專利名稱：制備凍干的碳酸氫鈉的方法
制備凍干的碳酸氫鈉的方法發(fā)明領(lǐng)域本發(fā)明提供制備凍干的結(jié)晶碳酸氫鈉的方法。 發(fā)明背景碳酸氫鈉用作可注射的藥物制劑和口服藥片中的惰性組分，所述可注射的藥物制劑例如是厄他培南(ertapenem),醋酸奧曲肽，福米韋生鈉(fomivirsen sodium),甘露醇和豬肺磷脂(poractantalfa)，所述口服藥片例如是 ESTRATEST (酯化雌激素和甲基睪丸素)和特非那定。使用含有碳酸氫鈉的注 射用無菌水來重新配制一些藥物，如頭孢唑肟、頭孢唑啉、鹽酸西咪替丁、頭 孢西丁鈉和頭孢曲松鈉。碳酸氫鈉也用于制備如西司他丁和頭孢替坦的藥物的 鈉鹽。碳酸氫鈉也是用于胃腸灌洗的口服溶液(如COLYTE⑧)中的成分。還 可以在非腸道給藥之前用于藥物(如甲硝唑和維生素C)的pH中和。高純度碳酸氫鈉在商業(yè)上通過將氣態(tài)二氧化碳注入碳酸鈉溶液中制備，該 溶液的組成能在溶液被二氧化碳完全飽和時使碳酸氫鈉結(jié)晶。通過離心和過濾 分離該結(jié)晶，然后干燥除去痕量的水分。如在PCT專利公開WO 94/14705中詳細(xì)描述的，碳酸氫鈉的濕濾餅通常 是使用常規(guī)的旋轉(zhuǎn)蒸汽管干燥器進行干燥的。這種方法涉及高溫脫水和高達(dá)35 個大氣壓的蒸汽壓。干燥后的材料通常具有高密度，這種方法產(chǎn)生的結(jié)晶通常 具有不規(guī)律的粒度分布和枝狀結(jié)構(gòu)(dendritic structure),它們在加工時物理強度 較低，容易碎裂成更細(xì)小的碎片。此外，在較高溫度，碳酸氫鈉會轉(zhuǎn)化為碳酸 鈉。美國專利3,647,365描述一種獲得碳酸氫鈉的空心珠粒的方法，該碳酸氫 鈉空心珠粒的密度為25-32磅/英尺3，該方法涉及在二氧化碳環(huán)境中通過加熱 干燥該產(chǎn)物。這種加熱干燥的方法要達(dá)到完全除去水分需要耗費相當(dāng)?shù)臅r間。 美國專利5,290,322提供一種采用移動床結(jié)晶法制備規(guī)律粒度分布的碳酸氫鈉 的方法。但是，這種方法需要在二氧化碳環(huán)境中于約7(TC下進行，并且產(chǎn)生約 900微米的平均粒度。發(fā)明概述本發(fā)明人驚奇地發(fā)現(xiàn)，通過對碳酸氫鈉溶液進行凍干，可以在較短的反應(yīng) 時間制備具有高純度、最佳堆密度和一致的粒度分布的碳酸氫鈉結(jié)晶。這種方 法不需要在二氧化碳?xì)夥?、高壓或高溫條件下，仍能產(chǎn)生含水量小于約0.25重 量％的高純度產(chǎn)物。本方法適合用于藥物級結(jié)晶碳酸氫鈉的工業(yè)制備。發(fā)明詳述本發(fā)明第一方面提供一種凍干的結(jié)晶碳酸氫鈉。本發(fā)明的凍干的結(jié)晶碳酸氫鈉的堆密度約為0.10-0.25 g/ml，搖實密度(tapped density)為0.30-約0.40 g/ml。 本發(fā)明第二方面提供凍千的結(jié)晶碳酸氫鈉，其粒度為90%的顆粒的粒徑 (do.9)小于或等于40微米。本發(fā)明第三方面提供制備結(jié)晶碳酸氫鈉的方法，該方法包括a) 在冷凍干燥器中凍干碳酸氫鈉溶液，其在托盤中的厚度小于或等于約15 毫米，和b) 從反應(yīng)物質(zhì)中分離結(jié)晶碳酸氫鈉。采用現(xiàn)有技術(shù)中的任何方法制備的任何形態(tài)或粒度范圍的碳酸氫鈉都可 以用作起始底物。將碳酸氫鈉溶解在約5-15。C的水中。該溶液任選通過微濾器 進行過濾，轉(zhuǎn)移到溫度約為0"C至-1(TC的冷凍干燥器托盤中。冷凍干燥器托盤 中的溶液層厚度小于約15毫米。溶液在真空條件下冷卻至低于或等于-2(TC。 然后，溫度升高至約0'C，然后，升至約10。C?？梢栽诟哂诨虻扔诩s15'C進一 步干燥該產(chǎn)物。雖然已經(jīng)按照具體的實施方式描述了本發(fā)明，但是一些修改和等同對本領(lǐng) 域技術(shù)人員而言是顯而易見的，并包含在本發(fā)明的范圍之內(nèi)。實施例l:制備凍干的結(jié)晶碳酸氫鈉將去離子水(3.5L)冷卻到5-l(TC的溫度。于5-l(TC，在該去離子水中緩慢 加入碳酸氫鈉(250 g)，進行攪拌直到固體完全溶解。用0.45微米的過濾器過濾 該溶液，轉(zhuǎn)移到冷凍干燥器托盤中(該托盤預(yù)冷卻到0"C至-5'C)，形成厚8-10 毫米的層。該溶液冷凍至-4(TC，在該溫度下保持180分鐘，然后施加真空(150 毫托)。在300分鐘內(nèi)，將溫度升高至Ot:，并在該溫度下保持600分鐘。在120 分鐘內(nèi)，將溫度進一步升高至l(TC，并在該溫度下保持600分鐘。在60分鐘內(nèi)將獲得的反應(yīng)混合物的溫度升高至15°C，并在該溫度下保持360分鐘。在 120分鐘內(nèi)，將溫度進一步升高至25X:，并在該溫度下保持300分鐘，然后釋 放真空，獲得標(biāo)題化合物。產(chǎn)量225克純度99.6重量％干燥時損失0.08%堆密度0.24 g/ml 搖實密度0.34 g/ml粒度(通過Malvern Mastersizer測定)D(O.l)D (0.5)D (0.9)3微米15微米37微米
權(quán)利要求
1. 一種凍干的結(jié)晶碳酸氫鈉。
2. —種凍干的結(jié)晶碳酸氫鈉，其堆密度約為0.10-0.25 g/ml。
3. —種凍干的結(jié)晶碳酸氫鈉，其搖實密度約為0.30-0.40 g/ml。
4. 一種凍干的結(jié)晶碳酸氫鈉，其粒度為90。/。的顆粒的粒徑(do.9)小于或等 于40微米。
5. —種制備凍干的結(jié)晶碳酸氫鈉的方法，該方法包括a) 在冷凍干燥器中凍干碳酸氫鈉的溶液，其在托盤中的厚度小于或等于約 15毫米，和b) 從反應(yīng)物質(zhì)中分離結(jié)晶碳酸氫鈉。
6. 如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，所述碳酸氫鈉溶液是通過將碳酸氫鈉溶解在水中獲得的。
7. 如權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，在低于或等于約15'C的溫度下溶解碳酸氫鈉。
8. 如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，步驟a)在低于或等于約-2(TC的溫度下進行。
9. 如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，在凍干前對反應(yīng)混合物進行過濾。
10. 如權(quán)利要求5所述的方法，其特征在于，步驟a)在真空條件下進行。
全文摘要
本發(fā)明提供一種制備凍干的結(jié)晶碳酸氫鈉的方法。
文檔編號F26B5/04GK101282908SQ200680037872
公開日2008年10月8日 申請日期2006年9月1日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月5日
發(fā)明者B·瓦沙斯塔, M·V·R·克里斯南, S·加德 申請人:蘭貝克賽實驗室有限公司