本發(fā)明涉及藥物生產(chǎn)，特別涉及一種凍干工藝及其應用。

背景技術(shù)：

1、寡核苷酸藥物作為一種新型的基因治療藥物，在臨床上具有廣闊的應用情景。由于寡核苷酸的不穩(wěn)定性，在生產(chǎn)制劑或使用前通常需要將其轉(zhuǎn)換成凍干粉，所以對寡核苷酸的凍干工藝提出了較高的要求。

2、目前對寡核苷酸原料藥的凍干工藝研究較少，而凍干工藝的參數(shù)會影響到寡核苷酸原料藥的復溶性、含水量、純度等關(guān)鍵的質(zhì)量指標。因此，研發(fā)一種凍干工藝，優(yōu)化工藝參數(shù)，對于提升寡核苷酸原料藥的質(zhì)量、保障用藥安全具有重要意義。

技術(shù)實現(xiàn)思路

1、本發(fā)明旨在至少解決現(xiàn)有技術(shù)中存在的上述技術(shù)問題之一。為此，本發(fā)明的目的之一在于提供一種凍干工藝；本發(fā)明的目的之二在于提供這種凍干工藝的應用。

2、為了實現(xiàn)上述目的，本發(fā)明所采取的技術(shù)方案是：

3、本發(fā)明的第一方面提供了一種凍干工藝，包括使樣品依次經(jīng)過預凍階段、一次干燥階段和二次干燥階段，得到凍干產(chǎn)品；

4、所述預凍階段采用降溫-升溫-降溫的方式，溫度變化范圍為-50℃～-10℃；

5、所述一次干燥階段包括三次斜率升溫，溫度變化范圍為-50℃～-2℃；

6、所述二次干燥階段包括三次斜率升溫，溫度變化范圍為-2℃～30℃。

7、優(yōu)選地，所述預凍階段采用降溫-升溫-降溫的方式，溫度變化范圍為-42℃～-10℃。

8、優(yōu)選地，所述一次干燥階段包括三次斜率升溫，溫度變化范圍為-42℃～-3℃。

9、優(yōu)選地，所述二次干燥階段包括三次斜率升溫，溫度變化范圍為-3℃～26℃。

10、優(yōu)選地，所述所述樣品的厚度為0.5～1.5cm；進一步優(yōu)選地，所述樣品的厚度為1.0～1.2cm。

11、優(yōu)選地，所述樣品的濃度為5-45mg/l；進一步優(yōu)選地，所述樣品的濃度為6-15mg/l。

12、優(yōu)選地，所述預凍階段具體包括以下步驟：

13、s11、一次降溫至-50℃～-40℃；

14、s12、升溫至-15℃～-10℃，保溫50～130min；

15、s13、二次降溫至-50℃～-40℃，保溫120～200min。

16、進一步優(yōu)選地，所述預凍階段具體包括以下步驟：

17、s11、一次降溫至-42℃～-40℃；

18、s12、升溫至-12℃～-10℃，保溫60～120min；

19、s13、二次降溫至-42℃～-40℃，保溫120～180min。

20、優(yōu)選地，步驟s11所述一次降溫的時間為40～90min；進一步優(yōu)選地，步驟s11所述一次降溫的時間為50～80min。

21、優(yōu)選地，步驟s12所述升溫的時間為50～100min；進一步優(yōu)選地，步驟s12所述升溫的時間為50～90min。

22、優(yōu)選地，步驟s13所述二次降溫的時間為20～60min；進一步優(yōu)選地，步驟s13所述二次降溫的時間為30～50min。

23、優(yōu)選地，所述一次干燥階段具體包括以下步驟：

24、s21、以0.1～0.5℃/min的速率升溫至-35℃～-30℃；

25、s22、以0.1～0.6℃/min的速率升溫至-15℃～-10℃，保溫80～130min；

26、s23、以0.1～0.6℃/min的速率升溫至-5℃～-2℃，保溫20～35h。

27、進一步優(yōu)選地，所述一次干燥階段具體包括以下步驟：

28、s21、以0.1～0.3℃/min的速率升溫至-35℃～-33℃；

29、s22、以0.1～0.4℃/min的速率升溫至-15℃～-12℃，保溫90～120min；

30、s23、以0.1～0.3℃/min的速率升溫至-5℃～-3℃，保溫20～30h。

31、優(yōu)選地，所述一次干燥階段的真空度為10～30pa；進一步優(yōu)選地，所述一次干燥階段的真空度為15～30pa。

32、優(yōu)選地，所述二次干燥階段具體包括以下步驟：

33、s31、以0.1～0.6℃/min的速率升溫至3℃～7℃，保溫80～130min；

34、s32、以0.1～0.6℃/min的速率升溫至12℃～17℃，保溫80～130min；

35、s33、以0.1～0.6℃/min的速率升溫至23℃～30℃，保溫10～20h。

36、進一步優(yōu)選地，所述二次干燥階段具體包括以下步驟：

37、s31、以0.1～0.3℃/min的速率升溫至4℃～6℃，保溫90～120min；

38、s32、以0.1～0.3℃/min的速率升溫至14℃～16℃，保溫90～120min；

39、s33、以0.1～0.3℃/min的速率升溫至24℃～26℃，保溫10～15h。

40、優(yōu)選地，所述二次干燥階段的真空度為1～7pa；進一步優(yōu)選地，所述二次干燥階段的真空度為1～5pa。

41、本發(fā)明的第二方面提供了本發(fā)明第一方面所述的凍干工藝在原料藥制備中的應用。

42、優(yōu)選地，所述原料藥包括寡核苷酸原料藥。

43、本發(fā)明的基本原理說明如下：

44、本發(fā)明提供的凍干工藝，分為預凍階段、一次干燥階段和二次干燥階段，在預凍階段采用了退火工藝，先降溫、再升溫，然后再降溫的方式，能夠提高樣品的結(jié)晶率，縮短升華干燥的時長，改善凍干后產(chǎn)品的溶解性；

45、一次干燥階段和二次干燥階段分別為升華干燥和解析干燥階段，通過控制溫度參數(shù)和真空度，能夠增強對樣品的外觀和水分的控制；通過控制升溫速率，使得冰晶受熱更加均勻，可以更好地除去樣品中的水分。

46、與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明的有益效果是：

47、1)本發(fā)明提供的凍干工藝，通過采用降溫-升溫-降溫的預凍方式，有效提高了樣品的結(jié)晶率，使得凍干樣品水溶性較好，還有效縮短了升華干燥的時間，加快了凍干效率；在一次干燥階段和二次干燥階段，對升溫溫度參數(shù)和真空度進行控制，使得凍干樣品呈現(xiàn)出較好的外觀，并具有適宜的含水量；

48、2)本發(fā)明提供的凍干工藝應用于寡核苷酸原料藥等原料藥制備中時，與現(xiàn)有技術(shù)相比，能夠獲得水溶性好、純度高、含水量低、無萎縮現(xiàn)象的高質(zhì)量原料藥，能夠保障有效期內(nèi)產(chǎn)品的質(zhì)量，使得用藥更安全，適宜工業(yè)化大批量生產(chǎn)。

技術(shù)特征：

1.一種凍干工藝，其特征在于，包括使樣品依次經(jīng)過預凍階段、一次干燥階段和二次干燥階段，得到凍干產(chǎn)品；

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的凍干工藝，其特征在于，所述樣品的厚度為0.5～1.5cm；

3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的凍干工藝，其特征在于，所述預凍階段具體包括以下步驟：

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的凍干工藝，其特征在于，步驟s11所述一次降溫的時間為40～90min；

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的凍干工藝，其特征在于，所述一次干燥階段具體包括以下步驟：

6.根據(jù)權(quán)利要求5所述的凍干工藝，其特征在于，所述一次干燥階段的真空度為10～30pa。

7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的凍干工藝，其特征在于，所述二次干燥階段具體包括以下步驟：

8.根據(jù)權(quán)利要求7所述的凍干工藝，其特征在于，所述二次干燥階段的真空度為1～7pa。

9.權(quán)利要求1-8任一項所述的凍干工藝在原料藥制備中的應用。

10.根據(jù)權(quán)利要求9所述的應用，其特征在于，所述原料藥包括寡核苷酸原料藥。

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明涉及藥物生產(chǎn)技術(shù)領域，公開了一種凍干工藝及其應用。所述凍干工藝，包括使樣品依次經(jīng)過預凍階段、一次干燥階段和二次干燥階段，得到凍干產(chǎn)品；所述預凍階段采用降溫?升溫?降溫的方式，溫度變化范圍為?50℃～?10℃；所述一次干燥階段包括三次斜率升溫，溫度變化范圍為?50℃～?2℃；所述二次干燥階段包括三次斜率升溫，溫度變化范圍為?2℃～30℃。本發(fā)明提供的凍干工藝，通過采用降溫?升溫?降溫的預凍方式，有效提高了樣品的結(jié)晶率，凍干樣品水溶性好，還有效縮短了升華干燥的時間，加快了凍干效率；在一次干燥階段和二次干燥階段，對升溫溫度參數(shù)和真空度進行控制，使得凍干樣品呈現(xiàn)出較好的外觀，并具有適宜的含水量。

技術(shù)研發(fā)人員：徐嶸松,李世昌,鄭靖雪,曾文韜
受保護的技術(shù)使用者：廣東威立特爾生物醫(yī)藥科技有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/9