專利名稱：用于控制冷凍干燥處理的方法和系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及控制冷凍干燥處理的方法和系統(tǒng)，特別涉及優(yōu)化并控制用于放置在容器中的藥物產(chǎn)品的冷凍干燥處理。

背景技術(shù)：
干燥處理，也稱作凍干法，是脫水處理，其通過從諸如食品、藥品或生物產(chǎn)品的物質(zhì)中升華出水和/或溶劑來進(jìn)行去除。通常，冷凍干燥處理由于大量地減少水含量而用來保存容易腐爛的產(chǎn)品，大量減少水含量使得通常會(huì)腐壞或退化產(chǎn)品的微生物和酶的活動(dòng)被抑制。此外，該處理使產(chǎn)品更易于運(yùn)輸。通過增加去除水和/或溶劑，冷凍干燥后的產(chǎn)品可以被容易地再水化或還原成原狀。
已知的用于執(zhí)行冷凍干燥處理的冷凍干燥設(shè)備通常包括通過管道互連的干燥室和冷凝室，管道設(shè)置有閥，其允許在處理過程中在需要時(shí)隔離干燥室。
干燥室包括多個(gè)溫控架，布置為容納將被干燥的產(chǎn)品的容器。冷凝室包括冷凝板或盤管，其具有通過制冷劑或冷凍裝置被維持在非常低溫度(即，-50℃)的表面。冷凝室也連接到一個(gè)或多個(gè)吸取空氣的真空泵，以實(shí)現(xiàn)兩個(gè)室內(nèi)的高真空值。
冷凍干燥處理通常包括三個(gè)階段冷凍階段、主干燥階段和次干燥階段。
在冷凍階段，架溫度通常被降低直到-30℃/-40℃，以將包含在產(chǎn)品中的大部分水和/或溶劑轉(zhuǎn)換為冰。
在主干燥階段，架溫度被增加到30℃-40℃，同時(shí)干燥室內(nèi)的壓力被降低到低于1-5mbar，從而使產(chǎn)品中的冷凍的水和/或溶劑直接從固態(tài)升華為氣態(tài)。應(yīng)用高真空使水能夠在低溫下升華。
熱量從架傳送到產(chǎn)品表面，并從后者傳送到升華或冰崖界面，該界面是產(chǎn)品的冷凍部分和干燥部分之間的邊界或界面。隨著主干燥階段的進(jìn)行，冰崖從容器的頂部向底部，向產(chǎn)品的內(nèi)容移動(dòng)。產(chǎn)品的外部干燥部分(“干的塊”，dried cake)作為內(nèi)部冷凍部分的絕熱體，也作為溢出的水蒸氣的可變阻力，由此干燥處理可能需要不同的用于升華的熱量。
升華冷凍水和/或溶劑產(chǎn)生了具有多孔結(jié)構(gòu)的干燥區(qū)域，包括用于水蒸氣溢出的孔和間隙的網(wǎng)絡(luò)。
通過冷凝室的冷凝板或盤管從干燥室中去除水蒸氣，其中水蒸氣可以被再凝固或冷凍。
次干燥階段用來通過解吸附作用來去除不能通過升華被去除的未冷凍的水和/或溶劑的量。在該階段，架溫度被進(jìn)一步增加到高達(dá)最大30℃-60℃來加熱產(chǎn)品，同時(shí)干燥室中的壓力通常被設(shè)置為低于0.1mbar。
在次干燥階段結(jié)束時(shí)，產(chǎn)品被充分地干燥，具有通常為1-3％的剩余含水量。
冷凍干燥產(chǎn)品可以被密封在容器內(nèi)以防止再吸收濕氣。以該方法，產(chǎn)品可以貯藏在室溫下而不需要冷凍，并且可以防止腐爛許多年。
由于冷凍干燥是低溫處理，在處理的三個(gè)階段中，產(chǎn)品的溫度通常不超過30℃，所以與其他使用更高溫度的脫水處理相對(duì)比，其更少地?fù)p傷或退化產(chǎn)品。冷凍干燥通常不使被干燥的產(chǎn)品收縮或韌化。因?yàn)樵谒魵馍A的過程中產(chǎn)生了多孔結(jié)構(gòu)，所以冷凍干燥產(chǎn)品可以更加迅速并容易地再次水化。
在藥物領(lǐng)域，冷凍干燥處理被廣泛地應(yīng)用在主要用于注射用藥物和口服的藥物生產(chǎn)中，這也是因?yàn)槔鋬龈稍锾幚磉M(jìn)一步保證了產(chǎn)品的無菌性。冷凍干燥處理是需要仔細(xì)且精確地優(yōu)化和控制三個(gè)階段(特別是對(duì)于通常為處理的最長(zhǎng)階段的主干燥期間的物理參數(shù))期間干燥室內(nèi)的物理參數(shù)的處理，物理參數(shù)即架溫度、產(chǎn)品溫度、壓力、含水量。例如，產(chǎn)品溫度太低可能會(huì)增加用于干燥產(chǎn)品所需的時(shí)間，或者甚至于導(dǎo)致不完全或不充分的干燥。另一方面，產(chǎn)品溫度太高加速了干燥處理，但是可能會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)品的損壞或退化。
在已知的冷凍干燥控制系統(tǒng)中，在冷凍干燥處理期間，不對(duì)將被干燥的產(chǎn)品的物理參數(shù)進(jìn)行測(cè)量，控制系統(tǒng)僅是重復(fù)經(jīng)過許多實(shí)驗(yàn)和測(cè)試后確定的依據(jù)經(jīng)驗(yàn)的預(yù)定條件集。此外，如此選擇的操作條件不必然是優(yōu)化的或者甚至于不必然是接近優(yōu)化的。另外，所述方法沒有提供處理的反饋控制，其可能導(dǎo)致效率低并提供低質(zhì)量的產(chǎn)品。
為了克服這些缺點(diǎn)，在已知的冷凍干燥控制系統(tǒng)中，在冷凍干燥處理過程中通過溫度傳感器來監(jiān)視產(chǎn)品溫度，溫度傳感器通常是熱電偶，布置為與產(chǎn)品相接觸。特別地，熱電偶放置在一定數(shù)量的容器內(nèi)，該一定數(shù)量的容器被假設(shè)代表生產(chǎn)的整個(gè)批次，通常包括幾千個(gè)容器。
然而該方法具有多個(gè)缺點(diǎn)。
在冷凍階段，每個(gè)熱電偶充當(dāng)冰的異相成核的位置，從而影響了產(chǎn)品的冷凍過程。因此，冰結(jié)構(gòu)和隨之產(chǎn)生的產(chǎn)品的干燥特性在所監(jiān)視的容器和非監(jiān)視的容器之間是不同的。
此外，熱電偶必須人工地插入容器中，該處理需要時(shí)間和人工。還有，在無菌的或防腐處理中以及在冷凍干燥機(jī)自動(dòng)加載和卸載時(shí)不能應(yīng)用熱電偶。
另一估計(jì)整批產(chǎn)品的平均界面溫度的方法是壓力計(jì)溫度測(cè)量(MTM)，該方法從1958年提出并從1968年開始應(yīng)用。所述方法包括以下步驟關(guān)閉用于隔離干燥室的管閥；測(cè)量由于產(chǎn)品的升華導(dǎo)致的壓力上升；趨近平衡值并獲取有關(guān)產(chǎn)品的信息。
早期的方法僅得到粗略估計(jì)出的產(chǎn)品界面溫度。美國專利US6971187和US 6163979提出的控制方法實(shí)現(xiàn)了更精確估計(jì)產(chǎn)品界面溫度的MTM方法(或更好地估計(jì)冰上的水蒸氣壓力)。更具體地，US6163979提出了一種基于壓力上升曲線的各第一秒的區(qū)別的方法，其允許在不采用模型的情況下估計(jì)界面溫度，但僅在閥門能夠被非?？斓卮蜷_而沒有延遲時(shí)應(yīng)用。US 6971187采用了先前在文獻(xiàn)中披露的模型，其使界面溫度的估計(jì)和產(chǎn)品阻力的估計(jì)成為可能。通過利用回歸分析的MTM模型、通過使響應(yīng)于所獲得的壓力值的測(cè)量壓力上升擬合于考慮到所涉及的主要不同機(jī)制的附加作用而建立的簡(jiǎn)化模型，來確定所述參數(shù)。
在發(fā)展模型時(shí)進(jìn)行了各種近似，其可以是潛在的誤差源穿過冷凍層的熱梯度被假設(shè)為恒定的并且冷凍產(chǎn)品被假設(shè)為具有在兩個(gè)表面都熱隔離的厚板，同時(shí)表面與多孔基體接觸，而另一端與容器接觸。容器中的溫度梯度、冷凍材料的剩余高度和熱傳遞系數(shù)都是假設(shè)的、或使用進(jìn)行強(qiáng)效簡(jiǎn)化假設(shè)的簡(jiǎn)單關(guān)系來計(jì)算的。
此外，包括MTM模型的方法直到主干燥步驟的終止點(diǎn)也沒有給出好的結(jié)果，但是通常僅持續(xù)其持續(xù)時(shí)間的三分之二。因此，這些控制方法不能在最大化產(chǎn)品溫度的同時(shí)保證遍及所有主干燥過程的產(chǎn)品的完整性。
已知的實(shí)施MTM模型用于控制冷凍干燥器的控制方法限定了在每個(gè)MTM測(cè)試之后的逐步的控制動(dòng)作。事實(shí)上，所述方法沒有使用任何模型來預(yù)測(cè)產(chǎn)品溫度演變，并因此而不能考慮將來將發(fā)生什么且不能優(yōu)化任何東西，但是這些方法設(shè)置了新的架溫度，注意到了避免產(chǎn)品的溫度過高，并設(shè)法趨近最優(yōu)值。但是實(shí)際上如US 6971187中所述，所述控制方法通過試驗(yàn)來實(shí)現(xiàn)，即使是自動(dòng)方式，也由于不精確而過度謹(jǐn)慎。此外，設(shè)置點(diǎn)僅在多個(gè)步驟后逼近優(yōu)選值，獲得通常遠(yuǎn)離接近優(yōu)化值的循環(huán)作為結(jié)果。實(shí)際上，為了定義架溫度，實(shí)施MTM模型的方法開始建立架溫度作為產(chǎn)品所需的溫度。這是極端安全的做法。在第一MTM測(cè)試完成，并且結(jié)果的產(chǎn)品溫度被估計(jì)之后，架溫度通過特定步驟被提升以查看產(chǎn)品溫度將是多少。US 6971187的方法實(shí)際計(jì)算了新的架溫度，該新架溫度保證了與在目標(biāo)溫度的產(chǎn)品相同的升華速率。在另一后續(xù)MTM完成，并且發(fā)現(xiàn)估計(jì)出的產(chǎn)品溫度仍足夠地遠(yuǎn)離目標(biāo)溫度之后，以相同的方式再次提高架溫度。這就使得找到正確的架溫度可能需要非常長(zhǎng)的時(shí)間，并且不能保證在一次試驗(yàn)期間能夠找到正確的架溫度。


發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的一個(gè)目的是改進(jìn)用于控制冷凍干燥處理、特別是用于優(yōu)化和控制布置在容器中的藥物的冷凍干燥處理的方法和系統(tǒng)。
另一目的是提供一種方法和系統(tǒng)，用于以自動(dòng)的方式找到用于產(chǎn)品的冷凍干燥循環(huán)的主干燥階段的優(yōu)化處理?xiàng)l件、使用為貫穿冷凍干燥處理過程中連續(xù)調(diào)節(jié)溫控架的溫度而準(zhǔn)備的優(yōu)化加熱架溫度控制策略來最小化干燥時(shí)間。
另一目的是提供一種方法和系統(tǒng)，用于實(shí)時(shí)計(jì)算一序列用于主干燥階段期間的干燥室的溫控架的溫度值，從而執(zhí)行考慮到由用戶設(shè)置的處理限制的同時(shí)維持產(chǎn)品處于安全溫度等級(jí)的最佳循環(huán)。
再一目的是提供一種方法和系統(tǒng)，其是非入侵和非擾動(dòng)冷凍干燥處理，并且適于在無菌和/或防腐處理中和自動(dòng)加載/卸載容器時(shí)使用。
另一目的是提供一種方法和系統(tǒng)，用于通過計(jì)算多個(gè)產(chǎn)品/處理變量來在主干燥階段估計(jì)產(chǎn)品的處理狀態(tài)。
另一目的是提供一種方法和系統(tǒng)，用于實(shí)時(shí)計(jì)算用于主干燥階段期間的干燥室的溫控架的一序列溫度值，從而執(zhí)行最小化干燥時(shí)間的同時(shí)維持產(chǎn)品在安全溫度等級(jí)的冷凍干燥處理。
根據(jù)本發(fā)明的一個(gè)方面，提供一種方法，用于控制在冷凍干燥設(shè)備中的冷凍干燥處理，冷凍干燥設(shè)備設(shè)置有干燥室，具有支撐容納將被冷凍干燥的產(chǎn)品的容器的溫控架裝置，該方法包括在所述冷凍干燥處理的主干燥階段期間的以下步驟 -隔離所述干燥室并在預(yù)定壓力采集時(shí)間內(nèi)檢測(cè)和采集所述干燥室中的壓力值和所述溫控架裝置的架溫度(步驟1)； -計(jì)算產(chǎn)品溫度和多個(gè)與處理/產(chǎn)品相關(guān)的參數(shù)(步驟2)； -計(jì)算直到主干燥階段結(jié)束時(shí)的新架溫度和一序列架溫度，來最大化維持產(chǎn)品溫度低于最大允許的產(chǎn)品溫度的所述產(chǎn)品的升華率(步驟3)。
根據(jù)本發(fā)明的第二方面，提供了一種方法，用于控制在冷凍干燥設(shè)備中的冷凍干燥處理，冷凍干燥設(shè)備設(shè)置有干燥室，具有支撐具有將被干燥的產(chǎn)品的容器的溫控架裝置，該方法包括在所述冷凍干燥處理的主干燥階段期間的以下步驟 -隔離所述干燥室并檢測(cè)和采集預(yù)定壓力采集時(shí)間內(nèi)所述干燥室中的壓力值和所述溫控架裝置的架溫度(步驟1)； -計(jì)算產(chǎn)品的產(chǎn)品溫度和多個(gè)與處理/產(chǎn)品相關(guān)的參數(shù)(步驟2)； -根據(jù)所述產(chǎn)品溫度來計(jì)算新架溫度，從而最大化由所述溫控架裝置提供的熱通量并從而驅(qū)動(dòng)產(chǎn)品至期望目標(biāo)溫度(步驟3)。
由于本發(fā)明的這些方面，其可以實(shí)時(shí)計(jì)算在冷卻干燥處理的主干燥階段期間所需的溫控架的架溫度值。特別地，發(fā)明的三個(gè)步驟在整個(gè)主干燥期間可以周期地重復(fù)。因此，可以升級(jí)架溫度值的優(yōu)化時(shí)序的計(jì)算，校正模型或估計(jì)的不正確性，并照顧到可能的干擾來正確控制由所述溫控架產(chǎn)生的熱通量，以最小化干燥階段的持續(xù)時(shí)間并同時(shí)維持產(chǎn)品在安全溫度等級(jí)。
該方法提供了通過估計(jì)算法(動(dòng)態(tài)參數(shù)估計(jì)，DPE)來計(jì)算產(chǎn)品溫度和多個(gè)處理/產(chǎn)品相關(guān)的參數(shù)，其實(shí)現(xiàn)了用于在所述干燥室中的質(zhì)量傳遞和用于在產(chǎn)品中熱傳遞的非穩(wěn)態(tài)模型。估計(jì)算法允許在產(chǎn)品溫度、熱傳遞和質(zhì)量傳遞系數(shù)和當(dāng)前冷凍層厚度、以及一些處理變量(即，當(dāng)前的架溫度、室壓力、冷凍干燥機(jī)的實(shí)際冷卻率)的方面執(zhí)行產(chǎn)品的處理狀態(tài)的估計(jì)。
該方法還包括基于數(shù)碼的控制算法，其實(shí)現(xiàn)了容器和冷凍干燥設(shè)備的非固定數(shù)學(xué)模型，以及優(yōu)化算法，優(yōu)化算法使用由估計(jì)算法DPE估計(jì)出的所述產(chǎn)品溫度和所述多個(gè)與處理/產(chǎn)品相關(guān)的參數(shù)作為輸入來計(jì)算隨時(shí)間變化的產(chǎn)品溫度以及最大化產(chǎn)品溫度擔(dān)保的優(yōu)化架溫度序列，產(chǎn)品溫度擔(dān)保是不能被超過的最大允許產(chǎn)品溫度。此外，因?yàn)楸景l(fā)明的方法，其可以考慮到在加熱或冷卻該系統(tǒng)中的冷卻層的實(shí)際動(dòng)態(tài)，并且由于估計(jì)算法DPE給出了狀態(tài)估計(jì)，其也可以考慮到在執(zhí)行壓力上升測(cè)試時(shí)發(fā)生的溫度上升。
上述的控制器根據(jù)用戶所給出的規(guī)則，最終也可以接收由不同于DPE的估計(jì)工具的相同輸入，或可以接收來自不同傳感器的輸入。
由于這些壓力值是由放置在干燥室內(nèi)部但不與產(chǎn)品接觸的壓力傳感器測(cè)量的，所以本發(fā)明的方法是非侵入的并且不干擾冷凍干燥處理、并且特別地不干擾產(chǎn)品冷凍處理，此外其適于用在無菌和/或防腐處理中。
根據(jù)本發(fā)明的第三方面，提供了用于監(jiān)視和/或控制在冷凍干燥設(shè)備中的冷凍干燥處理的方法，冷凍干燥設(shè)備設(shè)置有干燥室，干燥室具有支持將被干燥的產(chǎn)品的容器的溫控架裝置，在所述冷凍干燥處理的主干燥階段的期間，所述方法包括以下步驟 -通過關(guān)閉所述干燥室的隔離閥來隔離所述干燥室，并且在預(yù)定壓力采集時(shí)間內(nèi)檢測(cè)和采集在所述干燥室內(nèi)的壓力值和所述溫控架裝置的架溫度(步驟1)； -計(jì)算產(chǎn)品的產(chǎn)品溫度和多個(gè)與處理/產(chǎn)品相關(guān)的參數(shù)(步驟2)。
該方法提供了通過估計(jì)算法(動(dòng)態(tài)參數(shù)估計(jì)，DPE)來計(jì)算所述產(chǎn)品溫度和所述多個(gè)與處理/產(chǎn)品相關(guān)的參數(shù)，估計(jì)算法實(shí)現(xiàn)了用于在所述干燥室中的質(zhì)量傳遞和用于在產(chǎn)品中的熱傳遞的非穩(wěn)態(tài)模型，并包括多個(gè)方程式。
由于估計(jì)算法DPE，其因此可以計(jì)算在產(chǎn)品的升華界面處的產(chǎn)品溫度、在產(chǎn)品的干燥部分中的質(zhì)量傳遞阻力(或等同的有效擴(kuò)散率系數(shù))、軸坐標(biāo)處的產(chǎn)品溫度和所述壓力采集時(shí)間持續(xù)的時(shí)間；在所述溫控架裝置和所述容器之間的熱傳遞系數(shù)、產(chǎn)品的冷凍區(qū)的厚度、在干燥室中的質(zhì)升華流、以及剩余主干燥時(shí)間。
由估計(jì)算法DPE估計(jì)出的所述參數(shù)和值可以被用于計(jì)算隨時(shí)間改變的產(chǎn)品溫度和優(yōu)化的架溫度序列的控制算法使用。
根據(jù)本發(fā)明的第四方面，提供了一種用于控制冷凍干燥設(shè)備中的冷凍干燥處理的方法，該冷凍干燥設(shè)備設(shè)置由干燥室，干燥室具有支撐容納將被冷凍干燥的產(chǎn)品的容器的溫控架裝置，所述方法包括在所述冷凍干燥處理的主干燥階段的期間的以下步驟 -插入多個(gè)與處理/產(chǎn)品相關(guān)的參數(shù)，特別是界面溫度、冷凍層厚度、質(zhì)量傳遞阻力、熱傳遞系數(shù)、最大可允許產(chǎn)品溫度； -至少計(jì)算直到主干燥階段結(jié)束時(shí)的產(chǎn)品溫度和新架溫度和/或架溫度序列，其最大化將所述產(chǎn)品溫度(T)維持在所述最大允許產(chǎn)品溫度(TMAX)之下的所述產(chǎn)品(30)的升華率。
由于本發(fā)明的這個(gè)方面，其可以實(shí)時(shí)計(jì)算冷凍干燥處理的主干燥階段期間的所需的溫控架的架溫度值。該方法的步驟在整個(gè)主干燥階段可以周期重復(fù)，從而更新架溫度值的優(yōu)化時(shí)間序列的計(jì)算、校正模型或估計(jì)的誤差、并照顧可能干擾、用于正確控制由所述溫控架產(chǎn)生的熱通量以最小化干燥階段的持續(xù)時(shí)間并同時(shí)維持產(chǎn)品在安全溫度等級(jí)。該方法包括基于數(shù)碼的控制算法，其實(shí)現(xiàn)了容器和冷凍干燥設(shè)備的非固定數(shù)學(xué)模型，以及使用輸入值、特別是產(chǎn)品和/或處理和/或由用戶定義的熱物理參數(shù)的優(yōu)化算法，該優(yōu)化算法用來計(jì)算隨時(shí)間變化的產(chǎn)品溫度和架溫度的優(yōu)化序列，其最大化最大可允許產(chǎn)品溫度不能被超過的產(chǎn)品溫度擔(dān)保。控制算法可以根據(jù)用戶給出的規(guī)則，接收來自估計(jì)工具或傳感器裝置的所述輸入值。
根據(jù)本發(fā)明的第五方面，提供了一種用于執(zhí)行用于控制冷凍干燥設(shè)備中的冷凍干燥處理的方法的系統(tǒng)，冷凍干燥設(shè)備設(shè)置有干燥室，干燥室具有支撐將被干燥的產(chǎn)品的容器的溫控架裝置，所述系統(tǒng)包括壓力傳感器裝置，用于檢測(cè)在所述干燥室內(nèi)的壓力值；控制單元，用于控制所述冷凍干燥設(shè)備；以及計(jì)算單元，連接到所述控制單元并設(shè)置為接收與所述壓力值和所述溫控架裝置的架溫度相關(guān)的信號(hào)，從而至少計(jì)算產(chǎn)品溫度和新架溫度。
根據(jù)本發(fā)明的第六方面，提供了一種系統(tǒng)，用于執(zhí)行用于監(jiān)視和/或控制冷凍干燥設(shè)備中的冷凍干燥處理的方法，冷凍干燥設(shè)備中設(shè)置有干燥室，干燥室具有支撐將被干燥的產(chǎn)品的容器的溫控架裝置，干燥室包括壓力傳感器裝置，用于檢測(cè)所述干燥室內(nèi)部的壓力值；控制單元，用于控制所述冷凍干燥設(shè)備；以及計(jì)算單元，連接到所述控制單元并被設(shè)置為用于接收與所述壓力值和所述溫控架裝置的架溫度相關(guān)的信號(hào)，從而計(jì)算并提供產(chǎn)品的溫度和多個(gè)與處理/產(chǎn)品相關(guān)的參數(shù)。



參考附圖，本發(fā)明可以被更好地理解和實(shí)現(xiàn)，附圖以非限制示例示出了本發(fā)明的實(shí)施例，其中 圖1是與冷凍干燥設(shè)備相關(guān)的本發(fā)明的用于控制冷凍干燥處理的系統(tǒng)的示意圖； 圖2是示出了本發(fā)明的用于控制冷凍干燥處理的方法的示意流程圖； 圖3是示出了在本發(fā)明的控制方法中執(zhí)行的動(dòng)態(tài)估計(jì)算法DPE的優(yōu)化過程的流程圖； 圖4是示出了使用本發(fā)明的用于為主干燥階段設(shè)置優(yōu)化的架溫度的控制系統(tǒng)所獲得的優(yōu)化的冷凍干燥循環(huán)的曲線圖； 圖5示出了已知實(shí)現(xiàn)MTM模型的方法的性能(上部曲線)和本發(fā)明的控制方法的性能(下部曲線)之間的比較； 圖6示出了使用改進(jìn)估計(jì)選項(xiàng)未激活的DPE算法(左曲線)和改進(jìn)估計(jì)選項(xiàng)激活的DPE算法(右曲線)所獲得的至主干燥階段結(jié)束時(shí)的壓力上升測(cè)試； 圖7是示出了在第一DPE計(jì)算后由控制系統(tǒng)計(jì)算出的設(shè)置點(diǎn)的架溫度的序列的曲線； 圖8是示出了在本發(fā)明的方法中實(shí)現(xiàn)的控制算法的計(jì)算過程的流程圖。

具體實(shí)施例方式 參考圖1，標(biāo)號(hào)1表示與冷凍干燥設(shè)備100相關(guān)的控制系統(tǒng)1，冷凍干燥設(shè)備100包括干燥室101和冷凝室102，其通過設(shè)置有閥111的管道103互連。干燥室101包括多個(gè)溫控架104，布置為用于安放容納將被干燥的產(chǎn)品30容器50，即，小瓶或瓶子。冷凝室102包括連接到制冷裝置106的冷凝裝置105，例如板或盤管。冷凝裝置105的外表面維持在非常低的溫度(即，-50℃)，以便冷凝在產(chǎn)品30的升華(干燥階段)過程中產(chǎn)生的水蒸氣。
冷凝室102連接到真空泵裝置107，真空泵裝置設(shè)置為在冷凝室102和干燥室101內(nèi)部去除空氣并創(chuàng)造高真空值，即非常低的絕對(duì)壓力。
控制系統(tǒng)1包括壓力傳感器裝置108，布置在干燥室101內(nèi)部，用于檢測(cè)在冷凍干燥處理期間干燥室的內(nèi)部壓力。
控制系統(tǒng)還包括控制單元109，設(shè)置為在冷凍干燥處理期間控制冷凍干燥設(shè)備100的操作，即，用于控制溫控架104、真空泵裝置107、制冷裝置106、閥111?？刂茊卧?09也連接到壓力傳感裝置108，用于接收與干燥室101內(nèi)部的壓力值相關(guān)的信號(hào)。
控制系統(tǒng)1還包括計(jì)算單元110，例如計(jì)算機(jī)，其連接到控制單元109，并設(shè)置有用戶界面，用于輸入操作參數(shù)和冷凍干燥處理的數(shù)據(jù)；以及存儲(chǔ)裝置，用于存儲(chǔ)所述參數(shù)和數(shù)據(jù)以及與壓力值相關(guān)的所述信號(hào)。計(jì)算單元110執(zhí)行實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的方法的程序。
所述方法允許實(shí)時(shí)計(jì)算在主干燥階段期間用于溫控架104的架溫度值的優(yōu)化序列，從而實(shí)現(xiàn)最小化干燥時(shí)間并同時(shí)將產(chǎn)品30維持在安全溫度等級(jí)的冷凍干燥處理。該方法包括非侵入在線適應(yīng)過程，其對(duì)由壓力傳感器裝置108在主干燥階段的不同時(shí)刻使用動(dòng)態(tài)估計(jì)算法DPE(動(dòng)態(tài)參數(shù)估計(jì))采集的壓力值進(jìn)行組合，提供產(chǎn)品和處理的物理參數(shù)(主要是產(chǎn)品溫度T(界面和底部)、質(zhì)量傳遞阻力Rp、架和產(chǎn)品之間的熱傳遞系數(shù)、殘留冷凍層厚度)。
所述參數(shù)能夠被輸出以供操作者使用。
然后，實(shí)現(xiàn)先進(jìn)的預(yù)測(cè)控制算法的控制器使用由DPE估計(jì)器計(jì)算出的參數(shù)，用于對(duì)優(yōu)化并控制冷卻干燥處理所需的操作參數(shù)(即，溫控架104的溫度Tshelf)進(jìn)行計(jì)算。
在下面的描述中，將具體描述DPE估計(jì)器和控制器的方程式。
該方法基本上包括操作循環(huán)，其包括四個(gè)不同的步驟，如圖2所示。
在循環(huán)的開始(步驟0)，與加載的一批產(chǎn)品30的特性相關(guān)的數(shù)據(jù)必須由用戶輸入到計(jì)算單元110中。
然后，由控制系統(tǒng)1在主干燥階段的不同時(shí)刻自動(dòng)執(zhí)行以下三個(gè)步驟的過程，以確定架溫度設(shè)置點(diǎn)的序列 步驟1(壓力上升測(cè)試)在限定壓力采集時(shí)間tf內(nèi)關(guān)閉閥111并采集壓力值數(shù)據(jù)以及采集架溫度Tshelf，所述限定壓力采集時(shí)間tf例如為幾秒鐘； 步驟2通過DPE估計(jì)器計(jì)算產(chǎn)品溫度曲線T和其他與處理/產(chǎn)品相關(guān)的參數(shù)； 步驟3使用模型預(yù)測(cè)算法來計(jì)算新的架溫度值T’shelf，其使用在步驟2中計(jì)算出的產(chǎn)品溫度T以及處理和產(chǎn)品參數(shù)。
在加載一批產(chǎn)品容器后，步驟0提供輸入數(shù)據(jù)至計(jì)算單元110，用于調(diào)節(jié)與冷凍干燥處理、冷凍干燥設(shè)備110、產(chǎn)品30、容器50和控制選項(xiàng)有關(guān)的多個(gè)參數(shù)。特別地，關(guān)于DPE計(jì)算，這些參數(shù)包括填充每個(gè)容器的液體體積Vfill、加載的容器的數(shù)量Nc、干燥室的體積Vdryer、產(chǎn)品中的存在的溶劑(如果不同于水)的熱物理特性。
關(guān)于控制選項(xiàng)，參數(shù)包括最大可允許的產(chǎn)品溫度TMAX、所選擇的控制邏輯、范圍和控制時(shí)間。
這些數(shù)據(jù)必須只輸入(insert)一次，這是因?yàn)樗麄冊(cè)谔幚磉^程中不發(fā)生改變。
關(guān)于設(shè)備的實(shí)際冷卻和加熱率的數(shù)據(jù)也被輸入到控制器。這些數(shù)據(jù)通常由標(biāo)準(zhǔn)鑒定過程鑒別并存儲(chǔ)在系統(tǒng)的存儲(chǔ)器中，但是可以由操作者改變或由控制器本身通過與實(shí)際性能的比較來自適應(yīng)地更新。具體的，通過將在冷卻階段設(shè)備的最終冷卻率或者干燥階段期間的最終冷卻率與期望值進(jìn)行比較來獲得冷卻率的值，其中冷卻率是例如由架上的熱電偶測(cè)量的。在干燥階段的開始檢查加熱率，當(dāng)架溫度第一次被升高后，再次將例如由熱電偶測(cè)量的實(shí)際溫度與期望溫度進(jìn)行比較。該過程將具體被描述。
在產(chǎn)品的冷凍階段之后，處理轉(zhuǎn)換到主干燥階段，并且控制系統(tǒng)1開始步驟1。在步驟1中，控制單元109關(guān)閉閥111，同時(shí)計(jì)算單元110自動(dòng)開始以預(yù)定時(shí)間間隔執(zhí)行壓力升高測(cè)試序列，所述預(yù)定時(shí)間間隔例如是每30分鐘。特別地，計(jì)算單元110從壓力傳感器裝置108采集與干燥室101內(nèi)的壓力值升高有關(guān)的數(shù)據(jù)信號(hào)。以10Hz的采樣率來采集數(shù)據(jù)15秒通常是足夠的。壓力采集時(shí)間tf根據(jù)處理?xiàng)l件可以具有幾秒，例如5秒，到幾分鐘的范圍，并且可以被優(yōu)化，而采樣率的范圍可以是從5Hz到20Hz。
當(dāng)已經(jīng)采集了壓力數(shù)據(jù)，計(jì)算單元110處理所述數(shù)據(jù)，開始步驟2。
特別地，通過動(dòng)態(tài)參數(shù)估計(jì)DPE處理壓力上升數(shù)據(jù)，其實(shí)現(xiàn)了對(duì)于干燥室101中的質(zhì)量傳遞和產(chǎn)品30中的熱傳遞的嚴(yán)格非穩(wěn)態(tài)模型，該模型由一組偏微分方程給出，描述了 -在產(chǎn)品30的冷凍層中的導(dǎo)熱和蓄熱； -壓力上升測(cè)試期間在干燥室中的質(zhì)量累積； -產(chǎn)品厚度的時(shí)間演變。
DPE算法在曲線回歸分析的內(nèi)循環(huán)中對(duì)時(shí)間求積分，其中被估計(jì)的參數(shù)是在測(cè)試開始時(shí)的冰崖的產(chǎn)品溫度Ti0和在干燥塊中的質(zhì)量傳遞阻力Rp。在最小平方的意義上最小化的價(jià)值函數(shù)是通過數(shù)學(xué)模型模擬的室壓力的值與在壓力上升期間所采集的實(shí)際值之間的差。
在已經(jīng)執(zhí)行計(jì)算時(shí)由DPE估計(jì)器提供的主要結(jié)果是在測(cè)試開始時(shí)的冰崖的產(chǎn)品溫度(Ti0)(作為非線性優(yōu)化問題的解決方案而確定)； -干燥塊(Rp)中的質(zhì)量傳遞阻力(作為非線性優(yōu)化問題的解決方案而確定)； -在壓力上升測(cè)試期間的每個(gè)時(shí)刻的任何軸位置(T＝T(z，t))處的產(chǎn)品30的溫度曲線(從描述DPE系統(tǒng)的方程式中確定)； -加熱架和容器之間的熱傳遞系數(shù)(Kv)(從DPE方程式中確定)； -產(chǎn)品30的冷凍部分的實(shí)際厚度(Lfrozen)(從DPE方程式確定)； -干燥室101中的質(zhì)量流； -剩余主干燥時(shí)間。
DPE算法的方程式和用于確定非線性優(yōu)化問題的方案的過程將在下面的描述中具體解釋。
在壓力上升測(cè)試中(步驟1)，冰的溫度增加(甚至可能是2-3℃)。DPE估計(jì)器的方法允許在測(cè)試期間一直遵循溫度的動(dòng)態(tài)并計(jì)算最大溫度增量。該值必須被估計(jì)，因?yàn)榧词乖趬毫ι仙陂g，溫度不應(yīng)超過在步驟0中由用戶設(shè)置的最大可允許值。
在步驟3，計(jì)算單元110提供了根據(jù)在步驟2中計(jì)算出的產(chǎn)品溫度曲線的新架溫度值T’shelf的計(jì)算?？刂破鞯目刂扑惴òㄓ糜谥鞲稍锏臅簯B(tài)數(shù)學(xué)模型并從步驟2中獲得的結(jié)果開始，該控制算法能夠預(yù)測(cè)產(chǎn)品溫度T的時(shí)間演變和冰崖位置的演變，直到主干燥階段結(jié)束。
控制器用于維持產(chǎn)品溫度T低于最大可允許值TMAX。實(shí)際上，基于控制模型的預(yù)測(cè)，產(chǎn)生了架溫度值的序列，其最大化熱輸入(即，最小化干燥時(shí)間)，從而驅(qū)使系統(tǒng)逼近由用戶選擇的目標(biāo)溫度值，例如低于最大可允許產(chǎn)品溫度TMAX的1-2℃。
當(dāng)已經(jīng)計(jì)算出新的架溫度值時(shí)，僅進(jìn)行校正，直到控制系統(tǒng)1執(zhí)行隨后的壓力上升測(cè)試并發(fā)送給冷凍干燥設(shè)備100。事實(shí)上，當(dāng)執(zhí)行連續(xù)的壓力上升測(cè)試時(shí)，重復(fù)步驟2和步驟3，并確定新的架溫度值的序列。以該方式，實(shí)現(xiàn)了適應(yīng)性的策略，其能夠補(bǔ)償最小化干擾的DPE估計(jì)器和控制器的固有偏差。
由于考慮到在架104的最大加熱和冷卻速度的情況下進(jìn)行校準(zhǔn)，因此控制器還考慮了冷凍干燥設(shè)備對(duì)于溫度值的改變的動(dòng)態(tài)響應(yīng)。
這就允許預(yù)測(cè)潛在的超過損害溫度，并從而預(yù)見控制動(dòng)作。
此外，以如下方式產(chǎn)生溫度值序列，即，即使在壓力上升測(cè)試期間也在不超過最大可允許值的情況下實(shí)現(xiàn)目標(biāo)產(chǎn)品溫度。因?yàn)榭刂破鹘邮沼蒁PE估計(jì)器測(cè)量的最大溫度增量作為輸入，所以這是可能的。
所有這些操作都由控制器執(zhí)行，而沒有用戶的干涉，甚至于選擇控制器增益來說也沒有用戶的干涉。事實(shí)上，在每個(gè)壓力上升測(cè)試之后，系統(tǒng)1自動(dòng)選擇/修改控制器的優(yōu)化比例增益。該選擇是根據(jù)使目標(biāo)溫度和預(yù)測(cè)產(chǎn)品溫度之間的誤差平方積分最小化的標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行的。DPE估計(jì)器考慮到界面或升華前沿以及容器底部之間的不同動(dòng)態(tài)。特別地，DPE估計(jì)器包括用于產(chǎn)品30的冷凍層中的熱傳遞的非穩(wěn)態(tài)模型，該模型通過描述壓力上升測(cè)試(t＞t0)期間在冷凍層中的傳導(dǎo)和積累的偏微分方程給出。在開始?jí)毫ι仙郎y(cè)試之前，寫入初始條件(I.C.)，認(rèn)為系統(tǒng)在主干燥階段處于偽穩(wěn)定狀態(tài)。認(rèn)為初始偽穩(wěn)定狀態(tài)對(duì)應(yīng)于假設(shè)在t＝t0時(shí)在冷凍層中的線性溫度曲線。關(guān)于邊界條件(B.C.)，容器底部的熱通量由來自溫控架104的能量給出，而在界面處，假設(shè)其等于升華通量。在該方法中，無論是從容器內(nèi)部的輻射還是容器玻璃中的傳導(dǎo)都忽略。因此，冷凍層中的熱傳遞是由DPE估計(jì)器的下列方程式描述的

(方程式1) (方程式2) (方程式3) (方程式4) 其中 T＝T(z，t)，Ti＝T(t)|z＝0，TB＝T(t)|z＝L，Ti0＝T|z＝0，t＝0 方程式中的參數(shù)如下 A容器的內(nèi)部截面積[m2] Cp恒定壓力下的比熱[J kg-1K-1] Fleak泄露率[Pa s-1] k導(dǎo)熱性[J m s-1 K] Kv總體熱傳遞系數(shù)[J m-2 s-1 K] L總產(chǎn)品厚度[m] Lfrozen冷凍層厚度[m] M分子量[kmol kg-1] Nv容器數(shù)量 P壓力[Pa] R理想氣體常數(shù)[J kmol-1K] Rp干燥層中的質(zhì)量傳遞阻力[m-1s] T溫度[K] t時(shí)間[s] TB z＝L[k]時(shí)的冷凍層溫度 V體積[m3] Z軸坐標(biāo)[m] ρ質(zhì)量密度[kg m-3] ΔHs升華焓[J kg-1] 下標(biāo)和上標(biāo) 0z＝0時(shí)的值 frozen冷凍層 c室 i界面 in惰性氣體 mes測(cè)量的 shelf加熱架 w水蒸氣 T＝T(z，t)是在所述壓力采集時(shí)間(tf)期間在軸位置(z)和時(shí)間(t)處的產(chǎn)品溫度。
在算法DPE運(yùn)行期間，在對(duì)應(yīng)于升華前沿的位置z＝0處的熱通量和在z＝Lfrozen處的熱通量通常不相等，這是因?yàn)樵诶鋬鰧又械姆e累，除了在開始處之外，這是由于偽穩(wěn)定的特性。由于該假設(shè)，熱傳遞系數(shù)的表達(dá)式，假設(shè)在壓力上升測(cè)試期間是恒定的，可以通過使方程式(3)和方程式(4)在t＝t0時(shí)相等而得出。
在運(yùn)行開始時(shí)在容器的底部的溫度TB的表達(dá)式可以通過z＝Lfrozen的方程式(2)來獲得。這些表達(dá)式給出Kv和TB0為Ti0和Rp的函數(shù)。因此 (方程式5) (方程式6) 其中Tshelf是測(cè)量到的處理的輸入。使用提供干燥室101中的水蒸氣壓力上升的動(dòng)態(tài)的方程式來完成前面的方程式，其符合水蒸氣的室中的物質(zhì)平衡，此處由干燥層解除吸附而產(chǎn)生的水量被忽略。最終，通過假設(shè)在干燥室101中恒定泄露來計(jì)算出總壓力 對(duì)于t＞0，(方程式7) 對(duì)于t≥0，pc＝pw+pin＝pw+Fleak·t+pin0(方程式8) I.C.t＝0，pw|t＝0＝pc0-pin0(方程式9) 如果沒有對(duì)于惰性壓力可用的數(shù)據(jù)，則使用初始值0。
需要冷凍層的實(shí)際厚度來執(zhí)行計(jì)算。在DPE算法中，給出仍存在于容器中的冷凍產(chǎn)品的質(zhì)量的Lfrozen的表達(dá)式與模型的動(dòng)態(tài)方程式同時(shí)被求解。兩個(gè)方程式(10)或(方程式10B)簡(jiǎn)單地對(duì)兩個(gè)連續(xù)壓力上升測(cè)試之間的時(shí)間間隔中的能量或升華通量進(jìn)行積分，從而估計(jì)冷凍層厚度的實(shí)際值，可以選擇地使用這兩個(gè)方程式
(方程式10) 其中Lfrozen，n-1是在前一壓力上升測(cè)試中計(jì)算出的冷凍層厚度，以及Δt-1是實(shí)際的和前面運(yùn)行之間經(jīng)過的總時(shí)間。產(chǎn)品的初始厚度是處理的輸入。

(方程式10B) 其中Nw，n-1是在前一DPE測(cè)試中估計(jì)出的質(zhì)量通量。上面的方程式分別對(duì)應(yīng)于應(yīng)用矩形積分法則或梯形積分法則。
冷凍層的空間域已經(jīng)被離散以變換ODE系統(tǒng)中的微分方程(方程式1)；采用正交配置法以獲得空間格網(wǎng)中的節(jié)點(diǎn)中的T(z，t)的值。
在每個(gè)壓力上升測(cè)試中，方程式(1)至(10)的離散系統(tǒng)在曲線回歸分析的內(nèi)循環(huán)中及時(shí)被求積分，此處將被估計(jì)的參數(shù)是初始界面溫度Ti0和質(zhì)量傳遞阻力Rp。
在最小平方方面最小化的價(jià)值函數(shù)是干燥室壓力的模擬值和在壓力上升期間測(cè)量到的實(shí)際值之間的差。Levenberg-Marquardt法已經(jīng)被用來實(shí)現(xiàn)價(jià)值函數(shù)的最小化。
參考圖3，用于求解非線性優(yōu)化問題的優(yōu)化過程的步驟如下 -Ti0、Rp的初始猜想(步驟11)； -從方程式(6)、(5)、(10)或(10B)確定TB0、Kv、Lfrozen(步驟12)； -從方程式(2)確定冷凍層中的初始溫度曲線(步驟13)； -在時(shí)間間隔(t0，tf)中對(duì)離散ODE系統(tǒng)進(jìn)行積分，其中t0-tf是算法DPE運(yùn)行的時(shí)間期間(步驟14)； -重復(fù)步驟11至步驟14，并確定使模擬的干燥室壓力Pc(Ti0，Rp)最佳擬合到測(cè)量數(shù)據(jù)Pc，mes的一對(duì)Ti0、Rp值，以解決非線性最小平方問題，其使得所述壓力值之間的誤差平方積分(ISE)最小 (方程式11) 如此被計(jì)算出的與系統(tǒng)的新狀態(tài)相關(guān)的值可以被控制器用來計(jì)算新的架溫度值T’shelf，所述系統(tǒng)的新狀態(tài)例如是產(chǎn)品中的溫度曲線Ti0，冷凍層厚度Lfrozen、干燥塊中的質(zhì)量傳遞阻力Rp、架至產(chǎn)品的熱傳遞阻抗、壓力上升測(cè)試期間的溫度增量ΔTDPE等。
DPE也將估計(jì)的剩余干燥時(shí)間傳送給用戶、外推(extrapolate)剩余冷凍層厚度值，其可以被控制器使用作為所需的預(yù)測(cè)范圍的第一估計(jì)。后者是時(shí)間間隔(以分鐘為單位)，對(duì)應(yīng)于將結(jié)束的主干燥的剩余時(shí)間，貫穿該程序地估計(jì)隨時(shí)間改變的產(chǎn)品溫度并計(jì)算適當(dāng)?shù)脑O(shè)置點(diǎn)架溫度序列。干燥室101中的質(zhì)量流的值可以被操作者使用，和/或被系統(tǒng)用來通過比較確認(rèn)主干燥的結(jié)束。
DPE基于非穩(wěn)態(tài)模型，并因此也能夠估計(jì)與溫度上升測(cè)試相關(guān)的溫度增量。因而，控制器可以直接使用該信息來計(jì)算適當(dāng)?shù)募軠囟炔⒕S持產(chǎn)品溫度盡可能地靠近其界限，但是也考慮到了每隔固定時(shí)間執(zhí)行壓力上升測(cè)試來更新系統(tǒng)狀態(tài)，以及因此出現(xiàn)了產(chǎn)品溫度的增加。事實(shí)上，如圖4所示，由于DPE測(cè)試而產(chǎn)生的產(chǎn)品溫度上升也總是低于最大可允許產(chǎn)品溫度。
在已知的實(shí)現(xiàn)MTM模型的方法中沒有考慮這種信息，在已知方法中的做法必須更加采取預(yù)防措施以避免這些現(xiàn)象可能損害產(chǎn)品的完整性。
此外，在MTM模型中，底部的產(chǎn)品溫度以近似方式被估計(jì)，考慮了初始的冰厚度而不是實(shí)際冰厚度，并且冷凍層的耐熱性也是近似的。這些導(dǎo)致了溫度估計(jì)的不確定性，并因此導(dǎo)致了較大的安全裕度；在DPE中，產(chǎn)品中的溫度曲線被精確地估計(jì)。
此外，實(shí)現(xiàn)MTM模型的控制器不給出直到升華干燥結(jié)束點(diǎn)的良好的結(jié)果，僅能用于其持續(xù)期間的三分之二。因此，這些控制方法不能最大化產(chǎn)品溫度，并且不能同時(shí)保證貫穿全部主干燥的產(chǎn)品的完整性。
這種情況在圖5的上部曲線中示出，其再現(xiàn)了使用實(shí)現(xiàn)MTM模型的控制器執(zhí)行的試驗(yàn)。下部曲線示出了本發(fā)明的控制器的性能。
DPE工具給出了幾乎直至主干燥階段的結(jié)束點(diǎn)的良好的結(jié)果，甚至于使用減少的容器數(shù)量，或在必要時(shí)使用非常短的壓力上升測(cè)試時(shí)間，如果這對(duì)于減少對(duì)產(chǎn)品的熱應(yīng)力是有利的。因此，控制器可以控制整個(gè)升華干燥階段，最小化其持續(xù)時(shí)間并保護(hù)產(chǎn)品完整性。
必須注意的是，因?yàn)榛诜欠€(wěn)態(tài)模型的DPE算法在估計(jì)界面產(chǎn)品溫度的同時(shí)，也精確估計(jì)產(chǎn)品阻力、冰厚度和熱傳遞系數(shù)，因此可以大大減少影響接近主干燥結(jié)束的MTM模型中的預(yù)測(cè)的正確性的累計(jì)誤差，因此可以獲取這樣的結(jié)果。事實(shí)上，MTM僅估計(jì)產(chǎn)品阻力Rp以及界面溫度，然后帶有假設(shè)地計(jì)算其他量。
在壓力上升測(cè)試期間(在主干燥的第一部分中)或者甚至在結(jié)束時(shí)也是相同的，當(dāng)蒸汽流速非常低或使用了非常有限的容器時(shí)，非常短的獲取時(shí)間內(nèi)給出好的預(yù)測(cè)的DPE能力再次與具體動(dòng)態(tài)模型的使用相關(guān)。
在第一次運(yùn)行之后，也可以計(jì)算在下一個(gè)步驟中的優(yōu)化或最小獲取時(shí)間考慮了低于在試驗(yàn)運(yùn)行中實(shí)際采用的獲取時(shí)間的不同獲取時(shí)間，其足以運(yùn)行的DPE程序并找到漸近值或估計(jì)校正，通常校正大約為0.1℃，該校正將被應(yīng)用以使得利用非常短的獲取時(shí)間進(jìn)行估計(jì)。使用標(biāo)準(zhǔn)優(yōu)化程序的控制器自動(dòng)進(jìn)行處理。采用DPE估計(jì)器所使用的容器中的冷凍干燥的動(dòng)態(tài)模型并進(jìn)行由控制器使用的相同計(jì)算來預(yù)測(cè)系統(tǒng)的未來特性以及下面有關(guān)控制算法部分的描述，使用與上面所述相同的處理，控制器可以估計(jì)與下一控制動(dòng)作相應(yīng)的新的升華率，從而計(jì)算優(yōu)化獲取時(shí)間。
將DPE的可靠性向主干燥的終止處延伸的最重要特征是能夠解決由輻射熱貢獻(xiàn)或在托架邊緣引起的批次的不均勻性，在用來探查的小冷凍干燥機(jī)中該批次的不均勻性尤其重要。實(shí)際上，不同容器經(jīng)受不同條件，并且不是所有容器都在相同時(shí)間完成主干燥。DPE算法允許估計(jì)已經(jīng)完成該處理的容器的一部分的可能性。
事實(shí)上，DPE方法可以采用兩個(gè)不同的選項(xiàng)。在第一種情況下，由從(方程式1)至(方程式11)的方程式組描述的，批次被認(rèn)為是同類的容器組，而在第二種情況下(使用改進(jìn)的估計(jì)選項(xiàng))，DPE將校正系數(shù)f認(rèn)為是優(yōu)化變量，該校正系數(shù)考慮了批次的不均勻性，或換句話說，一些容器比其他容器干燥得更快。
當(dāng)采用改進(jìn)的估計(jì)方法時(shí)，在前面的方程式組中，如下所示，由(方程式7B)替代(方程式7) 對(duì)于t＞0，(方程式7B) 其中(方程式7C) 校正系數(shù)f必須以與Ti0和Rp的相同方式來估計(jì)。
因此(方程式11)如下被修改 所述校正系數(shù)f是將使用與前面描述的用于Ti0和Rp的處理相同的處理來估計(jì)的另一參數(shù)。
(方程式11B) 比較使用兩種方法獲得的DPE結(jié)果，在主干燥開始時(shí)沒有發(fā)現(xiàn)有意義的差別，而當(dāng)接近升華干燥的結(jié)束點(diǎn)時(shí)，當(dāng)輻射效應(yīng)更重要時(shí)，如圖6中所示，所謂的改進(jìn)估計(jì)顯示出在試驗(yàn)(曲線標(biāo)號(hào)1)和模擬的壓力上升數(shù)據(jù)(曲線標(biāo)號(hào)2)之間的更好的擬合。
控制器的控制算法包括基于數(shù)碼的計(jì)算引擎，其實(shí)現(xiàn)容器和冷凍干燥機(jī)的非穩(wěn)態(tài)數(shù)學(xué)模型；以及優(yōu)化算法，其使用通過DPE解算器獲取的估計(jì)作為輸入。此外，該碼考慮了標(biāo)準(zhǔn)比例控制器，以便控制產(chǎn)品溫度并最小化在主干燥期間的能量消耗。
控制算法包括下面描述的方程式和下列輸入?yún)?shù)界面溫度Ti0、冷凍層厚度Lfrozen、質(zhì)量傳遞阻力Rp、熱傳遞系數(shù)Kv、來自DPE估計(jì)器的在DPE ΔTDPE期間的溫度增量、最大可允許產(chǎn)品溫度TMAX、熱物理參數(shù)、控制邏輯(反饋或前饋)、架冷卻/加熱率vshelf、來自用戶或處理的控制范圍時(shí)間。
使用用于主干燥的簡(jiǎn)化的單維模型，類似于為獲取DPE估計(jì)器所采用的模型，從升華界面處的物質(zhì)平衡可以寫出描述冷凍層厚度Lfrozen在主干燥期間的動(dòng)態(tài)的方程式
(方程式12) 其中，在干燥塊中的有效質(zhì)量擴(kuò)散率k1與質(zhì)量傳遞阻力Rp有如下關(guān)系 (方程式13) 假設(shè)在冷凍層中為偽穩(wěn)定狀態(tài)，引出了提供Lfrozen和Ti之間的關(guān)系的下面非線性方程式 (方程式14) 同時(shí)由下式給出產(chǎn)品底部的溫度 (方程式15) 在前面部分沒有描述的、用于控制的方程式的參數(shù)如下 e誤差 k1有效擴(kuò)散系數(shù) KOPT控制器的最佳增益 TMAX產(chǎn)品的最大可允許溫度 vshelf架的冷卻或加熱率 ΔTDPE DPE運(yùn)行期間的最大溫度增量 在方程式中的上標(biāo)和下標(biāo)如下 I表示干燥層 II表示冷凍層 e有效的 SP設(shè)置點(diǎn)值 上述的方程式從當(dāng)前時(shí)間(t0)至估計(jì)出的處理的結(jié)束(tN)求積分，其對(duì)應(yīng)于當(dāng)Lfrozen變成等于0時(shí)的時(shí)間。時(shí)間間隔ΔtPH＝tN-t0定義了預(yù)測(cè)范圍，即，在該時(shí)間期間，模擬被控制的處理以確定最優(yōu)的控制策略。
最優(yōu)Tshelf設(shè)置點(diǎn)值序列被確定為分段線性函數(shù)。
本發(fā)明的控制方法提供了兩種不同方法來計(jì)算最優(yōu)設(shè)置點(diǎn)架溫度反饋法和前饋法。這些方法之間的主要不同在于反饋法使其動(dòng)作基于過去發(fā)生了什么，而前饋法直接使用處理模型來計(jì)算在其極限維持產(chǎn)品所需的架溫度。
在反饋方法中，設(shè)置點(diǎn)序列如下計(jì)算 (方程式16A) 其中每個(gè)ΔtCH＝tj-tj-1定義了控制時(shí)間范圍，即，在其之后修改架溫度設(shè)置點(diǎn)的時(shí)間間隔；e(tj)＝TB(tj)-TB，SP是在容器底部的產(chǎn)品溫度和對(duì)應(yīng)設(shè)置點(diǎn)值之間的誤差，所述對(duì)應(yīng)設(shè)置點(diǎn)值是將使得產(chǎn)品達(dá)到的溫度。在每個(gè)間隔中，TSP，j是恒定的并且其值是與e(tj-1)成比例計(jì)算的。KOPT是控制器的增益。必須指出控制范圍可以符合兩個(gè)連續(xù)DPE之間的時(shí)間間隔，但是在兩個(gè)DPE之間可以允許一個(gè)或多個(gè)控制動(dòng)作。
控制器的增益值是根據(jù)使預(yù)測(cè)的平方誤差積分(ISE)最小化的準(zhǔn)則來選擇的，由如下給出 (方程式17A) 其中，TB(t)是由上面的方程式在從t0至tN的時(shí)間內(nèi)積分計(jì)算出的產(chǎn)品底部溫度。通過該方法，使用自適應(yīng)策略來執(zhí)行控制器的調(diào)節(jié)，在自適應(yīng)策略中，控制器增益被迭代直到達(dá)到最小的ISE。黃金搜索方法(Golden Search Method)被用來執(zhí)行優(yōu)化(這是通常所使用的優(yōu)化方法)。
如果選擇前饋法，架溫度設(shè)置點(diǎn)的最優(yōu)序列通過令TB的值等于TB，SP來從方程式15計(jì)算出 (方程式16B) 在情況1和2中，上述TSP，j(j＝1，N)的序列被計(jì)算來解決架的冷卻/加熱的實(shí)際動(dòng)態(tài)，由速度vshelf給出 (方程式18) 其中tsp，j是達(dá)到設(shè)置點(diǎn)并且Tshelf不需要再被改變時(shí)的時(shí)間，由如下給出 (方程式19) vshelf具有用于加熱和冷卻的分別為正和負(fù)的不同值，并且可以對(duì)每個(gè)溫度間隔使用適當(dāng)?shù)闹怠?br> 在實(shí)踐中，方程式(18-19)意味著使用根據(jù)vshelf改變并在已經(jīng)達(dá)到設(shè)置點(diǎn)時(shí)保持恒定的Tshelf來模擬受控的處理(方程式12-15)。
最后，以產(chǎn)品溫度TB即使在壓力上升測(cè)試期間也從不超過最大可允許值TMAX的方式迭代地計(jì)算出產(chǎn)品溫度的目標(biāo)值TB，SP。數(shù)學(xué)上，這對(duì)應(yīng)于找到滿足如下條件的最大的TB，SP值，所述條件是，由用戶指定的最大產(chǎn)品溫度高于通過上述方程式估計(jì)出的、由DPE估計(jì)器測(cè)量的最大溫度增量增大的最大產(chǎn)品超調(diào)量 TMAX＞max(TB，SP) (方程式20A) 如果使用不同于DPE的不同系統(tǒng)或裝置來估計(jì)輸入至控制系統(tǒng)的參數(shù)，則導(dǎo)致在測(cè)量過程中沒有溫度增加，則最大可允許值TMAX如下計(jì)算出 TMAX＞max(TB，SP) (方程式20B) 實(shí)施到控制器中的兩種控制方法都涉及通過用戶設(shè)置的界限溫度獲得的目標(biāo)溫度TMAX(例如崩潰或融化溫度)。該方法與在已知方法使用的相比更有效，在已知方法中，將目標(biāo)限定為減少安全裕度的限制，安全裕度應(yīng)當(dāng)保證在最壞的情況下也不能超過最大產(chǎn)品溫度，但是，在另一方面，冒險(xiǎn)(的做法)過于保守。
控制系統(tǒng)通過方程式(18)考慮了冷凍干燥機(jī)的熱動(dòng)態(tài)；加熱和冷卻率被給定作為輸入，但是其具有自適應(yīng)特征，并且能夠通過測(cè)量處理過程中的架溫度變化率來更新其值。
下面是在冷卻步驟期間對(duì)計(jì)算冷卻率有用的主要過程 -定義其中將計(jì)算冷卻率的定義的溫度間隔的數(shù)量； -在冷卻步驟過程中，通過使用熱電偶(架溫度)或使用通過冷凍干燥機(jī)的內(nèi)部控制系統(tǒng)直接獲取的數(shù)據(jù)(流體溫度)來應(yīng)用對(duì)所有溫度間隔的架溫度的采集； -如下計(jì)算每個(gè)間隔的冷卻率 (方程式21) 其中， ri溫度間隔i的冷卻率，K/min； n在間隔i中獲得的數(shù)據(jù)數(shù)量； Tf架溫度，K； t時(shí)間，s。
-更新對(duì)于限定間隔和對(duì)于應(yīng)用相同因數(shù)的其他間隔的冷卻率的值，用于下一步驟的計(jì)算。
通過該方法，可以考慮到與由任何原因引起的改變(輔助冷卻水溫度的改變等)有關(guān)的冷卻率的變化。
通常，冷凍階段的冷卻率高于干燥期間的冷卻率。無論如何，通過應(yīng)用上述在整個(gè)冷凍步驟中描述的相同過程，并通過與存儲(chǔ)在存儲(chǔ)器中的數(shù)據(jù)組進(jìn)行比較，可以計(jì)算與設(shè)備的狀態(tài)變化有關(guān)的校正系數(shù)，由此可以定期校準(zhǔn)系統(tǒng)。在主干燥中設(shè)置的冷卻率可以在開始干燥之前被重新設(shè)置，將先前值與如上計(jì)算的校正系數(shù)相乘來重新設(shè)置。
為了確定冷卻干燥機(jī)的實(shí)際加熱能力，在主干燥的第一加熱步驟的過程中應(yīng)用步驟1-4。
使用DPE測(cè)試的結(jié)果(即，前沿溫度、冷凍層厚度、質(zhì)量和熱傳遞系數(shù)等)以及一些過程變量(即當(dāng)前架溫度、壓力室、干燥機(jī)的冷卻率等)，考慮到在下一DPE測(cè)試過程中的溫度變化，控制算法可以估計(jì)小瓶底部的隨時(shí)間變化的產(chǎn)品溫度(這里的溫度較高)。此外，控制算法的數(shù)學(xué)模型考慮了對(duì)系統(tǒng)進(jìn)行加熱或冷卻的冷卻干燥機(jī)的動(dòng)態(tài)。圖8是示出了在本發(fā)明的方法中實(shí)現(xiàn)的控制算法的計(jì)算過程的流程圖。
在第一步驟中，架溫度被升高，并且以符合系統(tǒng)能力的最大加熱率來加熱產(chǎn)品。第一步驟的持續(xù)時(shí)間由用戶選擇。當(dāng)執(zhí)行第一DPE運(yùn)行(并且在此之后，在每個(gè)連續(xù)DPE運(yùn)行)時(shí)，在整個(gè)所選擇的控制時(shí)間范圍中計(jì)算優(yōu)化設(shè)置點(diǎn)架溫度序列。
如果估計(jì)出的產(chǎn)品溫度達(dá)到在控制范圍的任何間隔中的固定限制，則減少TSP以使產(chǎn)品溫度不超過該限制并且不危及已經(jīng)經(jīng)受干燥的材料的完整性。
在每個(gè)控制步驟中，可以假設(shè)恒定溫度，或者可以采用若干子區(qū)間。試驗(yàn)顯示出，如果在不同DPE測(cè)試之間采用30-60分鐘的時(shí)間間隔，則分成多于兩個(gè)部分通常不存在優(yōu)勢(shì)。在非常敏感的材料的情況下，當(dāng)執(zhí)行有限次數(shù)的DPE測(cè)試來減少對(duì)產(chǎn)品的熱應(yīng)力時(shí)，該選項(xiàng)變得更有效。
一些控制策略可以由用戶選擇，從而在不損害產(chǎn)品整體性的情況下最小化主干燥時(shí)間，還考慮到用戶設(shè)置的附加限制。下面將示出這些策略中的兩個(gè)作為范例。如前所述，第一控制動(dòng)作總是包括初始加熱步驟，在該步驟過程中，以符合實(shí)際系統(tǒng)能力的最大加熱率加熱產(chǎn)品。以該方式，產(chǎn)品可以盡快達(dá)到最小化干燥時(shí)間的界限。在第一控制策略中，如圖4、6、7所示，在循環(huán)更激進(jìn)的第一階段之后，一旦架溫度被降低，控制器不允許再次增加架溫度，設(shè)置維持產(chǎn)品溫度低于最大允許值的一系列冷卻步驟。該策略是相對(duì)謹(jǐn)慎的，因?yàn)樵诔跏茧A段之后，如果產(chǎn)品溫度低于其限制，則控制器停止冷卻(架溫度維持恒定)并且產(chǎn)品溫度因?yàn)樘幚憩F(xiàn)象而開始上升，但是這發(fā)生的很緩慢。
可以選擇可選的控制策略，在此，控制器允許在任何步驟增加架溫度。以該方式，產(chǎn)品在第一加熱的過程中迅速接近其邊界限制并在貫穿整個(gè)主干燥期間被維持在接近于其限制，從而將干燥時(shí)間減少為其絕對(duì)最小值。這將導(dǎo)致更激進(jìn)的控制動(dòng)作。如果使用該第二策略來以反饋控制邏輯調(diào)節(jié)比例控制器，則便于用以下方程式給出的價(jià)值函數(shù)的最小值來代替由(方程式17A)給出的最小化標(biāo)準(zhǔn) (方程式17B) 其中 e底部產(chǎn)品溫度和其限制[K]之間的差； F價(jià)值函數(shù)； t時(shí)間[s]； t0初始時(shí)間[s]； th時(shí)間范圍[s]。
價(jià)值函數(shù)使當(dāng)前產(chǎn)品溫度和由從時(shí)間范圍的開始流逝的時(shí)間劃分的其目標(biāo)之間的平方差最小。通過該方法，在當(dāng)前控制動(dòng)作附近發(fā)生了什么變得更重要，同時(shí)，之后將發(fā)生什么的權(quán)重越來越小。
最后，控制算法能夠根據(jù)估計(jì)出的架溫度趨勢(shì)來估計(jì)隨時(shí)間變化的冷凍層厚度，從而可以預(yù)測(cè)主干燥將結(jié)束(冷凍層的厚度等于0)的時(shí)間，其對(duì)應(yīng)于其預(yù)測(cè)范圍。
為了運(yùn)行該控制器，用戶必須設(shè)置控制時(shí)間范圍，其是控制動(dòng)作和下一動(dòng)作之間的時(shí)間。最有效的選擇是將其設(shè)置為對(duì)應(yīng)于兩個(gè)DPE運(yùn)行之間的間隔。在這之后，控制器以產(chǎn)品溫度盡可能接近限制溫度的方式來計(jì)算設(shè)置點(diǎn)架溫度序列(在整個(gè)時(shí)間范圍上對(duì)于每個(gè)控制間隔的設(shè)置點(diǎn)架溫度)(見圖7，圖7示出了在第一DPE之后由控制器計(jì)算的設(shè)置點(diǎn)架溫度序列，預(yù)測(cè)時(shí)間范圍＝600分鐘，控制時(shí)間范圍＝30分鐘)。
在每個(gè)控制時(shí)間結(jié)束時(shí)，新DPE測(cè)試將被執(zhí)行，其更新系統(tǒng)的狀態(tài)，并計(jì)算設(shè)置點(diǎn)架溫度的新的序列。以該方式，可以克服例如與模型估計(jì)和處理之間的不匹配有關(guān)的一些問題。
在主干燥結(jié)束時(shí)，控制通常改變室壓力設(shè)置點(diǎn)和架溫度，使其上升?？梢酝ㄟ^計(jì)算冷凍層何時(shí)減少到0來確定主干燥的結(jié)束。
可以使用可選的自動(dòng)方式來確認(rèn)主干燥真正地完成其考慮了升華的溶劑質(zhì)量演進(jìn)。
該過程的主要步驟如下 -執(zhí)行壓力上升測(cè)試并計(jì)算當(dāng)前溶劑質(zhì)量作為在測(cè)試開始時(shí)的壓力上升曲線的切線； -相對(duì)于時(shí)間對(duì)溶劑質(zhì)量流求積分，以得到實(shí)際累積的升華質(zhì)量曲線；主干燥在升華質(zhì)量曲線達(dá)到穩(wěn)定時(shí)被認(rèn)為是結(jié)束了； -計(jì)算與平均升華質(zhì)量率直接有關(guān)的停止系數(shù)，并考慮到不同循環(huán)中的曲線之間的類似性，將其用作確定主干燥是否完成的參考 (方程式22) 其中 m升華溶劑質(zhì)量[kg]； t時(shí)間[h]； rs升華質(zhì)量率[kg s-1]。
-將當(dāng)前rs與由用戶設(shè)置的限制值進(jìn)行比較，其構(gòu)成升華溶劑質(zhì)量相對(duì)于總數(shù)的百分比變化(例如1％h)。如果rs低于該限制，并且估計(jì)出的冷卻層厚度沒有接近于初始值，則確認(rèn)該處理不在開始處，當(dāng)升華率可能由于低初始產(chǎn)品溫度而低時(shí)，主干燥可以被認(rèn)為完成。
圖4示出了使用本發(fā)明的用于控制架溫度，即加熱液體溫度的方法的實(shí)驗(yàn)的冷凍干燥循環(huán)運(yùn)行的示例。該循環(huán)被縮短，且產(chǎn)品沒有風(fēng)險(xiǎn)，這是因?yàn)殡S著產(chǎn)品的未來溫度被預(yù)測(cè)，由于開始時(shí)加溫被設(shè)置在可允許的最大值，所以避免了超過(該值)，同時(shí)還考慮了設(shè)備的冷卻動(dòng)態(tài)?？梢宰⒁獾酵ㄟ^在底部的熱電偶檢測(cè)到的產(chǎn)品溫度從未超過限制溫度，甚至于在溫度增加時(shí)的相應(yīng)DPE測(cè)試中也不會(huì)超過。此外，可以指出，如前面所示進(jìn)行估計(jì)的，DPE直到主干燥階段的結(jié)束都可以給出良好的結(jié)果，并且至少直到被監(jiān)視的小瓶代表整個(gè)批次時(shí)，估計(jì)出的產(chǎn)品溫度與熱電偶測(cè)量值一致。
由于本發(fā)明的方法和系統(tǒng)，所以可以在整個(gè)預(yù)測(cè)時(shí)間范圍估計(jì)隨時(shí)間變化的產(chǎn)品溫度，并確定控制動(dòng)作作為當(dāng)前處理狀態(tài)和其未來演進(jìn)的函數(shù)。通過該方式，初始DPE測(cè)試之后，控制系統(tǒng)可以潛在地確定的最優(yōu)設(shè)置點(diǎn)架溫度序列，以及進(jìn)而確定優(yōu)化的冷卻干燥循環(huán)。
圖5示出了由使用US 6971187的方法實(shí)現(xiàn)MTM模型的控制系統(tǒng)控制的現(xiàn)有技術(shù)的冷凍干燥循環(huán)(上部曲線)和由本發(fā)明的控制系統(tǒng)對(duì)相同產(chǎn)品控制的冷凍干燥循環(huán)(下部曲線)的示例。
可以指出，本發(fā)明的控制系統(tǒng)相對(duì)于基于MTM模型的控制系統(tǒng)應(yīng)用了更激進(jìn)的加熱策略，并因此可以轉(zhuǎn)換為更加重要的干燥時(shí)間的減少。事實(shí)上，在第一種情況下，主干燥在16小時(shí)后結(jié)束，而在第二種情況下，在12.5小時(shí)后結(jié)束(比較冷凍層厚度的曲線)。此外，由于MTM模型不能在11.5小時(shí)以后給出好結(jié)果，因此MTM控制系統(tǒng)不能被運(yùn)行，由此不能再控制產(chǎn)品溫度。
權(quán)利要求
1.用于控制在冷凍干燥設(shè)備(100)中的冷凍干燥處理的方法，所述冷凍干燥設(shè)備設(shè)置有干燥室(101)，所述干燥室具有對(duì)將被干燥的產(chǎn)品(30)的容器(50)進(jìn)行支撐的溫控架裝置(104)，所述方法包括在所述冷凍干燥處理的主干燥階段期間的以下步驟
-通過關(guān)閉所述干燥室(101)的隔離閥(111)來隔離所述干燥室，并在限定的壓力采集時(shí)間(tf)期間檢測(cè)和采集在所述干燥室(101)內(nèi)的壓力值(Pc，mes)和所述溫控架裝置(104)的架溫度(Tshelf)(步驟1)；
-計(jì)算產(chǎn)品(30)的產(chǎn)品溫度(T)和多個(gè)與處理/產(chǎn)品相關(guān)的參數(shù)(Ti0，Rp，Kv，Lfrozen，TB)(步驟2)；
-計(jì)算直到所述主干燥階段結(jié)束時(shí)的新的架溫度(T’shelf)和架溫度序列，其最大化將所述產(chǎn)品溫度維持低于最大可允許產(chǎn)品溫度(TMAX)的所述產(chǎn)品(30)的升華率(步驟3)。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述新的架溫度(T’shelf)和所述架溫度序列促使所述產(chǎn)品(30)達(dá)到期望的目標(biāo)溫度。
3.用于控制在冷凍干燥設(shè)備(100)中的冷凍干燥處理的方法，所述冷凍干燥設(shè)備設(shè)置有干燥室(101)，所述干燥室具有對(duì)將被干燥的產(chǎn)品(30)的容器(50)進(jìn)行支撐的溫控架裝置(104)，所述方法包括在所述冷凍干燥處理的主干燥階段期間的以下步驟
-隔離所述干燥室(101)并在限定的壓力采集時(shí)間(tf)期間檢測(cè)和采集在所述干燥室(101)內(nèi)的壓力值(Pc，mes)和所述溫控架裝置(104)的架溫度(Tshelf)(步驟1)；
-計(jì)算產(chǎn)品(30)的產(chǎn)品溫度(T)和多個(gè)與處理/產(chǎn)品相關(guān)的參數(shù)(Ti0，Rp，Kv，Lfrozen，TB)(步驟2)；
-根據(jù)所述產(chǎn)品溫度(T)來計(jì)算新的架溫度(T’shelf)，從而最大化由所述溫控架裝置(104)提供的熱通量并從而促使所述產(chǎn)品(30)達(dá)到期望的目標(biāo)溫度(步驟3)。
4.根據(jù)上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，包括以預(yù)定間隔重復(fù)所述步驟1至步驟3，具體為每30分鐘。
5.根據(jù)上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，包括在所述計(jì)算之前，提供涉及冷凍干燥處理、冷凍干燥設(shè)備(100)、產(chǎn)品(30)、容器(50)，特別是填充每個(gè)容器的液體體積(Vfill)、加載的容器的數(shù)量(Nc)、干燥室的體積(Vdryer)、產(chǎn)品中存在的溶劑的熱物理特性、主干燥階段期間的最大可允許產(chǎn)品溫度(TMAX)的特性的參數(shù)和數(shù)據(jù)。
6.根據(jù)上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述采集壓力值是以范圍為從5Hz到50Hz的采樣率，特別是10Hz的采樣率來進(jìn)行的。
7.根據(jù)上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述壓力采集時(shí)間(tf)能夠避免所述產(chǎn)品(30)的損傷。
8.根據(jù)上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述計(jì)算所述產(chǎn)品溫度(T)和所述與處理/產(chǎn)品相關(guān)的參數(shù)包括計(jì)算
-產(chǎn)品(30)的升華界面處的產(chǎn)品溫度(Ti0)；
-產(chǎn)品(30)的干燥部分內(nèi)的質(zhì)量傳遞阻力(RP)；
-在軸坐標(biāo)(z)處和所述壓力采集時(shí)間(tf)期間的時(shí)間(t)處的產(chǎn)品溫度T＝T(z，t)；
-所述溫控架裝置(104)和所述容器(50)之間的熱傳遞系數(shù)(Kv)；
-產(chǎn)品(30)的冷凍部分的厚度(Lfrozen)；
-所述干燥室(101)內(nèi)的質(zhì)量流；
-剩余的主干燥時(shí)間。
9.根據(jù)權(quán)利要求8的方法，其中通過估計(jì)算法(動(dòng)態(tài)參數(shù)估計(jì)DPE)來實(shí)現(xiàn)所述產(chǎn)品溫度(T)和所述多個(gè)與處理/產(chǎn)品相關(guān)的參數(shù)(Ti0，Rp，Kv，Lfrozen，TB)的所述計(jì)算，其實(shí)現(xiàn)了用于所述干燥室(101)內(nèi)的質(zhì)量傳遞和用于所述產(chǎn)品(30)內(nèi)的熱傳遞的非穩(wěn)態(tài)模型，并且包括以下方程式
其中t＞t0，0＜z＜Lfrozen(方程式1)
I.C.t＝0，0＜z＜Lfrozen(方程式2)
B.C.1t≥0，z＝0(方程式3)
B.C.2t≥0，z＝Lfrozen(方程式4)
(方程式5)
(方程式6)
其中t＞0(方程式7)
pc＝pw+pin＝pw+Fleak·t+pin0其中t≥0(方程式8)
pw|t＝0＝pc0-pin0I.C.t＝0(方程式9)
(方程式10)
其中，T＝T(z，t)，Ti＝T(t)|z＝0，TB＝T(t)|z＝L，TiO＝T|z＝0，t＝0；
并且，所述方程式中的參數(shù)如下
A 容器的內(nèi)截面[m2]
Cp 常壓的比熱[J kg-1 k-1]
Fleak 泄露率[Pa s-1]
k 熱傳導(dǎo)率[J ms-1k]
Kv整體熱傳遞系數(shù)[J m-2 s-1k]
L 產(chǎn)品總厚度[m]
Lfrozen 冷凍層厚度[m]
M 分子量[kmol kg-1]
Nv容器的數(shù)量
p 壓力[Pa]
R 理想氣體常數(shù)[J kmol-1K]
Rp干燥層內(nèi)的質(zhì)量傳遞阻力[m-1s]
T 溫度[K]
t 時(shí)間[s]
TBz＝L[K]處的冷凍層溫度
V 體積[m3]
z 軸坐標(biāo)[m]
ρ質(zhì)量密度[kg m-3]
ΔHs 升華焓[J kg-1]
方程式中的上標(biāo)和下標(biāo)如下
0 在z＝0處的值
frozen冷凍層
c 室
i 界面
in惰性氣體
mes 測(cè)量的
shelf 加熱架
w 水蒸氣
[t0，tf]是步驟1的時(shí)間間隔；
I.C.是初始條件，B.C.是邊界條件。
10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的方法，其中計(jì)算所述產(chǎn)品溫度(T)和所述多個(gè)與處理/產(chǎn)品相關(guān)的參數(shù)(Ti0，Rp，Kv，Lfrozen，TB)包括以下步驟
-將猜想值指定給Ti0，Rp參數(shù)(步驟11)；
-通過方程式(6)、(5)、(10)分別計(jì)算TB0，Kv，Lfrozen參數(shù)的值(步驟12)；
-通過方程式(2)計(jì)算冷凍產(chǎn)品(30)的初始溫度T|t＝0(步驟13)；
-在所述步驟1的所述時(shí)間間隔[t0，tf]內(nèi)對(duì)所述方程式(1)求積分(步驟14)；
-重復(fù)步驟12至14，直至解決非線性最小平方問題
(方程式11)
從而確定使模擬的干燥室壓力pc(Ti0，Rp)擬合所述壓力值(Pc，mes)的Ti0，Rp的值；
-計(jì)算所述產(chǎn)品溫度(T＝T(z，t))。
11.根據(jù)上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述期望目標(biāo)溫度比所述最大可允許產(chǎn)品溫度(TMAX)低固定量，特別是1至3℃。
12.根據(jù)權(quán)利要求9或10所述的方法，其中所述估計(jì)算法(動(dòng)態(tài)參數(shù)估計(jì)DPE)進(jìn)一步包括校正系數(shù)(f)，所述校正系數(shù)考慮了所述容器(50)的批次異質(zhì)性，所述校正系數(shù)(f)通過以下方程式定義
(方程式7c)。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其中所述校正系數(shù)(f)被插入所述估計(jì)算法(動(dòng)態(tài)參數(shù)估計(jì)DPE)的方程式(7，11)，所述方程式被改為
其中t＞0(方程式7B)
(方程式11B)。
14.根據(jù)上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中，所述計(jì)算所述新的架溫度(T’shelf)和/或所述架溫度序列根據(jù)數(shù)碼通過控制算法完成的，所述控制算法實(shí)現(xiàn)容器(50)和冷凍干燥裝置(100)的非靜態(tài)數(shù)學(xué)模型，以及使用所述產(chǎn)品溫度(T)和在前述步驟(步驟2)中計(jì)算出的所述多個(gè)處理/產(chǎn)品相關(guān)的參數(shù)(Ti0，Rp，Kv，Lfrozen，TB)作為輸入的優(yōu)化算法。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其中，所述控制算法包括PID型控制器，用于在所述主干燥階段期間控制產(chǎn)品溫度和最小化能量消耗。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或15所述的方法，其中，所述控制算法包括以下方程式
(方程式12)
(方程式13)
(方程式14)
(方程式15)
(方程式16A)
(方程式17A)
或
(方程式17B)
(方程式20A)
其中，所述方程式中的所述參數(shù)如下
e 誤差
k1有效擴(kuò)散系數(shù)[m2 s-1]
KOPT 所述控制器的最佳增益
Kv整體熱傳遞系數(shù)[J m-2 s-1K]
L 總產(chǎn)品厚度[m]
Lfrozen 冷凍層厚度[m]
M 分子量[kmol kg-1]
p 壓力[Pa]
R 理想氣體常數(shù)[J kmol-1K]
Rp干燥層內(nèi)的質(zhì)量傳遞阻力[m-1s]
T 溫度[K]
t 時(shí)間[s]
TBz＝L[K]處的冷凍層溫度
TMAX 產(chǎn)品的最大可允許溫度
ΔTDPE在DPE運(yùn)行期間的最大溫度增量
ρ質(zhì)量密度[kg m-3]
vshelf架的冷卻或加熱率
ΔHs 升華焓[J kg-1]
上標(biāo)和下標(biāo)如下
I 指干燥層
II 指冷凍層
e 有效的
i 界面
ISE平方誤差積分。
17.根據(jù)權(quán)利要求14或15所述的方法，其中，所述控制算法包括以下方程式
(方程式12)
(方程式13)
(方程式14)
(方程式15)
(方程式16B)
(方程式20A)
其中，所述方程式中的參數(shù)如下
e誤差
k1有效擴(kuò)散系數(shù)[m2 s-1]
Kv整體熱傳遞系數(shù)[J m-2 s-1K]
L 總產(chǎn)品厚度[m]
Lfrozen 冷凍層厚度[m]
M 分子量[kmol kg-1]
p 壓力[Pa]
R 理想氣體常數(shù)[J kmol-1K]
Rp干燥層內(nèi)的質(zhì)量傳遞阻力[m-1s]
T 溫度[K]
t 時(shí)間[s]
TBz＝L[K]處的冷凍層溫度
TMAX 產(chǎn)品的最大可允許溫度
ρ質(zhì)量密度[kg m-3]
vshelf架的冷卻或加熱率
ΔHs 升華焓[J kg-1]
上標(biāo)和下標(biāo)如下
I指干燥層
II 指冷凍層
e有效的
i界面
ISE 平方誤差積分。
18.根據(jù)權(quán)利要求16或17所述的方法，其中至少計(jì)算所述新的架溫度(T’shelf)包括以下步驟
-插入所述多個(gè)與產(chǎn)品/處理相關(guān)的參數(shù)(Ti0，Lfrozen，Rp，Kv，ΔTDPE，TMAX)和其他處理/用戶參數(shù)，特別是控制邏輯、(vshelf)、控制時(shí)間范圍；
-通過方程式(12)、(13)、(14)、(15)計(jì)算(Lfrozen)和(Ti)之間的關(guān)系和冷凍層溫度(TB)；
-在反饋邏輯的情況下通過方程式(16A)和方程式(17A)或(17B)或者在反饋邏輯的情況下通過方程式(16B)和方程式(18)、(19)來計(jì)算設(shè)置點(diǎn)溫度值(Tsp)的最佳序列；
-通過方程式(20A)計(jì)算更新的產(chǎn)品溫度(TB，sp)和新的架溫度(T’shelf)。
19.根據(jù)權(quán)利要求18所述的方法，進(jìn)一步包括用于在所述主干燥階段的冷卻/加熱步驟期間計(jì)算冷卻/加熱率的以下步驟
-定義預(yù)定數(shù)目的溫度間隔，在所述溫度間隔中將計(jì)算所述冷卻/加熱率；
-在所述冷卻/加熱步驟期間，采集整個(gè)溫度間隔的所述架溫度；
-通過以下方程式計(jì)算用于每個(gè)間隔的所述冷卻/加熱率
(方程式21)
其中
ri 溫度間隔i的冷卻/加熱率，K/min；
n 間隔i中獲得的數(shù)據(jù)的數(shù)量；
Tf 加熱流體溫度，K；
t 時(shí)間，s；
-至少對(duì)于所述定義的間隔更新所述加熱/冷卻率。
20.根據(jù)上述任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，包括通過計(jì)算何時(shí)所述產(chǎn)品(30)的冷凍層減少到零來確定主干燥階段的結(jié)束。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的方法，其中，所述確定包括
-執(zhí)行壓力上升測(cè)試并計(jì)算當(dāng)前溶劑質(zhì)量流作為在測(cè)試開始時(shí)的壓力上升曲線的切線；
-將所述溶劑質(zhì)量流對(duì)時(shí)間求積分，以獲得實(shí)際的累積升華質(zhì)量曲線，在所述升華質(zhì)量曲線到達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)時(shí)，所述主干燥可被認(rèn)為結(jié)束；
-計(jì)算停止系數(shù)(rs(i))，其直接與平均升華率有關(guān)，并且考慮到在不同循環(huán)中的曲線之間的相似性，其被用作用于確定所述主干燥是否完成的參考
(方程式22)
其中
m 升華溶劑質(zhì)量[kg]；
t 時(shí)間[h]；
rs升華質(zhì)量率[kg s-1]；
-將所述當(dāng)前(rs)與由所述用戶設(shè)置的限制值進(jìn)行比較，其構(gòu)成升華的溶劑質(zhì)量相對(duì)于整體質(zhì)量的百分比變化，從而驗(yàn)證(rs)是否小于所述限制值，以及所述主干燥是否被認(rèn)為結(jié)束。
22.用于監(jiān)控和/或控制冷凍干燥裝置(100)中的冷凍干燥處理的方法，所述冷凍干燥裝置設(shè)置有干燥室(101)，所述干燥室具有溫控架裝置(104)，所述溫控架裝置用于對(duì)將被干燥的產(chǎn)品(30)的容器(50)進(jìn)行支撐，所述方法在所述冷凍干燥處理的主干燥階段包括
-通過關(guān)閉所述干燥室(101)的隔離閥(111)來隔離所述干燥室，并在限定的壓力采集時(shí)間(tf)內(nèi)檢測(cè)和采集在所述干燥室(101)內(nèi)的壓力值(Pc，mes)和所述溫控架裝置(104)的架溫度(Tshelf)(步驟1)；
-計(jì)算產(chǎn)品(30)的產(chǎn)品溫度(T)和多個(gè)與處理/產(chǎn)品相關(guān)的參數(shù)(Ti0，Rp，Kv，Lfrozen，TB)(步驟2)。
23.根據(jù)權(quán)利要求22所述的方法，其中，所述計(jì)算所述產(chǎn)品溫度(T)和所述與處理/產(chǎn)品相關(guān)的參數(shù)包括以下計(jì)算
-產(chǎn)品(30)的升華界面處的產(chǎn)品溫度(Ti0)；
-產(chǎn)品(30)的干燥部分內(nèi)的質(zhì)量傳遞阻力(RP)；
-在軸坐標(biāo)(z)處和所述壓力采集時(shí)間(tf)期間的時(shí)間(t)處的產(chǎn)品溫度T＝T(z，t)；
-所述溫控架裝置(104)和所述容器(50)之間的熱傳遞系數(shù)(Kv)；
-產(chǎn)品(30)的冷凍部分的厚度(Lfrozen)；
-所述干燥室(101)內(nèi)的質(zhì)量流；
-剩余的主干燥時(shí)間。
24.根據(jù)權(quán)利要求23所述的方法，其中通過估計(jì)算法(動(dòng)態(tài)參數(shù)估計(jì)DPE)來實(shí)現(xiàn)所述產(chǎn)品溫度(T)和所述多個(gè)與處理/產(chǎn)品相關(guān)的參數(shù)(Ti0，Rp，Kv，Lfrozen，TB)的所述計(jì)算，其實(shí)現(xiàn)用于所述干燥室(101)內(nèi)的質(zhì)量傳遞和用于所述產(chǎn)品(30)內(nèi)的熱傳遞的非穩(wěn)態(tài)模型，并且包括以下方程式
其中t＞t0，0＜z＜Lfrozen(方程式1)
I.C.t＝0，0＜z＜Lfrozen(方程式2)
B.C.1t≥0，z＝0(方程式3)
B.C.2t≥0，z＝Lfrozen(方程式4)
(方程式5)
(方程式6)
其中t＞0(方程式7)
pc＝pw+pin＝pw+Fleak·t+pin0其中t≥0(方程式8)
pw|t＝0＝pc0-pin0I.C.t＝0(方程式9)
(方程式10)
其中，T＝T(z，t).Ti＝T(t)|z＝0，TB＝T(t)|z＝L，TiO＝T|z＝0，t＝0；
并且，所述方程式中的參數(shù)如下
A 容器的內(nèi)截面[m2]
Cp常壓的比熱[J kg-1 k-1]
Fleak 泄露率[Pa s-1]
k 熱傳導(dǎo)率[J m s-1k]
Kv整體熱傳遞系數(shù)[J m-2 s-1k]
L 產(chǎn)品總厚度[m]
Lfrozen 冷凍層厚度[m]
M 分子量[kmol kg-1]
Nv容器的數(shù)量
p 壓力[Pa]
R 理想氣體常數(shù)[J kmol-1K]
Rp干燥層內(nèi)的質(zhì)量傳遞阻力[m-1s]
T 溫度[K]
t 時(shí)間[s]
TBz＝L[K]處的冷凍層溫度
V 體積[m3]
z 軸坐標(biāo)[m]
ρ質(zhì)量密度[kg m-3]
ΔHs 升華焓[J kg-1]
方程式中的上標(biāo)和下標(biāo)如下
0 在z＝0處的值
frozen冷凍層
c 室
i 界面
in惰性氣體
mes 測(cè)量的
shelf加熱架
w水蒸氣
[t0，tf]是步驟1的時(shí)間間隔；
I.C.是初始條件，B.C.是邊界條件。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其中，計(jì)算所述產(chǎn)品溫度(T)和所述多個(gè)與處理/產(chǎn)品相關(guān)的參數(shù)(Ti0，Rp，Kv，Lfrozen，TB)包括以下步驟
-將猜想值指定給Ti0，Rp參數(shù)(步驟11)；
-通過方程式(6)、(5)、(10)分別計(jì)算TB0，Kv，Lfrozen參數(shù)的值(步驟12)；
-通過方程式(2)計(jì)算冷凍產(chǎn)品(30)的初始溫度T|t＝0(步驟13)；
-在所述步驟1的所述時(shí)間間隔[t0，tf]內(nèi)對(duì)所述方程式(1)求積分(步驟14)；
-重復(fù)步驟12至14，直至解決非線性最小平方問題
(方程式11)
從而確定使模擬的干燥室壓力(pc(Ti0，Rp))擬合所述壓力值(pc，mes)的Ti0，Rp的值；
-計(jì)算所述產(chǎn)品溫度(T＝T(z，t))。
26.根據(jù)權(quán)利要求24或25所述的方法，其中所述估計(jì)算法(動(dòng)態(tài)參數(shù)估計(jì)DPE)進(jìn)一步包括校正系數(shù)(f)，所述校正系數(shù)考慮了所述容器(50)的批次異質(zhì)性，所述校正系數(shù)(f)通過以下方程式定義
(方程式7c)。
27.根據(jù)權(quán)利要求26所述的方法，其中所述校正系數(shù)(f)被插入估計(jì)算法(動(dòng)態(tài)參數(shù)估計(jì)DPE)的方程式(7，11)，所述方程式被改為
其中t＞0(方程式7B)
(方程式11B)。
28.根據(jù)權(quán)利要求22至27中任一項(xiàng)所述的方法，包括以預(yù)定時(shí)間間隔，具體是每30分鐘，重復(fù)所述步驟1和步驟2。
29.根據(jù)權(quán)利要求22至28中任一項(xiàng)所述的方法，包括在所述計(jì)算之前，提供涉及冷凍干燥處理、冷凍干燥裝置(100)、產(chǎn)品(30)、容器(50)、特別是填充每個(gè)容器的液體容積(Vfill)、加載的容器的數(shù)量(Nc)、干燥室的容積(Vdryer)、產(chǎn)品中存在的溶劑的熱物理特性、主干燥階段期間的最大允許產(chǎn)品溫度(TMAX)的的特性的參數(shù)和數(shù)據(jù)。
30.根據(jù)權(quán)利要求22至29中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述采集壓力值是以范圍為5至50Hz，尤其是10Hz的采樣率得到的。
31.根據(jù)權(quán)利要求22至30中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述壓力采集時(shí)間(tf)能夠避免所述產(chǎn)品(30)的損傷。
32.用于控制在冷凍干燥設(shè)備(100)中的冷凍干燥處理的方法，所述冷凍干燥設(shè)備設(shè)置有干燥室(101)，所述干燥室具有對(duì)將被干燥的產(chǎn)品(30)的容器(50)進(jìn)行支撐的溫控架裝置(104)，所述方法包括在所述冷凍干燥處理的主干燥階段期間的以下步驟
-插入多個(gè)與處理/產(chǎn)品相關(guān)的參數(shù)，特別是界面溫度(Ti0)、冷凍層厚度(Lfrozen)、質(zhì)量傳遞阻力(Rp)、熱傳遞系數(shù)(Kv)、最大可允許產(chǎn)品溫度(TMAX)；
-至少計(jì)算直到所述主干燥階段結(jié)束時(shí)的產(chǎn)品溫度(T)和新的架溫度(T’shelf)和/或架溫度的序列，最大化將所述產(chǎn)品溫度(T)維持低于最大可允許的產(chǎn)品溫度(TMAX)的所述產(chǎn)品(30)的升華率。
33.根據(jù)權(quán)利要求32所述的方法，其中所述計(jì)算包括根據(jù)所述產(chǎn)品溫度(T)計(jì)算新的架溫度(T’shelf)，從而最大化所述溫控架裝置(104)所提供的熱通量，并從而促使所述產(chǎn)品(30)達(dá)到期望的目標(biāo)溫度。
34.根據(jù)權(quán)利要求32或33所述的方法，其中所述計(jì)算是根據(jù)數(shù)碼通過控制算法完成的，所述控制算法實(shí)現(xiàn)容器(50)和冷凍干燥裝置(100)的非靜態(tài)數(shù)學(xué)模型，以及使用所述與產(chǎn)品/處理相關(guān)的參數(shù)(Ti0，Lfrozen，Rp，Kv，TMAX)作為輸入的所述優(yōu)化算法。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其中，所述控制算法包括PID型的控制器，用于在所述主干燥階段期間控制產(chǎn)品溫度和最小化能量消耗。
36.根據(jù)權(quán)利要求34或35所述的方法，其中，所述控制算法包括以下方程式
(方程式12)
(方程式13)
(方程式14)
(方程式15)
(方程式16A)
(方程式17A)
或
(方程式17B)
(方程式20B)
其中，所述方程式中的所述參數(shù)如下
e 誤差
k1 有效擴(kuò)散系數(shù)[m2 s-1]
KOPT所述控制器的最佳增益
Kv 整體熱傳遞系數(shù)[J m-2 s-1K]
L 總產(chǎn)品厚度[m]
Lfrozen 冷凍層厚度[m]
M 分子量[kmol kg-1]
p 壓力[Pa]
R 理想氣體常數(shù)[J kmol-1K]
Rp 干燥層內(nèi)的質(zhì)量傳遞阻力[m-1s]
T 溫度[K]
t 時(shí)間[s]
TB z＝L[K]處的冷凍層溫度
TMAX產(chǎn)品的最大可允許溫度
ΔTDPE在DPE運(yùn)行期間的最大溫度增量
ρ質(zhì)量密度[kg m-3]
vshelf架的冷卻或加熱率
ΔHs 升華焓[J kg-1]
上標(biāo)和下標(biāo)如下
I 指干燥層
II指冷凍層
e 有效的
i 界面
ISE 平方誤差積分。
37.根據(jù)權(quán)利要求34或35所述的方法，其中，所述控制算法包括以下方程式
(方程式12)
(方程式13)
(方程式14)
(方程式15)
(方程式16B)
(方程式20B)
其中，所述方程式中的參數(shù)如下
e 誤差
k1有效擴(kuò)散系數(shù)[m2 s-1]
Kv整體熱傳遞系數(shù)[J m-2 s-1K]
L 總產(chǎn)品厚度[m]
Lfrozen 冷凍層厚度[m]
M 分子量[kmol kg-1]
p 壓力[Pa]
R 理想氣體常數(shù)[J kmol-1K]
Rp干燥層內(nèi)的質(zhì)量傳遞阻力[m-1s]
T 溫度[K]
t 時(shí)間[s]
TBz＝L[K]處的冷凍層溫度
TMAX 產(chǎn)品的最大可允許溫度
ρ質(zhì)量密度[kg m-3]
vshelf架的冷卻或加熱率
ΔHs 升華焓[J kg-1]
上標(biāo)和下標(biāo)如下
I 指干燥層
II指冷凍層
e 有效的
i 界面
ISE 平方誤差積分。
38.根據(jù)權(quán)利要求36或37所述的方法，其中至少計(jì)算所述新的架溫度(T’shelf)包括以下步驟
-插入所述多個(gè)與產(chǎn)品/處理相關(guān)的參數(shù)(Ti0，Lfrozen，Rp，Kv，ΔTDPE，TMAX)和其他處理/用戶參數(shù)，特別是控制邏輯、(vshelf)、控制時(shí)間范圍；
-通過方程式(12)、(13)、(14)、(15)計(jì)算(Lfrozen)和(Ti)之間的關(guān)系和冷凍層溫度(TB)；
-在反饋邏輯的情況下通過方程式(16A)或者在反饋邏輯的情況下通過方程式(16B)、(17A)、或(方程式17b)和方程式(18)、方程式(19)來計(jì)算最佳設(shè)置點(diǎn)溫度值(Tsp)d序列；
-通過方程式(20B)計(jì)算更新的產(chǎn)品溫度(TB，sp)和新的架溫度(T’shelf)。
39.根據(jù)權(quán)利要求38所述的方法，進(jìn)一步包括用于在所述主干燥階段的冷卻/加熱步驟期間計(jì)算冷卻/加熱率的以下步驟
-定義預(yù)定數(shù)目的溫度間隔，在所述溫度間隔中將計(jì)算所述冷卻/加熱率；
-在所述冷卻/加熱步驟過程中，采集整個(gè)溫度間隔期間的所述架溫度；
-通過以下方程式計(jì)算用于每個(gè)間隔的所述冷卻/加熱率
(方程式21)
其中
ri 溫度間隔i的冷卻/加熱率，K/min；
n 間隔i內(nèi)獲得的數(shù)據(jù)的數(shù)量；
Tf 加熱流體溫度，K；
t 時(shí)間，s；
-至少對(duì)于所述定義的間隔更新所述加熱/冷卻率。
40.根據(jù)權(quán)利要求32至39中任一項(xiàng)所述的方法，其中，所述多個(gè)與產(chǎn)品/處理相關(guān)的參數(shù)(Ti0，Lfrozen，Rp，Kv，ΔTDPE)可以從估計(jì)工具和/或傳感器裝置接收。
41.程序，包括代碼，用于在計(jì)算機(jī)執(zhí)行所述程序時(shí)，執(zhí)行根據(jù)權(quán)利要求1、2、4至21、或權(quán)利要求3至21、或權(quán)利要求22至31、或權(quán)利要求32至40中任一項(xiàng)所述的方法。
42.計(jì)算機(jī)可讀載體，包括根據(jù)權(quán)利要求41所述的程序。
43.一種系統(tǒng)，用于執(zhí)行根據(jù)權(quán)利要求1、2、4至21、或權(quán)利要求3至21、或權(quán)利要求32至40的任一項(xiàng)所述的方法、用于控制冷凍干燥設(shè)備(100)中的冷凍干燥處理，所述冷凍干燥設(shè)備設(shè)置有干燥室(101)，所述干燥室具有對(duì)將被干燥的產(chǎn)品(30)的容器(50)進(jìn)行支撐的溫控架裝置(104)，所述系統(tǒng)包括壓力傳感器裝置(108)，用于檢測(cè)在所述干燥室(101)內(nèi)的壓力值(Pc，mes)；控制單元(109)，用于控制所述冷凍干燥設(shè)備(100)；以及計(jì)算單元(110)，連接到所述控制單元(109)并布置為接收與溫控架裝置(104)的架溫度(Tshelf)和所述壓力值(Pc，mes)相關(guān)的信號(hào)，以至少計(jì)算產(chǎn)品(30)的產(chǎn)品溫度(T)和新的架溫度(T’shelf)。
44.根據(jù)權(quán)利要求43所述的系統(tǒng)，其中所述計(jì)算單元(110)包括計(jì)算機(jī)，設(shè)置有用戶界面，用于輸入涉及冷凍干燥處理、冷凍干燥設(shè)備(100)、產(chǎn)品(30)、容器(50)、特別是填充每個(gè)容器的液體體積(Vfill)、加載的容器的數(shù)量(Nc)、干燥室的體積(Vdryer)、產(chǎn)品中存在的溶劑的熱物理特性、主干燥階段期間的最大可允許產(chǎn)品溫度(TMAX)的特性的參數(shù)和數(shù)據(jù)。
45.根據(jù)權(quán)利要求44所述的系統(tǒng)，其中所述計(jì)算單元(110)包括存儲(chǔ)裝置，用于存儲(chǔ)所述信號(hào)和所述參數(shù)和數(shù)據(jù)。
46.根據(jù)權(quán)利要求43至45中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，包括閥裝置(111)，布置為打開/關(guān)閉管裝置(103)，所述管裝置將所述冷凍干燥設(shè)備(100)的所述干燥室(101)與冷凝室(102)互連。
47.根據(jù)權(quán)利要求46所述的系統(tǒng)，其中所述閥裝置(111)由所述控制單元(109)驅(qū)動(dòng)，以在所述計(jì)算單元(110)接收到所述信號(hào)并至少計(jì)算出所述產(chǎn)品溫度(T)和所述新的架溫度(T’shelf)時(shí)，關(guān)閉所述干燥室(101)并與所述冷凝室(102)隔離。
48.用于執(zhí)行根據(jù)權(quán)利要求22至31任一項(xiàng)所述的方法的系統(tǒng)，用于監(jiān)視和/或控制冷凍干燥設(shè)備(100)中的冷凍干燥處理，所述冷凍干燥設(shè)備設(shè)置有干燥室(101)，所述干燥室具有對(duì)將被干燥的產(chǎn)品(30)的容器(50)進(jìn)行支撐的溫控架裝置(104)，所述系統(tǒng)包括壓力傳感器裝置(108)，用于檢測(cè)在所述干燥室(101)內(nèi)的壓力值(Pc，mes)；控制單元(109)，用于控制所述冷凍干燥設(shè)備(100)；以及計(jì)算單元(110)，連接到所述控制單元(109)并布置為接收與溫控架裝置(104)的架溫度(Tshelf)和所述壓力值(Pc，mes)相關(guān)的信號(hào)，以計(jì)算產(chǎn)品(30)的產(chǎn)品溫度(T)和多個(gè)與處理/產(chǎn)品相關(guān)的參數(shù)(Ti0，Rp，Kv，Lfrozen，TB)。
49.根據(jù)權(quán)利要求48所述的系統(tǒng)，其中所述計(jì)算單元(110)包括計(jì)算機(jī)，設(shè)置有用戶界面，用于輸入涉及冷凍干燥處理、冷凍干燥設(shè)備(100)、產(chǎn)品(30)、容器(50)、特別是填充每個(gè)容器的液體體積(Vfill)、加載的容器的數(shù)量(Nc)、干燥室的體積(Vdryer)、產(chǎn)品中存在的溶劑的熱物理特性、主干燥階段期間的最大可允許產(chǎn)品溫度(TMAX)的特性的參數(shù)和數(shù)據(jù)。
50.根據(jù)權(quán)利要求49所述的系統(tǒng)，其中所述計(jì)算單元(110)包括存儲(chǔ)裝置，用于存儲(chǔ)所述信號(hào)和所述參數(shù)和數(shù)據(jù)。
51.根據(jù)權(quán)利要求48至50中任一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，包括閥裝置(111)，布置為打開/關(guān)閉管裝置(103)，所述管裝置將所述冷凍干燥設(shè)備(100)的所述干燥室(101)與冷凝室(102)互連。
52.根據(jù)權(quán)利要求51所述的系統(tǒng)，其中所述閥裝置(111)由所述控制單元(109)驅(qū)動(dòng)，以在所述計(jì)算單元(110)接收到所述信號(hào)并計(jì)算出所述產(chǎn)品溫度(T)和所述新的架溫度(T’shelf)時(shí)，關(guān)閉所述干燥室(101)并與所述冷凝室(102)隔離。
全文摘要
一種用于監(jiān)控和/或控制冷凍干燥裝置(100)中的冷凍干燥處理的方法，冷凍干燥裝置設(shè)置有干燥室(101)，干燥室具有溫控架裝置(104)，溫控架裝置用于對(duì)將被干燥的產(chǎn)品(30)的容器(50)進(jìn)行支撐，該方法在所述冷凍干燥處理的主干燥階段包括通過關(guān)閉干燥室的隔離閥(111)來隔離干燥室(101)，并在限定的壓力采集時(shí)間(tf)內(nèi)檢測(cè)和采集在干燥室內(nèi)的壓力值(Pc，mes)和溫控架裝置(104)的架溫度(Tshelf)(步驟1)；計(jì)算產(chǎn)品(30)的產(chǎn)品溫度(T)和多個(gè)與處理/產(chǎn)品相關(guān)的參數(shù)(Ti0，Rp，Kv，Lfrozen，TB)(步驟2)；計(jì)算直到主干燥階段結(jié)束時(shí)的新的架溫度(T’shelf)和架溫度序列，從而最大化將所述產(chǎn)品溫度(T)維持在所述最大允許產(chǎn)品溫度(TMAX)之下的所述產(chǎn)品(30)的升華率。
文檔編號(hào)F26B5/06GK101529189SQ200780039415
公開日2009年9月9日 申請(qǐng)日期2007年9月19日 優(yōu)先權(quán)日2006年9月19日
發(fā)明者S·維拉迪, A·巴雷斯 申請(qǐng)人:泰事達(dá)技術(shù)有限公司