專利名稱：用于控制沉積在基板上的微滴質(zhì)量的裝置和方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于控制沉積在基板上的微滴質(zhì)量的裝置和方法，特別涉及一種適合于在制造所謂的微陣列時(shí)對(duì)質(zhì)量進(jìn)行控制的裝置和方法。名稱微陣列代表在基板上處于液態(tài)或干燥狀態(tài)的微滴的規(guī)則排列。該排列在其整體上即具有印制在其上的微陣列的基板，通常被稱為生物芯片。微滴正常情況下由載體溶液組成，物質(zhì)溶解在載體溶液中。微陣列的單個(gè)微滴一般與溶解在液滴中的物質(zhì)不同。
在多種已知物質(zhì)施加給載體基板的情形中，本質(zhì)上可以將這種生物芯片視作高度并行的分析儀器；已知物質(zhì)可以以特殊方式與另一種規(guī)定物質(zhì)反應(yīng)。當(dāng)未知樣品與生物芯片相接觸時(shí)，生物芯片上微陣列多個(gè)點(diǎn)的每一個(gè)將與樣品液體反應(yīng)。通過(guò)分析該生物芯片上的反應(yīng)圖案，可以得出有關(guān)包含在未知樣品中的物質(zhì)。從而沉積在生物芯片上的多種物質(zhì)的種類直接與可以同時(shí)即通過(guò)該生物芯片并行執(zhí)行的分析的數(shù)量有關(guān)。
考慮到這些生物芯片被用作分析和診斷儀器，顯然在制造這些生物芯片時(shí)連續(xù)的質(zhì)量控制是最重要的。
為了向支撐基板施加多種物質(zhì)，在用分散混合器制造微陣列的各個(gè)點(diǎn)的情形中，必須使用三種不同的技術(shù)，即在線合成，接觸印刷或所謂的“定點(diǎn)”。當(dāng)已經(jīng)涂敷了微滴時(shí)，它們變干燥，物質(zhì)溶解在基板表面上剩余的液體中。當(dāng)將物質(zhì)放入潮濕空氣中時(shí)，使得濕氣在沉積物質(zhì)的位置處凝結(jié)，可以重建微滴的初始形態(tài)。
為了在這些生物芯片的制造過(guò)程中執(zhí)行質(zhì)量控制，必須查明，在施加微滴之后，這些微滴是否已經(jīng)被制成了微陣列，并且如果已經(jīng)被制成了微陣列，它們產(chǎn)生在什么位置。
例如，已知在用CCD攝象機(jī)從上面來(lái)記錄承載體上微滴圖像的情形中，通過(guò)自動(dòng)圖像識(shí)別來(lái)執(zhí)行質(zhì)量控制，然后進(jìn)行評(píng)價(jià)。該圖像可以用于確定微陣列中每個(gè)單個(gè)微滴的存在和確切的局部位置。不過(guò)，這種圖像處理的工作可靠性強(qiáng)烈地取決于微滴區(qū)別于周圍背景的對(duì)比度。另外，通常從微滴中區(qū)別出污染物如塵粒具有相當(dāng)?shù)碾y度，或者根本不能區(qū)別塵粒與微滴，或者塵粒偽裝成附屬物液滴。隨之而來(lái)由于不能令人滿意地進(jìn)行質(zhì)量控制，這種傳統(tǒng)的圖像處理裝置經(jīng)常導(dǎo)致過(guò)程控制中的差錯(cuò)。
本發(fā)明的目的在于提供一種用于控制沉積在基板上的微滴的質(zhì)量的具有經(jīng)濟(jì)價(jià)值和功能可靠的裝置，以及一種具有經(jīng)濟(jì)價(jià)值和功能可靠的方法。
通過(guò)根據(jù)權(quán)利要求1的裝置和根據(jù)權(quán)利要求8的方法而實(shí)現(xiàn)該目的。
本發(fā)明提供一種用于控制沉積在基板上的微滴質(zhì)量的裝置，該裝置包括一光源，用于照明其上沉積有微滴的基板。設(shè)置一圖像產(chǎn)生裝置，用于接收由該光源產(chǎn)生并通過(guò)(fall through)基板或由基板反射的光，以便產(chǎn)生一圖像。另外，根據(jù)本發(fā)明的裝置包括用于分析所產(chǎn)生的圖像的裝置，其根據(jù)作為沉積在基板上的微滴所產(chǎn)生的折射效果的結(jié)果而在圖像中產(chǎn)生的圖案進(jìn)行分析。
本發(fā)明還提供一種用于控制沉積在基板上的微滴質(zhì)量的方法，該方法包括利用光源照明其上沉積有微滴的基板的步驟。接收由該光源產(chǎn)生的并通過(guò)基板或由基板反射的光，以便產(chǎn)生圖像。最后，根據(jù)作為沉積在基板上的微滴所產(chǎn)生的折射效果的結(jié)果而在所述圖像中產(chǎn)生的圖案分析該圖像，以便進(jìn)行質(zhì)量控制。
本發(fā)明是在發(fā)現(xiàn)可以熟練地利用液體彎曲表面上光的折射來(lái)對(duì)施加在透明或透光基板或反射基板上的微滴的質(zhì)量進(jìn)行控制的基礎(chǔ)上作出的。由于利用光的折射而改善了所記錄圖像的對(duì)比度，從而可以在以非常暗的光點(diǎn)圖案形式記錄的圖像中識(shí)別出微滴。
關(guān)于這一點(diǎn)，在利用時(shí)不考慮在材料多種組合情形中的微小差別，微滴通常具有凸表面，該凸面具有與凸透鏡相似的光折射特性?？梢砸陨衔闹兄赋龅姆绞嚼糜蛇@種凸透鏡在液滴上產(chǎn)生的光的強(qiáng)烈的光學(xué)折射，產(chǎn)生該微滴的高對(duì)比度圖像。
換句話說(shuō)，本發(fā)明利用了微滴的直徑越小微滴表面的曲率越大的效果。如上文中已經(jīng)說(shuō)明的那樣，可以將這些具有曲面的微滴視作微透鏡，由于液滴與周圍空氣之間邊界處不同的折射率，光被衍射。曲率越大，即液滴越小，這些微透鏡的焦距將越短。
當(dāng)使用根據(jù)本發(fā)明的裝置和方法時(shí)，與圖像產(chǎn)生裝置的距離相比可以忽略微滴的焦距。從而，從下面通過(guò)液滴的光將被分布在整個(gè)上半空間中。圖像產(chǎn)生裝置與液滴之間的距離是例如如此之大，使得該圖像產(chǎn)生裝置僅探測(cè)該半空間的非常小的一部分，即具有小立體角的一部分。當(dāng)從圖像產(chǎn)生裝置觀看時(shí)，這意味著與微滴的周圍環(huán)境相比，微滴顯得較暗。
當(dāng)使用透明基板作為載體用作例如其上沉積有微陣列的生物芯片時(shí)，可以獲得高對(duì)比度圖像。將這種其上沉積有微陣列的透明基板引入均勻的漫射光源與圖像產(chǎn)生裝置之間的光路中，使得圖像產(chǎn)生裝置將在沒(méi)有沉積微液滴的位置處看到一白色背景，而在其他存在微滴的位置光被衍射。這將導(dǎo)致高對(duì)比度圖像，其中可以將微滴識(shí)別為暗光點(diǎn)圖案。
或者，可以將光源和圖像產(chǎn)生裝置設(shè)置在反射基板的相同一側(cè)，使得圖像產(chǎn)生裝置接收基板所反射的光。
另外，通過(guò)利用微滴在圖像產(chǎn)生裝置中形成整個(gè)周圍環(huán)境的像，使得微滴還將形成光源的像這個(gè)事實(shí)，有可能從固體顆粒，例如塵粒中識(shí)別出微滴，在其他東西中，光源作為在圖像中表現(xiàn)為暗點(diǎn)的微滴的中心處的小光斑是可見(jiàn)的。具有規(guī)定中心孔的塵粒，是不太可能產(chǎn)生這種小亮斑的。從而在上述效果的基礎(chǔ)上絕對(duì)可以從固體中識(shí)別出液態(tài)物體。
有利的是，通過(guò)利用圖像處理裝置自動(dòng)分析圖像產(chǎn)生裝置所產(chǎn)生的像，可以將根據(jù)本發(fā)明的裝置和根據(jù)本發(fā)明的方法用作在線質(zhì)量控制，其中當(dāng)采用根據(jù)本發(fā)明的作用過(guò)程時(shí)，圖像處理裝置能夠有利地在上述微滴所產(chǎn)生的特定圖案的基礎(chǔ)上識(shí)別微滴的存在。因此，本發(fā)明可能準(zhǔn)備一種用于控制沉積在基板上的微滴的質(zhì)量的系統(tǒng)，該系統(tǒng)一方面在價(jià)格上適中，另一方面該系統(tǒng)功能可靠。該基板可以是透明的，反射或部分透明的，或者是部分反射的。本發(fā)明特別可以有利地用于控制生物芯片制造過(guò)程中的質(zhì)量。
在所附權(quán)利要求中列舉了本發(fā)明進(jìn)一步的改進(jìn)結(jié)構(gòu)。
下面將參照附圖詳細(xì)解釋本發(fā)明的最佳實(shí)施例，其中

圖1為示意性剖面圖，用于解釋本發(fā)明所產(chǎn)生的使用效果；圖2示意性地表示根據(jù)本發(fā)明裝置的一個(gè)實(shí)施例；圖3示意性地表示所產(chǎn)生的其上沉積有微滴的透明基板的圖像；以及圖4示意性地表示根據(jù)本發(fā)明裝置的實(shí)施例的進(jìn)一步的改進(jìn)結(jié)構(gòu)。
參見(jiàn)圖1，首先將解釋本發(fā)明所產(chǎn)生的使用效果。為了這個(gè)目的，在圖1中表示出透明基板2，該基板2的表面具有沉積在其上的微滴4。微滴4可以是，例如生物芯片的微陣列的微滴，因而該透明基板2為生物芯片的載體基板。附圖標(biāo)記6表示圖1中由均勻漫射光源所產(chǎn)生的光線。在本領(lǐng)域中已知可以由均勻光源產(chǎn)生這種平行光線6。
如從圖1中可以看出的那樣，在基板2上的微滴4即液滴具有凸表面4’。關(guān)于這一點(diǎn)，將參考這樣一個(gè)事實(shí)，即在基板2上液滴4的實(shí)際形狀取決于液體的表面張力以及基板材料的表面特性。不過(guò)，不考慮材料多種組合情形中存在的微小差別，總存在凸表面4’。
就光的折射而言，這種凸表面4’具有與那些凸透鏡相似的特性，如圖1中焦點(diǎn)8所表示的。在基板上微滴越小，則表面4’的曲率越大，從而折射效果越強(qiáng)。由于這種折射效應(yīng)，除了非衍射光線6’以外，還可獲得由曲面4’產(chǎn)生的折射光線6”。
現(xiàn)在可以利用前面參照?qǐng)D1已經(jīng)詳細(xì)描述的液滴處光的這種強(qiáng)光學(xué)折射，產(chǎn)生微滴的高對(duì)比度圖像。
通過(guò)圖2中的例子表示為了實(shí)現(xiàn)該目的所需裝置的一個(gè)實(shí)施例。該裝置包括一產(chǎn)生平行光束6的光源10，其上沉積有微滴4的透明基板2插入這些平行光線6的光路中。光源10產(chǎn)生均勻的漫射光照明。
該均勻的漫射光源可以是任何能夠產(chǎn)生平行光線6的已知光源。另外，光源10可以包括用于產(chǎn)生這種光線的任何光學(xué)裝置。
在圖2中還表示出可產(chǎn)生折射效應(yīng)的微滴4的凸面4’的焦點(diǎn)8。另外，在圖2中再次表示出折射光線6”和未衍射光線6’。
光探測(cè)器12設(shè)置在透明基板2的與光源10相對(duì)的一側(cè)；該光探測(cè)器12探測(cè)由光源10發(fā)射并通過(guò)透明基板2的光，即折射光線6”，以及未衍射的光線6’。光探測(cè)器12可以是傳統(tǒng)的攝象機(jī)，例如CCD攝象機(jī)。
在所示結(jié)構(gòu)中，其中光源10，基板2和攝象機(jī)12設(shè)置在一條“線”上，光學(xué)探測(cè)器12對(duì)于在基板2上沒(méi)有沉積液滴4的部位產(chǎn)生非常亮或白色圖像區(qū)域。攝象機(jī)12看到一白色背景。在其他存在微滴例如存在微滴4的部位，如前面已經(jīng)描述的那樣，光被折射，微滴產(chǎn)生相當(dāng)于微透鏡的效果，在攝象機(jī)中形成整個(gè)背景的像。由于與光源所產(chǎn)生的光相比，周圍環(huán)境亮度更暗，故微滴4在攝象機(jī)12所產(chǎn)生的像上表現(xiàn)為非常暗的區(qū)域14，如從圖2中示意性表示可以看出的那樣。
微滴在攝象機(jī)中形成了整個(gè)環(huán)境的圖像，從而也形成了光源的圖像，光源的圖像在微滴所產(chǎn)生的暗區(qū)域的中心處表現(xiàn)為一個(gè)小亮點(diǎn)。從而微滴4產(chǎn)生在圖2中由標(biāo)記14和16示意地表示出的像。另外，在光探測(cè)器12中由暗區(qū)域18示意性地表示出該像。
從而圖2中所示的裝置提供了高對(duì)比度圖像，其中在非常亮的背景前呈現(xiàn)非常暗的微滴。
在圖3中表示出由該裝置產(chǎn)生的微滴的像20，其中微陣列包括4×6個(gè)微滴，即24個(gè)微滴，在圖3中標(biāo)記4僅表示出其中一個(gè)微滴。如從圖3中可以看出的那樣，這些微滴中的每一個(gè)在該圖像中產(chǎn)生一個(gè)暗點(diǎn)14；在該暗點(diǎn)14的中心處，可以看見(jiàn)一個(gè)由光源圖像所產(chǎn)生的小亮點(diǎn)16。利用該亮點(diǎn)，在以這種方法產(chǎn)生的并且如圖3所示的圖像中，可以非常好地從液滴中識(shí)別出塵粒。在圖2所示類型的裝置中，塵粒在其中心處產(chǎn)生不具有小亮點(diǎn)的暗斑。在圖3中該斑點(diǎn)表示為22。在適當(dāng)?shù)膱D像處理裝置的幫助下，可以很容易地從其中心處具有亮點(diǎn)的斑點(diǎn)中識(shí)別出斑點(diǎn)22，從而將可能從塵粒中自動(dòng)識(shí)別出微滴。
此處應(yīng)該指出，具有規(guī)定中心孔的塵粒不太可能產(chǎn)生與微滴所產(chǎn)生的亮點(diǎn)相似的亮點(diǎn)，因而在上述效果的基礎(chǔ)上，必然可以從不產(chǎn)生折射效應(yīng)的固體中識(shí)別出產(chǎn)生折射效果的液態(tài)物體。
將考慮這樣一個(gè)事實(shí)，由于圖2所示裝置中直接的逆光，所以相當(dāng)小的塵粒將被完全淹沒(méi)，使得對(duì)圖像進(jìn)行處理時(shí)將不會(huì)探測(cè)到塵粒，因此不必進(jìn)行過(guò)濾。不過(guò)，可以用適當(dāng)?shù)臑V波機(jī)構(gòu)從圖像中濾除以前面所述方式由大塵粒產(chǎn)生的斑22。
一旦已經(jīng)進(jìn)行了記錄，可以分析圖3中所示的圖像中微滴的存在，位置和/或尺寸。
與傳統(tǒng)系統(tǒng)不同，所述裝置對(duì)雜散光或所研究的室內(nèi)的一般亮度極不敏感，由于與背景亮度相比，可以忽略雜散光的亮度或所研究的室內(nèi)的一般亮度。這是由于如從圖2中可清楚地看出的那樣，攝象機(jī)可以說(shuō)直接看到了光源這一事實(shí)。
圖4中表示根據(jù)本發(fā)明裝置的另一實(shí)施例。在該實(shí)施例的情形中，光源10和圖像產(chǎn)生裝置12設(shè)置在反射或至少部分反射的基板2’的相同一側(cè)。由光源10產(chǎn)生的光6在不受基板2’干擾地被反射到圖像產(chǎn)生裝置12中，除非光6通過(guò)微滴，如光線6’示意性地表示的那樣。不過(guò)，如果光線6入射在液滴4上，這些液滴將再次產(chǎn)生相當(dāng)于透鏡所產(chǎn)生的效果，將光線分布在大立體角中，如由6”示意地表示的那樣。這些光中的大部分光將不會(huì)命中圖像產(chǎn)生裝置12。從而，對(duì)于圖像產(chǎn)生裝置12，與不存在液滴的基板區(qū)域相比，液滴4再次看起來(lái)依然非常暗。
通過(guò)使用附加的透鏡，可以進(jìn)一步對(duì)根據(jù)本發(fā)明的上述裝置進(jìn)行優(yōu)化，使用這些透鏡使得在攝象機(jī)中形成擴(kuò)展光源的最佳可能的像。還可能在透明基板2與光源10之間，或者在透明基板2與光探測(cè)器12之間設(shè)置反射鏡，使得靈活地對(duì)各個(gè)元件進(jìn)行空間設(shè)置。
因而本發(fā)明提供一種具有經(jīng)濟(jì)價(jià)值并且功能可靠的對(duì)基板上沉積微滴的質(zhì)量控制，本發(fā)明尤其適用于控制微陣列的制造。本發(fā)明特別適合于在線質(zhì)量控制，本發(fā)明的可靠性可以使處理控制中的失誤最小化。
權(quán)利要求
1.一種用于控制沉積在基板(2；2’)上的微滴(4)質(zhì)量的裝置，包括一光源(10)，用于照明其上沉積有微滴(4)的基板(2，2’)；一圖像產(chǎn)生裝置(12)，用于接收由光源(10)產(chǎn)生并通過(guò)基板(2)或由基板(2’)反射的光，以便產(chǎn)生圖像(20)；以及用于分析所產(chǎn)生的圖像(20)的裝置，其根據(jù)作為沉積在基板(2；2’)上的微滴所產(chǎn)生的折射效應(yīng)的結(jié)果而在所述圖像(20)中產(chǎn)生的圖案(14，16)進(jìn)行分析。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中該基板(2)為透明基板，而且該圖像產(chǎn)生裝置(12)被設(shè)置成使其適于接收通過(guò)所述基板的光。
3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的裝置，其中該光源(10)和圖像產(chǎn)生裝置(12)彼此相對(duì)設(shè)置，透明基板(2)適于設(shè)置在其間。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的裝置，其中該基板(2’)為反射基板，而且該圖像產(chǎn)生裝置(12)被設(shè)置成使其適于接收所述基板所反射的光。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中之一所述的裝置，其中該光源產(chǎn)生一均勻的漫射照明。
6.根據(jù)權(quán)利要求1至5中之一所述的裝置，另外還包括一透鏡裝置，用于在圖像產(chǎn)生裝置(12)中形成該漫射光源(10)的最佳圖像。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6中之一所述的裝置，另外還包括反射鏡。
8.一種用于控制沉積在基板(2；2’)上的微滴(4)的質(zhì)量的方法，包括以下步驟a)利用光源(10)照明其上沉積有微滴(4)的基板(2；2’)；b)接收由該光源(10)產(chǎn)生并通過(guò)基板(2)或由基板(2’)反射的光，以便產(chǎn)生圖像(20)；以及c)分析該圖像(20)，其根據(jù)作為沉積在基板(2；2’)上的微滴(4)所產(chǎn)生的折射效果的結(jié)果而在所述圖像中產(chǎn)生的圖案(14，16)進(jìn)行分析，以便進(jìn)行質(zhì)量控制。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中該基板(2)為透明基板，且在步驟b)中接收通過(guò)所述基板(2)的光。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的方法，其中該基板(2’)為透明基板，且在步驟b)中接收已經(jīng)被所述基板(2’)反射的光。
11.根據(jù)權(quán)利要求8至10中之一所述的方法，其中在步驟c)中分析微滴(4)的存在、位置和/或尺寸。
12.根據(jù)權(quán)利要求8至11中之一所述的方法，其中通過(guò)將物質(zhì)溶解在載體溶液中形成微滴(4)。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于控制沉積在基板(2)上的微滴(4)質(zhì)量的裝置,該裝置包括一用于照明基板(2)的光源(10),微滴(4)沉積在該基板上。設(shè)置一圖像產(chǎn)生裝置(12),以便接收從光源(10)發(fā)出并且通過(guò)基板(2)或者被所述基板反射的光,并產(chǎn)生圖像。本發(fā)明還包括一種用于分析所產(chǎn)生的圖像的裝置,根據(jù)作為在基板(2)上沉積微滴(4)所產(chǎn)生的折射效果而在所述圖像中產(chǎn)生的圖案進(jìn)行分析。
文檔編號(hào)B01L3/00GK1377301SQ00813524
公開(kāi)日2002年10月30日 申請(qǐng)日期2000年10月5日 優(yōu)先權(quán)日1999年10月5日
發(fā)明者史蒂芬·貝克斯, 霍爾格·格魯勒, 羅蘭德·贊格勒 申請(qǐng)人:哈恩-席卡德應(yīng)用研究學(xué)會(huì)