專利名稱：取代的唑類的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及5-烷氧基取代的唑類、尤其是4-甲基-5-烷氧基取代的唑類的制備方法，以及吡哆素衍生物的制備方法。
因此，經(jīng)濟(jì)上可行且可大規(guī)模操作以制備5-烷氧基取代的唑類、尤其是4-甲基-5-烷氧基取代的唑類的方法尤為重要。
已知α-異氰基鏈烷酸酯可以通過熱異構(gòu)化間歇轉(zhuǎn)化成相應(yīng)的5-烷氧基取代的唑類。
Itov等，Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal，1978，12，102-106和Mishchenlo等，Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal，1988，7，856-860描述了在135℃通過間歇熱環(huán)化α-異氰基丙酸酯可以產(chǎn)生相應(yīng)的4-甲基-5-烷氧基取代的唑類。使用不同溶劑得到的4-甲基-5-烷氧基取代的唑類的產(chǎn)率為4-36％。該方法的缺點(diǎn)在于選擇性低，以及由此引起形成大量的副產(chǎn)物。該反應(yīng)中最經(jīng)常出現(xiàn)的副產(chǎn)物是未轉(zhuǎn)化的反應(yīng)物(產(chǎn)率33-55％)和重排的α-氰基丙酸酯(產(chǎn)率1-39％)。
Maeda等，日本化學(xué)學(xué)會通報(Bull.Chem.Soc.Japan)，1971，44，1407-1410公開了在150-180℃通過對多種α-異氰基羧酸酯進(jìn)行間歇熱環(huán)化可以產(chǎn)生相應(yīng)的5-烷氧基取代的唑類。根據(jù)取代基的不同，得到5.1-28.2％的產(chǎn)率。
JP 54-20493描述了在155-170℃的溫度下在叔胺存在時通過熱環(huán)化α-異氰基丙酸酯制備4-甲基-5-烷氧基取代的唑類的間歇方法。反應(yīng)完成后，在盡可能低的溫度下對溶液進(jìn)行減壓分餾。盡管對所需唑類的選擇性得以提高(從34至91.5％)，但低轉(zhuǎn)化率(從11.1至49.4％)導(dǎo)致產(chǎn)率仍不令人滿意。
所有的現(xiàn)有技術(shù)方案都有這樣的缺點(diǎn)低轉(zhuǎn)化率、低選擇性和由此引起的5-烷氧基取代的唑類的低產(chǎn)率。
我們發(fā)現(xiàn)此目的可以通過如下制備式I的5-烷氧基取代的唑類的方法來實(shí)現(xiàn)， 其中，R1是未取代的或取代的C1-C6-烷基，和R2是氫或未取代的或取代的C1-C6-烷基，所述方法包括在存在選自醇和酯的助劑時在高于80℃的溫度下將式II的α-異氰基鏈烷酸酯轉(zhuǎn)化為式I的5-烷氧基取代的唑類， 和在轉(zhuǎn)化的同時從反應(yīng)混合物中除去式I的5-烷氧基取代的唑類。
所述C1-C6-烷基R1和R2各自獨(dú)立地是支鏈或直鏈的、取代的或未取代的C1-C6-烷基，例如，取代的或未取代的甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、正丁基、1-甲基丙基、2-甲基丙基、1，1-二甲基乙基、戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、1，2-二甲基丙基、1，1-二甲基丙基、2，2-二甲基丙基、1-乙基丙基、己基、1-甲基戊基、1，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、3，3-二甲基丁基、1，1，2-三甲基丙基、1，2，2-三甲基丙基、1-乙基丁基或2-乙基丁基。
取代基的性質(zhì)不是關(guān)鍵的。根據(jù)可能的游離鍵不同，所述C1-C6-烷基可以含有至多6個取代基，它們優(yōu)選選自芳基、羥芳基、-NO2、-NH2、-OH、-CN、-COOH或鹵素，尤其是F或Cl。
在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，C1-C6-烷基R1和R2均是未取代的。
優(yōu)選的R1基團(tuán)包括C1-C4-烷基，例如，甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，更優(yōu)選正丁基。
優(yōu)選的R2基團(tuán)包括氫和C1-C4-烷基，例如，甲基、乙基、異丙基、正丙基、正丁基、仲丁基或叔丁基，更優(yōu)選甲基。
R1和R2的優(yōu)選基團(tuán)的組合是優(yōu)選的，尤其優(yōu)選R1是正丁基和R2是甲基的組合。
在本發(fā)明方法的一個尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，α-異氰基丙酸正丁基酯被相應(yīng)地轉(zhuǎn)化成4-甲基-5-正丁氧基唑。
用于本發(fā)明方法的式IIα-異氰基鏈烷酸酯可以是任何期望的純度。
式II的α-異氰基鏈烷酸酯可以按原本已知的方式從相應(yīng)的式V甲酰氨基酯 通過它們與磷酰氯或光氣在堿存在時的反應(yīng)來制備。通常的合成方法描述在Itov等，Khimiko-Farmatsevticheskii Zhurnal，1978，12，102-106；Maeda等，日本化學(xué)學(xué)會通報1971，44，1407-1410；Ugi等，化學(xué)報告(Chem.Ber.)1961，94，2814；化學(xué)報告，1960，93，239-248；應(yīng)用化學(xué)(Angew.Chem.)1965，77，492-504；化學(xué)報告，1975，1580-1590；DE 30 29 231 A1和雜環(huán)化學(xué)雜志(J.Heterocyclic Chemistry)1988，17，705。
為了本發(fā)明的目的，助劑是選自醇或酯的化合物。
優(yōu)選的醇是取代的或未取代的C1-C6-烷醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、異丙醇、正丁醇、仲丁醇、叔丁醇、正戊醇或正己醇。尤其優(yōu)選使用正丁醇作為所述醇。
優(yōu)選的酯包括取代的或未取代的C1-C6-鏈烷酸C1-C6-烷基酯，例如，乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸正丁基酯、乙酸叔丁基酯、乙酸己酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丙酸丙酯、丙酸正丁基酯、丙酸叔丁基酯、丙酸己酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、丁酸丙酯、丁酸正丁基酯、丁酸叔丁基酯或丁酸己酯。尤其優(yōu)選使用丙酸正丁基酯作為所述酯。
助劑可以以單個化合物的形式或以混合物的形式使用。優(yōu)選使用單個化合物形式的助劑。
在低于80℃時，熱環(huán)化作用是不顯著的。因此，根據(jù)本發(fā)明的轉(zhuǎn)化的溫度至少是80℃。
在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明方法在100-200℃的溫度，更優(yōu)選120-170℃的溫度，最優(yōu)選130-170℃的溫度下進(jìn)行。
助劑和式II的α-異氰基鏈烷酸酯的摩爾比例不是關(guān)鍵的，但優(yōu)選從10∶1至0.05∶1。


圖1顯示本發(fā)明方法的特征A-E(將在下文詳述)以及反應(yīng)器。
具體地，本發(fā)明方法可以間歇、半間歇或連續(xù)進(jìn)行。
本發(fā)明方法的一個優(yōu)選實(shí)施方案中，該方法以間歇或半間歇方式進(jìn)行。
在間歇方法中，優(yōu)選起始時將式II的α-異氰基鏈烷酸酯和助劑裝入反應(yīng)器中，然后在高于80℃的溫度下將α-異氰基鏈烷酸酯轉(zhuǎn)化為式I的5-烷氧基取代的唑類，并在轉(zhuǎn)化反應(yīng)的同時，將式I的5-烷氧基取代的唑類從反應(yīng)混合物中除去。
適于此優(yōu)選的間歇操作的反應(yīng)器設(shè)計有許多種。優(yōu)選的反應(yīng)器應(yīng)具有允許在轉(zhuǎn)化的同時除去反應(yīng)產(chǎn)物的性質(zhì)。
例如，對于間歇操作，有用的反應(yīng)器包括返混反應(yīng)器，如回路反應(yīng)器，及常規(guī)間歇反應(yīng)器，如內(nèi)置有反應(yīng)塔的各種設(shè)計的罐。
在半間歇方法中，優(yōu)選半間歇地向反應(yīng)器中供給α-異氰基鏈烷酸酯和助劑并在高于80℃的溫度下將α-異氰基鏈烷酸酯轉(zhuǎn)化為式I的5-烷氧基取代的唑類，且在轉(zhuǎn)化的同時，將式I的5-烷氧基取代的唑類從反應(yīng)混合物中除去。
適于此半間歇方法的反應(yīng)器設(shè)計有許多種。優(yōu)選的反應(yīng)器應(yīng)具有允許在轉(zhuǎn)化的同時除去反應(yīng)產(chǎn)物的性質(zhì)。
例如，對于此半間歇方法，有用的反應(yīng)器包括回路反應(yīng)器、膜反應(yīng)器及常規(guī)半間歇反應(yīng)器，如內(nèi)置有反應(yīng)塔的各種設(shè)計的罐。
在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，該方法在內(nèi)置有反應(yīng)塔的間歇或半間歇反應(yīng)器中進(jìn)行，并在轉(zhuǎn)化的同時通過精餾從反應(yīng)混合物中除去式I的5-烷氧基取代的唑類。
正如本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的，除非另行說明，術(shù)語“塔”在下文中指具有液相的塔結(jié)構(gòu)。
因此，“內(nèi)置塔(emplaced column)”僅指無液相的塔結(jié)構(gòu)。
反應(yīng)塔和內(nèi)置反應(yīng)塔優(yōu)選是其內(nèi)件具有滯留作用(hold-up)的塔，如具有塔板、床、規(guī)整填料或無規(guī)填料的塔。
尤其有利的塔板將利于長的液體停留時間，在反應(yīng)塔內(nèi)件上的停留時間優(yōu)選為至少30分鐘。
優(yōu)選的塔板的實(shí)例包括浮閥塔板，優(yōu)選泡罩塔板或相關(guān)設(shè)計，例如長方形泡罩塔板，Lord塔板和其它內(nèi)件或索爾曼塔板。
優(yōu)選的規(guī)整填料的實(shí)例包括Mellapack(Sulzer)、BY(Sulzer)、Bl(Montz)或A3(Montz)型規(guī)整填料或具有相似設(shè)計的填料。
可以根據(jù)需要設(shè)計反應(yīng)塔和內(nèi)置反應(yīng)塔的結(jié)構(gòu)和內(nèi)件。尤其優(yōu)選使用隔壁式塔(dividing wall column)作為反應(yīng)塔。
可以以十分多樣的方式來設(shè)計反應(yīng)塔或內(nèi)置反應(yīng)塔以使其具有成為如下反應(yīng)器的特征，所述反應(yīng)器能夠同時促進(jìn)反應(yīng)物的轉(zhuǎn)化和通過精餾從反應(yīng)混合物中除去式I的5-烷氧基取代的唑類。
在使用具有內(nèi)置反應(yīng)塔的間歇或半間歇反應(yīng)器的間歇或半間歇方法的優(yōu)選實(shí)施方案中，進(jìn)而有利的是以一定的方式設(shè)置精餾參數(shù)以便D 在反應(yīng)器中和/或內(nèi)置反應(yīng)塔的內(nèi)件上將式II的α-異氰基鏈烷酸酯轉(zhuǎn)化為式I的5-烷氧基取代的唑類，以及E 通過內(nèi)置反應(yīng)塔除去轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的式I的5-烷氧基取代的唑類。
根據(jù)反應(yīng)器、內(nèi)置反應(yīng)塔的設(shè)計和所用反應(yīng)的不同，這可以通過設(shè)定不同的精餾參數(shù)來實(shí)現(xiàn)。適宜的精餾參數(shù)的實(shí)例包括塔內(nèi)溫度、壓力、回流比例、塔和其內(nèi)件的設(shè)計、傳熱或能量輸入，這些可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行優(yōu)化以滿足D和E特征。在間歇和半間歇方法中，對內(nèi)置反應(yīng)塔頂端的壓力進(jìn)行設(shè)定，使得反應(yīng)器內(nèi)和內(nèi)件上的溫度為至少80℃，優(yōu)選100-200℃，更優(yōu)選120-170℃，最優(yōu)選130-170℃。
典型地，將塔的頂端壓力設(shè)定在5-800毫巴，以便由此造成的底部壓力根據(jù)所用的塔類型和塔內(nèi)件的不同典型地為5毫巴至大氣壓。
式I的5-烷氧基取代的唑類可以和所用助劑形成共沸混合物，以致可以通過內(nèi)置塔以共沸混合物的形式除去式I的5-烷氧基取代的唑類。
在此情況下，有利的是根據(jù)所制備的式I的5-烷氧基取代的唑類和所用的助劑來設(shè)定塔頂壓力，及由此自動設(shè)定底部壓力，以便頂端蒸汽的共沸混合物中助劑的比例盡可能地低。
在此情況下，可以以原本已知的方式，例如使用另一壓力通過隨后的二次精餾(兩壓力蒸餾)從共沸混合物中除去助劑。
間歇和半間歇方法可以在存在或不存在溶劑時進(jìn)行。在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，在無溶劑的情況下實(shí)施該方法。
然而，可以在本發(fā)明方法中添加溶劑或使用除式II的α-異氰基鏈烷酸酯和助劑外還含有溶劑的粗混合物。
在再一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明方法在惰性溶劑存在時進(jìn)行。惰性溶劑優(yōu)選是非極性或極性非質(zhì)子溶劑如甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯苯、碳酸亞乙酯或碳酸亞丙酯，尤其是氯苯。
在間歇或半間歇方法中，通過精餾首先除去低沸點(diǎn)的溶劑，然后除去式I的5-烷氧基取代的唑類。
在本發(fā)明方法的一個尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，該方法是連續(xù)進(jìn)行的。
在此連續(xù)方法中，式II的α-異氰基鏈烷酸酯和助劑以混合物的形式或單獨(dú)地被連續(xù)地添加至反應(yīng)器中，式II的α-異氰基鏈烷酸酯在反應(yīng)器中被轉(zhuǎn)化為式I的5-烷氧基取代的唑類，然后反應(yīng)產(chǎn)物被連續(xù)地從反應(yīng)器中除去，而且式I的5-烷氧基取代的唑類是在轉(zhuǎn)化反應(yīng)的同時被連續(xù)地從反應(yīng)混合物中除去的。
適于此尤其優(yōu)選的連續(xù)方法的反應(yīng)器設(shè)計有多種。優(yōu)選的反應(yīng)器具有利于連續(xù)轉(zhuǎn)化和同時除去反應(yīng)產(chǎn)物的性質(zhì)。
對于此連續(xù)方法，有用的反應(yīng)器的實(shí)例包括具有內(nèi)置塔的蒸餾釜、抽提塔、泡罩塔，膜反應(yīng)器，Lord反應(yīng)器或反應(yīng)塔。
正如之前提及的，除非另外說明，術(shù)語“塔”是指具有液相的塔結(jié)構(gòu)。
反應(yīng)塔優(yōu)選是其內(nèi)件具有滯留作用的塔，例如具有塔板、床、規(guī)整填料或無規(guī)填料的塔。
在本發(fā)明方法的一個尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，此連續(xù)方法是在作為反應(yīng)器的反應(yīng)塔中進(jìn)行的，并且在轉(zhuǎn)化的同時通過精餾將式I的5-烷氧基取代的唑類連續(xù)地從反應(yīng)混合物中除去。
可以根據(jù)需要設(shè)計反應(yīng)塔的結(jié)構(gòu)和內(nèi)件。尤其優(yōu)選使用隔壁式塔作為所述反應(yīng)塔。
可以以十分多樣的方式來設(shè)計反應(yīng)塔以使其具有成為如下反應(yīng)器的特征，其中所述反應(yīng)器能夠同時促進(jìn)反應(yīng)物的轉(zhuǎn)化和通過精餾從反應(yīng)混合物中除去式I的5-烷氧基取代的唑類。
在使用反應(yīng)塔實(shí)施此連續(xù)方法的尤其優(yōu)選的實(shí)施方案中，進(jìn)而有利的是以一定的方式設(shè)置精餾參數(shù)以便A 在反應(yīng)塔的內(nèi)件上和液相(如果存在的話)中將式II的α-異氰基鏈烷酸酯轉(zhuǎn)化為5-烷氧基取代的唑類，B 使用反應(yīng)塔的頂流或側(cè)流連續(xù)地將轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的式I的5-烷氧基取代的唑類除去，和C 使用反應(yīng)塔的底流或側(cè)流將助劑和轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的所有高沸點(diǎn)物連續(xù)地且彼此獨(dú)立地除去。
根據(jù)反應(yīng)塔的設(shè)計和所用的反應(yīng)物的不同，這可以通過設(shè)置不同的精餾參數(shù)來實(shí)現(xiàn)。適宜的精餾參數(shù)的實(shí)例包括塔內(nèi)溫度、壓力、回流比例、及塔和其內(nèi)件的設(shè)計、傳熱和停留時間(尤其指液相中)、和能量輸入，所有這些均可以由本領(lǐng)域技術(shù)人員通過常規(guī)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行優(yōu)化以實(shí)現(xiàn)特征A、B和C。
在特征C中，特別地，助劑也可以在第二側(cè)流中從高沸點(diǎn)物中除去。
為了本發(fā)明的目的，側(cè)流是指通過塔的側(cè)線輸出連續(xù)排出物質(zhì)。
對于本發(fā)明方法的連續(xù)操作，也可以對塔頂壓力進(jìn)行設(shè)定，以便液相中和內(nèi)件上的溫度為至少80℃，優(yōu)選100-200℃，更優(yōu)選120-170℃，最優(yōu)選130-170℃。
典型地，對于此連續(xù)操作，塔頂壓力設(shè)定在5-800毫巴，使得由所用的塔類型和所用具有塔內(nèi)件的罐確定的底部壓力典型地為5毫巴至大氣壓。
對于此連續(xù)操作，反應(yīng)塔中的停留時間典型地為10分鐘至7小時，優(yōu)選30分鐘至4小時。
在此連續(xù)操作中，也可以使式I的5-烷氧基取代的唑類和所用助劑形成共沸混合物，以便通過頂流以共沸混合物的形式將式I的5-烷氧基取代的唑類除去。
在此情況下，有利的是設(shè)定塔的頂端壓力和由此自動設(shè)定底部壓力，以便根據(jù)所制備的式I的5-烷氧基取代的唑類和所用的助劑，頂流的共沸混合物中的助劑比例盡可能地低。
在此情況下，可以通過原本已知的方式，例如使用不同壓力通過隨后的二次精餾(兩壓力精餾)將助劑從頂流共沸混合物中除去。
本發(fā)明方法的連續(xù)操作可以在存在或不存在溶劑的情況下進(jìn)行。在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，在無溶劑的情況下進(jìn)行本發(fā)明方法的連續(xù)操作。
在再一優(yōu)選實(shí)施方案中，本發(fā)明方法的連續(xù)操作是在惰性溶劑存在的情況下進(jìn)行的。優(yōu)選的惰性溶劑包括非極性和極性非質(zhì)子溶劑如甲苯、二甲苯、氯苯、二氯甲烷、二氯乙烷、二氯苯、碳酸亞乙酯或碳酸亞丙酯，尤其是氯苯。
使用溶劑時，可以連續(xù)地將溶劑加入塔內(nèi)，例如以和助劑及式II的α-異氰基鏈烷酸酯形成混合物的形式加入，或者可以單獨(dú)地添加各個成分。
在本發(fā)明方法的連續(xù)操作中使用惰性溶劑時，優(yōu)選對精餾參數(shù)進(jìn)行設(shè)定，以便A 在反應(yīng)塔的內(nèi)件上和液相(如果存在的話)內(nèi)將式II的α-異氰基鏈烷酸酯轉(zhuǎn)化為式I的5-烷氧基取代的唑類，B1 當(dāng)溶劑的沸點(diǎn)高于轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的式I的5-烷氧基取代的唑類的沸點(diǎn)時，使用頂流連續(xù)地將式I的5-烷氧基取代的唑類除去并通過反應(yīng)塔的側(cè)流或底流連續(xù)地將溶劑除去，B2 當(dāng)溶劑的沸點(diǎn)低于轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的式I的5-烷氧基取代的唑類的沸點(diǎn)時，使用側(cè)流連續(xù)地將式I的5-烷氧基取代的唑類除去并通過反應(yīng)塔的頂流連續(xù)地將溶劑除去，C 使用反應(yīng)塔的頂流或側(cè)流將助劑和轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的所有高沸點(diǎn)物連續(xù)地并彼此獨(dú)立地除去。
反應(yīng)塔中使用的內(nèi)件可以有各種設(shè)計，例如塔板、床、無規(guī)填料或規(guī)整填料。
尤其有利的塔板將利于長的液體停留時間，在反應(yīng)塔內(nèi)件上的停留時間優(yōu)選為至少30分鐘。
優(yōu)選的塔板的實(shí)例包括浮閥塔板，優(yōu)選泡罩塔板或相關(guān)設(shè)計，例如長方形泡罩塔板，Lord塔板和其它內(nèi)件或索爾曼塔板。
優(yōu)選的規(guī)整填料的實(shí)例包括Mellapack(Sulzer)、BY(Sulzer)、Bl(Montz)或A3(Montz)型規(guī)整填料或具有相似設(shè)計的填料。
與現(xiàn)有技術(shù)相比，本發(fā)明方法具有如下優(yōu)點(diǎn)基于所用的式IIα-異氰基鏈烷酸酯，本發(fā)明方法實(shí)現(xiàn)了95％以上的選擇性。
基于所用的式IIα-異氰基鏈烷酸酯，轉(zhuǎn)化率達(dá)到幾乎100％，使得式I的5-烷氧基取代的唑類的產(chǎn)率達(dá)到95％以上。
與現(xiàn)有技術(shù)方法相比，尤其優(yōu)選的連續(xù)操作的另一優(yōu)點(diǎn)是具有顯著高的時空產(chǎn)率。
本發(fā)明方法為制備式IX的吡哆素衍生物， 尤其是制備吡哆素(維生素B6；式IX，R2＝甲基)的方法提供了一個新的有利的輔助合成步驟。
因此，本發(fā)明還涉及制備式IX的吡哆素衍生物的方法，包括將式III的氨基酸 轉(zhuǎn)化為式IV的氨基酸酯， 將后者轉(zhuǎn)化為式V的甲酰氨基酯， 將后者轉(zhuǎn)化為式II的α-異氰基鏈烷酸酯， 在存在選自醇或酯的助劑時在高于80℃的溫度下將后者轉(zhuǎn)化為式I的5-烷氧基取代的唑類 并在轉(zhuǎn)化的同時從反應(yīng)混合物中除去式I的5-烷氧基取代的唑類，使式I的5-烷氧基取代的唑類和式VI的被保護(hù)的二醇反應(yīng)， 其中R3和R4獨(dú)立地或R3和R4一起是羥基官能團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)，得到式VII的第爾斯-阿爾德加成物， 和通過酸處理和除去保護(hù)基團(tuán)將后者轉(zhuǎn)化為式IX的吡哆素衍生物。
除了將式II的α-異氰基鏈烷酸酯轉(zhuǎn)化為式I的5-烷氧基取代的唑類的根據(jù)本發(fā)明的新的有利輔助步驟外，這整個方法公開在Ullmann的工業(yè)化合物百科全書(Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry)1996，第A27卷，533-537頁。
整個合成的原料是價格便宜的式III氨基酸，優(yōu)選丙氨酸(R2＝甲基)。它們可以通過原本已知的方法，例如通過用R1-OH、優(yōu)選正丁醇進(jìn)行酸催化的酯化反應(yīng)轉(zhuǎn)化為式IV的氨基酸酯。而且，此酯化反應(yīng)可以比其它方法更便宜，例如通過激活酸官能團(tuán)和堿催化的酯化反應(yīng)。其它方法描述在US 3,227,721中。
式IV的氨基酸酯可以按原本已知的方式，例如US 3,227,721中描述的方式轉(zhuǎn)化為式V的甲酰氨基酯。
然后可以按原本已知的方式，例如上述方式，將式V的甲酰氨基酯轉(zhuǎn)化為式II的α-異氰基鏈烷酸酯。
式II的α-異氰基鏈烷酸酯可以通過本發(fā)明方法，如上所述，轉(zhuǎn)化為式I的5-烷氧基取代的唑類。
在此優(yōu)選的整個方法中，所述輔助步驟按優(yōu)選實(shí)施方案如上所述進(jìn)行。
然后使式I的5-烷氧基取代的唑類和式VI的被保護(hù)的二醇反應(yīng)，得到式VII的第爾斯-阿爾德加成物。
此輔助步驟可以是本發(fā)明此方法的下游步驟，但在本發(fā)明方法的連續(xù)操作程序中也可以通過如下方式進(jìn)行在將式II的α-異氰基鏈烷酸酯轉(zhuǎn)化成式I的5-烷氧基取代的唑類的同時，連續(xù)地將式VI的被保護(hù)的二醇加入本發(fā)明方法的反應(yīng)器中。可以以和式II的α-異氰基鏈烷酸酯、助劑及任何溶劑形成混合物的形式進(jìn)行添加，或可以單獨(dú)地添加各個成分。在此情況下，通過塔底部排出物直接以其第爾斯-阿爾德加成物的形式將5-烷氧基取代的唑類產(chǎn)物取出。
R3和R4基團(tuán)彼此獨(dú)立地是羥基官能團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)，優(yōu)選對酸不穩(wěn)定的保護(hù)基團(tuán)。
原則上，可以使用任何對酸不穩(wěn)定的保護(hù)基團(tuán)。優(yōu)選的酸不穩(wěn)定保護(hù)基團(tuán)是可從文獻(xiàn)(T.W.Greene，有機(jī)合成中的保護(hù)基團(tuán)(Protective Groupsin Organic Synthesis)，John Wiley & Sons，紐約，1981，14-71頁；P.J.Kocienski，保護(hù)基團(tuán)(Protecting Groups)，Georg Thieme Verlage Stuttgart，1994，21-94頁)中已知的羥基基團(tuán)的酸不穩(wěn)定保護(hù)基團(tuán)。
在一個優(yōu)選實(shí)施方案中，R3和R4基團(tuán)也可以一起形成兩個羥基官能團(tuán)的酸不穩(wěn)定保護(hù)基團(tuán)。這兩個羥基官能團(tuán)優(yōu)選與酮或醛、例如丙酮或異丁醛形成環(huán)狀縮醛。
對式VII的第爾斯-阿爾德加成物的隨后酸處理以及對醇R1-OH的去除導(dǎo)致芳構(gòu)化，得到吡哆素骨架。酸不穩(wěn)定保護(hù)基團(tuán)的斷裂通常通過含水酸處理來實(shí)現(xiàn)，結(jié)果產(chǎn)生式IX的吡哆素衍生物，尤其是吡哆素(維生素B6，R2＝甲基)。
醇R1-OH和保護(hù)基團(tuán)R3和R4可以被回收并重新用于此整個方法中。
在此整個方法中應(yīng)用本發(fā)明的新的有利輔助步驟可以使整體產(chǎn)率增加。
以下實(shí)施例舉例說明本發(fā)明
在頂端壓力300毫巴和底部溫度165℃時，從塔頂除去正丁醇。通過使用鄰苯二甲酸二正丁基酯作為中間沸點(diǎn)物使塔液相保持在恒定水平。
在側(cè)流中，得到純度97％的4-甲基-5-丁氧基唑(MOX)，產(chǎn)率94％。
除了連續(xù)加入35％重量的α-異氰基丙酸正丁基酯和65％重量的丙酸正丁基酯的混合物外，重復(fù)實(shí)施例1。
在頂端壓力300毫巴和底部溫度165℃時，從塔頂除去正丁醇。通過使用鄰苯二甲酸二正丁基酯作為中間沸點(diǎn)物使塔液相保持在恒定水平。
在側(cè)流中，得到純度95％的4-甲基-5-丁氧基唑(MOX)，產(chǎn)率92％。
權(quán)利要求
1.制備式I的5-烷氧基取代的唑類的方法， 其中R1是未取代的或取代的C1-C6-烷基，和R2是氫或未取代的或取代的C1-C6-烷基，所述方法包括在存在選自醇或酯的助劑時在高于80℃的溫度下將式II的α-異氰基鏈烷酸酯 轉(zhuǎn)化為式I的5-烷氧基取代的唑類，和在轉(zhuǎn)化的同時從反應(yīng)混合物中除去式I的5-烷氧基取代的唑類。
2.權(quán)利要求1的方法，所述方法間歇地進(jìn)行。
3.權(quán)利要求2的方法，所述方法在具有內(nèi)置反應(yīng)塔的間歇或半間歇反應(yīng)器中進(jìn)行，其中在轉(zhuǎn)化的同時，通過精餾從反應(yīng)混合物中除去式I的5-烷氧基取代的唑類。
4.權(quán)利要求3的方法，其中對精餾參數(shù)進(jìn)行設(shè)定，以便D 在反應(yīng)器中和/或內(nèi)置反應(yīng)塔的內(nèi)件上將式II的α-異氰基鏈烷酸酯轉(zhuǎn)化為式I的5-烷氧基取代的唑類，和E 通過內(nèi)置反應(yīng)塔除去轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的式I的5-烷氧基取代的唑類。
5.權(quán)利要求2至4之任一項(xiàng)的方法，其中轉(zhuǎn)化在存在惰性溶劑時進(jìn)行。
6.權(quán)利要求3至5之任一項(xiàng)的方法，其中所用反應(yīng)塔是隔壁式塔。
7.權(quán)利要求3至6之任一項(xiàng)的方法，其中塔頂壓力設(shè)定為5至800毫巴，而由此造成的底部壓力根據(jù)所用塔的類型和塔內(nèi)件的類型為10毫巴至大氣壓。
8.權(quán)利要求1的方法，所述方法以連續(xù)的方式進(jìn)行。
9.權(quán)利要求8的方法，所述方法在反應(yīng)塔中進(jìn)行，并且在轉(zhuǎn)化的同時，通過精餾將式I的5-烷氧基取代的唑類從反應(yīng)混合物中除去。
10.權(quán)利要求9的方法，其中對精餾參數(shù)進(jìn)行設(shè)定，以便A 在反應(yīng)塔的內(nèi)件上和，如果存在的話，液相中將式II的α-異氰基鏈烷酸酯轉(zhuǎn)化為式I的5-烷氧基取代的唑類，B 使用反應(yīng)塔的頂流或側(cè)流連續(xù)地將轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的式I的5-烷氧基取代的唑類除去，和C 使用反應(yīng)塔的底流或側(cè)流將助劑和轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的所有高沸點(diǎn)物連續(xù)地并彼此獨(dú)立地除去。
11.權(quán)利要求8至10之任一項(xiàng)的方法，其中轉(zhuǎn)化在惰性溶劑存在時進(jìn)行，并且對反應(yīng)參數(shù)進(jìn)行設(shè)定，以便A 在反應(yīng)塔的內(nèi)件上和，如果存在的話，液相內(nèi)將式II的α-異氰基鏈烷酸酯轉(zhuǎn)化為式I的5-烷氧基取代的唑類，B1 當(dāng)溶劑的沸點(diǎn)高于轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的式I的5-烷氧基取代的唑類的沸點(diǎn)時，使用頂流連續(xù)地將式I的5-烷氧基取代的唑類除去并通過反應(yīng)塔的側(cè)流或底流連續(xù)地將溶劑除去，B2 當(dāng)溶劑的沸點(diǎn)低于轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的式I的5-烷氧基取代的唑類的沸點(diǎn)時，使用側(cè)流連續(xù)地將式I的5-烷氧基取代的唑類除去并通過反應(yīng)塔的頂流連續(xù)地將溶劑除去，和C 使用反應(yīng)塔的頂流或側(cè)流將助劑和轉(zhuǎn)化產(chǎn)生的所有高沸點(diǎn)物連續(xù)地并彼此獨(dú)立地除去。
12.權(quán)利要求9至11之任一項(xiàng)的方法，其中所用反應(yīng)塔是隔壁式塔。
13.權(quán)利要求9至12之任一項(xiàng)的方法，其中，當(dāng)助劑和式I的5-烷氧基取代的唑類形成共沸混合物時，對塔頂壓力進(jìn)行設(shè)定以便頂流共沸混合物中助劑的比例盡可能地低。
14.權(quán)利要求9至13之任一項(xiàng)的方法，其中塔頂壓力設(shè)定為5至800毫巴，而由此造成的底部壓力根據(jù)所用塔的類型和，如果使用的話，塔內(nèi)件的類型為10毫巴至大氣壓。
15.制備式IX的吡哆素衍生物的方法， 其中R2是氫或未取代的或取代的C1-C6烷基，所述方法包括將式III的氨基酸 轉(zhuǎn)化為式IV的氨基酸酯， 其中R1是未取代的或取代的C1-C6-烷基，將后者轉(zhuǎn)化為式V的甲酰氨基酯， 將后者轉(zhuǎn)化為式II的α-異氰基鏈烷酸酯， 在選自醇或酯的助劑存在時在高于80℃的溫度下將后者轉(zhuǎn)化為式I的5-烷氧基取代的唑類 并在轉(zhuǎn)化的同時將式I的5-烷氧基取代的唑類從反應(yīng)混合物中除去，使式I的5-烷氧基取代的唑類和式VI的被保護(hù)的二醇反應(yīng)， 其中R3和R4獨(dú)立地或R3和R4一起是羥基官能團(tuán)的保護(hù)基團(tuán)，得到式VII的第爾斯-阿爾德加成物， 和通過酸處理和除去保護(hù)基團(tuán)將后者轉(zhuǎn)化為式IX的吡哆素衍生物。
全文摘要
本發(fā)明涉及制備5－烷氧基取代的唑類，尤其是制備4－甲基－5－烷氧基取代的唑類的方法，還涉及制備吡哆素衍生物的方法。
文檔編號B01D3/14GK1442412SQ02156818
公開日2003年9月17日 申請日期2002年12月13日 優(yōu)先權(quán)日2002年3月5日
發(fā)明者H·魯斯特, K·布爾卡特, T·福斯特, J·亨克爾曼, A·莰勒爾, C·克諾爾, M·貝克爾 申請人:巴斯福股份公司