專利名稱：微球的制備方法及相關的裝置的制作方法
技術領域：
本發(fā)明涉及通過一種循環(huán)過程的有效制備微球的方法及用于制備本方法中所用微球的裝置。在本發(fā)明的方法中，微球可通過循環(huán)過程而有效的制備，包括乳化裝置、微球儲存罐和錯流過濾器的組合。
背景技術：
作為含藥微球的制備方法，許多已經(jīng)是公知技術了。例如，非水干燥法，相分離法，噴霧干燥法、溶劑擴散法等等，并在非水干燥法中，也有許多是已知的，如應用O/W乳劑(例如JP-A-4-46115，第1-6頁；JP-A-6-32732，第1-8頁)，S/O/W乳劑(例如JP-A-8-151321，第10-15頁)，W/O/W乳劑(例如JP-A-6-145046，第1-11頁；JP-A-9-221417，第1-11頁)或O/O/W乳劑(例如JP-A-6-211648，第1-8頁)。而且，作為從乳劑中去除有機溶劑的方法，溶劑蒸餾法是已知的。
在從乳劑中蒸去有機溶劑的方法中，用于非水干燥方法的乳劑一般都通過往水相中加入油相制備(O，S/O，W/O或O/O)，其中需要的乳劑的量是一次制備完成的(例如，JP-A-4-46115，第1-6頁；JP-A-6-145046，第1-11頁)。
各種以非水干燥法進行的微球的制備所需的乳化裝置也是已知的，例如在批處理的儲罐中安裝的裝置，適于連續(xù)處理批處理罐外安裝的裝置等等(例如，Development in Chemical Industry，24，Stirring/Mixing，Maki Shoten，1990，第187-191頁)。
而且，在乳化/分散應用技巧手冊，Science Forum Inc.，1987/2/25，第140-143頁，472-474頁中也披露了非水干燥法乳化的微膠囊技術，在該文獻中應用方形混合機、靜態(tài)混合機進行混合也已經(jīng)披露。已經(jīng)知道連續(xù)乳化形成乳劑制備微球的實例(例如JP-A-8-259460，第12頁；USP 5945126，第1-12頁)。
然而，這些方法存在問題，即為大規(guī)模獲得微球產(chǎn)品，非水干燥法需要在一勺中大量使用乳劑，然后蒸發(fā)有機溶劑的設備也要擴大。
進一步說，作為薄膜過濾的方法，用薄膜和錯流過濾器處理的總體積的對象液體會存在過濾盲端，對象液體在錯流過濾器以正確角度經(jīng)過穿透薄膜并局部過濾(參考PDA Journal of Pharmaceutical Science& Technology，vol.50，no.4 252-261頁(1996))。錯流過濾器適合于大規(guī)模的處理，因為過濾器不易阻塞，并可用于水處理系統(tǒng)等，并且錯流過濾器用于收集和洗滌非水干燥法制備的微球也有已知的實例(例如USP 6294204，第6-8頁；WO96/35414，第11、12頁)。
而且，通過制備微球獲得的連續(xù)相微球懸浮液通過過濾被藥物制劑的水和其它載體替換的裝置也已經(jīng)公開(例如，USP 6270802第1-10頁)。
發(fā)明詳述本發(fā)明的一個目的是提供非水干燥方法制備高品質(zhì)的微球的方法，其特征在于通過反復的過程制備微球，其中制備微球的設備是小規(guī)模的，并且全部設備是容易密閉的，以防止細菌的污染以及引起的環(huán)境問題的有機溶劑擴散進入大氣。
本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)通過微球制備的小規(guī)模重復進行，并使用積累如此獲得的微球的過程，制備微球的設備可以小規(guī)?；⒖傻玫礁咂焚|(zhì)的微球。并且進一步發(fā)現(xiàn)，微球的生產(chǎn)規(guī)模可以自由控制。因此完成了本發(fā)明。本發(fā)明涉及包括以下循環(huán)步驟的微球的制備方法(a)將含藥的聚合物溶液，其中含有藥物、生物可相容及生物可降解的水難溶性聚合物和沸點低于水的有機溶劑，在乳化裝置中乳化于水性溶液中形成乳劑，其中所述的含藥聚合物溶液被分散到水性溶液中；(b)將所得的乳液轉(zhuǎn)移至微球儲存罐中；(c)將部分乳劑從微球儲存罐中導入錯流過濾器中；(d-1)-i)將通過錯流過濾器的液體返回微球儲存罐中；(d-1)-ii)回收上述錯流過濾器濾出的濾液作為步驟(a)的水性溶液，重復步驟(a)-(d-1)，當沸點低于水的有機溶劑與水不相混溶時，在這一循環(huán)過程中蒸去微球儲存罐內(nèi)的所述有機溶劑；或(d-2)-i)將通過錯流過濾器液體返回儲存罐中；(d-2)-ii)排出上述錯流過濾器濾出的濾液而不回收作為(a)的水性溶液，重復步驟(a)-(d-2)，并使用新鮮的水性溶液，并當沸點低于水的有機溶劑與水不相混溶時，在這一循環(huán)過程中蒸去微球儲存罐內(nèi)的所述有機溶劑；(e)在步驟(d-1)或(d-2)完成后，收集微球儲存罐中的微球。
根據(jù)本發(fā)明的方法，既然只有水性溶液能有效被錯流過濾器從乳化裝置中制得的乳劑分離，并在微球儲存罐內(nèi)積累，即使乳化步驟重復進行，微球儲存罐內(nèi)的乳劑的體積增加也可以被控制，并且特別是小規(guī)模進行乳化步驟，乳化更容易均勻，可以得到高品質(zhì)的微球。


附圖1顯示微球制備的裝置圖設計，其中水性溶液是回收的。
附圖2顯示微球制備的裝置圖設計，其中水性溶液是不回收的。
附圖標記說明(1)乳化裝置(2)微球儲存罐(3)錯流過濾器(4)含藥聚合物溶液儲罐(5)水性溶液儲罐本發(fā)明最佳實施方式以下對本發(fā)明的方法的各個步驟進行詳細的說明。
步驟(a)中的包含藥物、生物可相容的生物可降解的水難溶性聚合物和沸點低于水的有機溶劑的含藥聚合物溶液，包括例如以下物質(zhì)
(i)溶液(O)，其中生物可相容的生物可降解的水難溶性聚合物和藥物溶解于沸點低于水的有機溶劑中；(ii)懸浮液(S/O)，其中生物可相容的生物可降解的水難溶性聚合物溶解于沸點低于水的有機溶劑中，藥物懸浮于所得溶液中；(iii)分散液(W/O)，其中生物可相容的生物可降解的水難溶性聚合物溶解于沸點低于水的有機溶劑中，藥物水性溶液分散于所得溶液中；(iv)分散液(O/O)，其中一種生物可相容的生物可降解的水難溶性聚合物溶解于沸點低于水的有機溶劑中，在所得聚合物溶液中分散其它生物可相容的生物可降解的水難溶性聚合物在相同有機溶劑中的溶液，藥物溶解或懸浮于分散的聚合物溶液中；如果上述(i)的溶液(O)是通過將藥物溶解于聚合物在有機溶劑中的溶液中制備的，聚合物的有機溶劑溶液中的聚合物濃度會根據(jù)所述聚合物的種類和分子量而變化，但其通常的范圍是重量比例1-80％，優(yōu)選20-60％。而且優(yōu)選藥物以聚合物重量的0.1-40％溶解的，并為了改善微球中的藥物容量，更優(yōu)選是以1-30重量％將藥物溶解于聚合物的有機溶劑溶液中。
如果藥物在有機溶劑中的溶解度低的話，藥物和聚合物溶解于溶劑系統(tǒng)中，其中二者均可溶，蒸干溶劑，得到包含藥物和聚合物的固體溶液，所得固體溶液進一步溶解于對象有機溶劑中得到有機溶劑溶液(參見USP 5556642/JP-A-6-32732)。
如果上述(ii)的懸浮液(S/O)是通過將藥物懸浮于聚合物的有機溶劑溶液中制備的，優(yōu)選將該藥物以該聚合物重量的0.1-40重量％的量懸浮于與上述(i)的溶液(o)相同的聚合物的有機溶劑溶液中，為改善在微球中的藥物含量，更優(yōu)選是藥物的含量為1-30％。當藥物是懸浮于該聚合物的有機溶劑溶液中時，該藥物不溶在所述有機溶劑中是足夠的。
藥物可以通過勻化器、超聲破碎器等懸浮于聚合物的有機溶劑溶液中，優(yōu)選在藥物懸浮于聚合物的有機溶劑溶液后快速將所得懸浮液在水性溶液中乳化。
進一步說，當藥物懸浮于聚合物的有機溶劑溶液中，所述藥物可以預先粉碎，以防止從微球中最初的破裂，雖然這種破裂取決于將要制備的微球的粒徑，并且藥物的平均粒徑應在將要制備的微球平均粒徑的1/5-1/10000，更優(yōu)選范圍是1/10-1/1000。
懸浮于聚合物的有機溶劑溶液的藥物的粉碎可以通過常規(guī)的粉碎方法進行，例如通過碾磨法、結(jié)晶法、噴霧干燥法等。
在碾磨方法中，藥物可以以常規(guī)的粉碎器進行物理性的粉碎，例如氣流粉碎、錘式粉碎、旋轉(zhuǎn)球磨粉碎、振動球磨粉碎、砂磨粉碎、振蕩粉碎、棒磨粉碎、管形磨粉碎等。
在結(jié)晶方法中，藥物可以一次溶解于適當?shù)娜軇?，采用調(diào)節(jié)pH值，改變溫度，改變?nèi)軇┙M成等方式沉淀，然后進行過濾、離心等方法收集進行粉碎。
在噴霧干燥方法中，藥物溶解于適當?shù)娜軇┲?，得到的溶液在短時間內(nèi)使用噴嘴將液滴中的溶劑霧化而噴入到干燥器的干燥室中進行粉碎。
關于肽類藥物，進行其粉碎應維持藥物的活性，優(yōu)選例如按以下方法進行。
(A)通過噴霧干燥器霧化包含例如明膠等的水溶性高分子量物質(zhì)和多肽的水性溶液的方法(參考JP-A-4-36233)。
(B)粉碎化方法，包括冷凍干燥水性的含有多肽和水溶性高分子量的物質(zhì)的溶液，通過氣流粉碎粉碎冷凍干燥的產(chǎn)物(JP-A-8-225454)。
(C)粉碎化方法，包括將多肽水性溶液加入到丙酮中沉淀出多肽細粒(Journal of Encapsulation，vol.14(2)，第225-241頁，1997)。
(D)粉碎化方法，包括將表面活性劑和多肽在水中混合并快速干燥所得混合物(JP-A-9-315997)。
(E)粉碎化方法，包括將可與水混溶的有機溶劑或揮發(fā)性鹽加入到水性多肽溶液并冷凍干燥該產(chǎn)物(JP-A-11-322631)。
(F)粉碎化方法，包括冷凍干燥多肽和聚乙二醇的水性混合物，并將該聚乙二醇溶解于有機溶劑中(JP-A-11-302156)。
(G)粉碎化方法，包括將水可混溶的但不溶解多肽的有機溶劑加入到含有多肽和相分離誘導劑的水性溶液的冷凍產(chǎn)物中，溶解所述的相分離誘導劑和所述冷凍產(chǎn)物中含有的冰，從所得的多肽細粒的分散體系中收集多肽細粒(WO02/30449)。
如果藥物是水溶性的，如果所述溶解聚合物的有機溶劑與水不相混溶，可以使用使水性藥物溶液分散在聚合物的有機溶劑溶液得到以上(iii)中的分散液(W/O)的方法，特別是該方法優(yōu)選用于具有在正-辛醇/水中分配率不超過0.1的藥物。
水性藥物溶液中藥物濃度通常為重量百分比0.1％或更高(低于所述藥物的溶解度)，優(yōu)選是1重量％或更高。進一步說，分散于與以上(i)中的溶液(O)的相同的聚合物的有機溶劑溶液中水性藥物溶液的量優(yōu)選為0.1-30重量％，更優(yōu)選為1-20重量％。
水性藥物溶液還可以含有除藥物以外，其它添加劑，例如穩(wěn)定劑(例如白蛋白、明膠、乙底酸4鈉、糊精、亞硫酸氫鈉、聚乙二醇等)、防腐劑(例如p-羥基苯甲酸酯(甲酯、乙酯、丙酯、丁酯)等)、pH調(diào)節(jié)劑(例如碳酸、乙酸、草酸、檸檬酸、磷酸、鹽酸、氫氧化鈉、或這些酸的鹽，如碳酸鈉、碳酸氫鈉等)。
當應用肽類藥物時，其水性藥物溶液可另外含有保護藥物的物質(zhì)，如明膠、瓊脂粉、聚乙烯醇、堿性氨基酸(如精氨酸、組氨酸、賴氨酸等)。
當水性藥物溶液分散于聚合物的有機溶劑溶液中時，該水性藥物溶液的液滴的平均粒徑應依據(jù)微球的顆粒大小來定，范圍應在要生產(chǎn)的微球平均粒徑的1/5-1/10000，更優(yōu)選為1/10-1/000，且分散過程優(yōu)選應用勻化器、超聲破碎器等實施。進一步說，優(yōu)選在藥物分散于聚合物有機溶劑溶液中后立刻乳化所得的分散液在水性溶液中。
如果制備以上(iv)的分散體(O/O)，以制備以上(i)的溶液(O)或(ii)的懸浮液(S/O)的類似方式將藥物溶解或懸浮于一種聚合物溶液中。將所得溶液或懸浮液分散于另一個與所述溶液或懸浮液不相混溶的聚合物溶液，其是與上述(iii)的分散體(W/O)的制備相似的方法進行。該聚合物溶液的每種有機溶劑可以是與上述(i)中的溶液(O)中相同的那些。
生物可相容和生物可降解的水難溶性聚合物可以是任何符合該性質(zhì)的物質(zhì)，其通常是可用于醫(yī)藥領域的。在本發(fā)明中，水難溶性聚合物指的是在25℃時溶解1g所述聚合物需要1000g或更多的水來溶解的聚合物。
生物可相容和生物可降解的水難溶性聚合物包括例如羥基脂肪酸的聚酯、聚-α-氰基丙烯酸酯、聚氨基酸等。在這些物質(zhì)中，羥基脂肪酸聚酯優(yōu)選平均分子量在2000-800000的那些，更優(yōu)選是平均分子量在5000-200000的那些，最優(yōu)選的是平均分子量在5000-50000的那些。
特別的羥基脂肪酸聚酯的實例是聚乳酸、乳酸-羥乙酸共聚物、2-羥基丁酸-羥乙酸共聚物、聚-β-羥基丁酸等。乳酸-羥乙酸共聚物優(yōu)選的乳酸/羥乙酸的摩爾比為90/10-30/70，更優(yōu)選是80/20-40/60；2-羥基丁酸-羥乙酸共聚物優(yōu)選的2-羥基丁酸/羥乙酸摩爾比為90/10-30/70，更優(yōu)選是80/20-40/60。
沸點低于水的有機溶劑是指在相同的壓力下，沸點低于水的有機溶劑，可以包括與水不相混溶的，或與水可混溶的。
沸點低于水的與水可混溶的有機溶劑是指沸點低于水的，能夠與水以任何比率混溶的那些，例如與水可混溶的酮溶劑(如丙酮等)，與水可混溶的醚溶劑(例如四氫呋喃等)，腈溶劑(例如乙腈等)，且丙酮是更優(yōu)選的。
沸點低于水的與水不混溶的有機溶劑是指沸點低于水的，但只能夠與水以≤10％體積比混溶的那些，例如鹵代脂肪烴類溶劑(如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、氯乙烷、二氯乙烷、三氯乙烷等)，脂肪族酯類溶劑(如乙酸乙酯等)，芳烴溶劑(如苯等)，脂肪烴類溶劑(例如正己烷、正戊烷、環(huán)己烷等)，水不混溶的醚類溶劑(例如二乙基醚、二異丙基醚、甲基異丁基醚、甲基叔丁基醚等)并且鹵代脂肪烴類溶劑、脂肪酯類溶劑是優(yōu)選的，二氯甲烷、氯仿和乙酸乙酯是更優(yōu)選的。
本發(fā)明的方法中所應用的藥物包括例如抗腫瘤劑、肽類藥物、抗生素、解熱藥、鎮(zhèn)痛藥、抗炎藥物、鎮(zhèn)咳藥物、化痰藥物、鎮(zhèn)靜劑、肌肉松弛劑、抗癲癇劑、抗?jié)儎⒖挂钟羲?、抗變態(tài)反應性藥物、強心劑、抗心律失常藥、血管舒張劑、抗高血壓性利尿劑、抗糖尿病藥物、抗高血脂藥、抗凝血劑、止血劑、抗結(jié)核藥物、激素、抗麻醉藥物、骨再吸收抑制劑、成骨促進劑、骨折愈合促進劑、軟骨病治療劑、抗血管生成藥物、止吐藥等等。
抗腫瘤藥物包括例如紫杉醇、博來霉素、氨甲喋呤、放線菌素D、絲裂霉素C、硫酸長春堿、硫酸長春新堿、柔紅霉素、阿霉素、neocercinostatin、阿糖胞苷、氟尿嘧啶、四氫呋喃基-5-氟尿嘧啶、云芝多糖、溶血鏈球菌、香菇多糖、它莫西芬、左旋咪唑、抑氨肽酶素b、阿齊美克、順鉑、卡鉑、鹽酸依立替康等。
肽類藥物包括例如胰島素、生長素抑制素、善寧、生長激素、催乳素、促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、ACTH衍生物、促黑素細胞激素(MSH)、促甲狀腺素釋放激素(TRH)、促甲狀腺激素(TSH)、黃體生成素(LH)、黃體激素釋放激素(LHRH)及其衍生物、卵泡刺激素(FSH)、后葉加壓素、去氨加壓素、后葉催產(chǎn)素、降鈣素、依降鈣素、甲狀旁腺激素(PTH)、胰高血糖素、胃泌素、促胰液素、促胰酶素、膽囊收縮素、血管緊張素、人胎盤催乳激素、人體絨毛膜促性腺激素(HCG)、腦啡肽、腦啡肽衍生物、內(nèi)啡肽、京都啡肽、干擾素類(例如α-、β-、γ-等)、白細胞介素(如1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11、12等)、taftsin、胸腺生成素、胸腺素、胸腺刺激素、胸腺體液因子(THF)、血清胸腺因子(FTS)及其衍生物及其它胸腺因子、腫瘤壞死因子(TNF)、趨化因子及其衍生物、小細胞因子及其衍生物、集落刺激因子(例如CSF、GCSF、GMCSF、MCSF等)、胃動素、dinorphin、蛙皮素、神經(jīng)降壓素、蛙皮縮膽囊肽緩激肽、尿激酶、天冬酰胺酶、激肽釋放酶、P物質(zhì)、胰島素樣生長因子(IGF-I、IGF-II)、神經(jīng)生長因子(NGF)、細胞生長因子(例如EGF、TGF-α、TGF-β、PDGF、鹽酸FGF、堿性FGF等)、骨形態(tài)生成蛋白(BMP)、神經(jīng)營養(yǎng)因子(例如NT-3、NT-4、CNTF、GDNF、BDNF等)、凝血因子VIII和IX、氯化溶菌酶、polymixin B、多粘菌素E、短桿菌肽、桿菌肽、紅細胞生成素(EPO)、血小板生成素(TPO)等。
抗生素包括例如慶大霉素、地貝卡星、卡那霉素B、青紫霉素、妥布拉霉素、阿米卡星、弗氏霉素、紫蘇霉素、鹽酸四環(huán)素、鹽酸土霉素、四氫吡咯甲基四環(huán)素、鹽酸脫氧土霉素、氨芐西林、氧哌嗪青霉素、替卡西林、阿撲西林、頭孢噻吩、頭孢噻啶、頭孢替安、頭孢磺啶、頭孢甲肟、cefmethazole、頭孢唑啉、頭孢噻肟、頭孢哌酮、頭孢去甲噻肟、moxolactam、沙納霉素、磺酰胺菌素(sulfazecin)、氨噻單菌胺等。
解熱鎮(zhèn)痛抗炎藥物包括例如水楊酸、安乃近、氟芬那酸、雙氯芬酸、吲哚美辛、嗎啡、鹽酸哌替啶、左啡諾酒石酸鹽、氧嗎啡酮等。
止咳化痰藥物包括例如鹽酸麻黃素、鹽酸甲基麻黃堿、鹽酸那可汀、磷酸可待因、磷酸二氫可待因、鹽酸阿洛拉胺、鹽酸氯苯胺丙醇、鹽酸哌吡苯胺、咳平、鹽酸普羅托醇(protokyrol)、鹽酸異丙腎上腺素、硫酸沙丁胺醇、硫酸特布他林等。
鎮(zhèn)靜劑包括例如氯丙嗪、丙氯拉嗪、三氟拉嗪、硫酸阿托品、溴化甲基東莨菪堿等。
肌肉松馳藥物包括例如二苯哌丙醇甲磺酸鹽、氯化筒箭毒堿、溴化雙哌雄雙酯等。
抗癲癇藥物包括例如苯妥英、乙琥胺、乙酰唑胺鈉、利眠寧等。
抗?jié)兯幬锇ɡ鏼etoclopromide、組氨酸氫氯化物等。
抗抑郁藥物包括例如丙咪嗪、氯丙咪嗪、諾昔替林、硫酸苯乙肼等。
抗變態(tài)反應性疾病藥物包括例如鹽酸苯海拉明、馬來酸氯苯那敏、鹽酸曲吡那敏、鹽酸甲地嗪、鹽酸氯咪唑、鹽酸二苯拉明、鹽酸甲氧基苯丙胺等。
強心藥物包括例如反式-∏-樟腦醛、theophylol、氨茶堿、鹽酸依替福林等。
抗心律失常藥包括阿齊利特、普萘洛爾、心得舒、bufetorol、氧烯洛爾等。
血管舒張藥物包括例如鹽酸奧昔非君、鹽酸地爾硫卓、鹽酸妥拉唑啉、海索苯定、硫酸丁酚胺等。
抗高血壓性利尿劑包括例如溴化六甲雙胺、pentrilium、鹽酸美加明、鹽酸乙肼苯噠嗪、可樂寧等。
抗糖尿病藥物包括例如降糖嘧啶鈉、glypizide、鹽酸苯乙雙胍、鹽酸丁福明、二甲雙胍等。
抗高脂血癥藥物包括例如普伐他汀、普伐他汀鈉、辛伐他汀、氟伐他汀、克利貝特、安妥明、雙貝特、苯扎貝特等。
抗凝血劑包括例如肝素鈉等。
止血劑包括例如促凝血酶原激酶、凝血酶、亞硫酸氫鈉甲萘醌、維生素K4、ε-氨基已酸、氨甲環(huán)酸、腎上腺色腙磺酸鈉、腎上腺色素單氨基胍甲磺酸酯等。
抗結(jié)核藥物包括例如異煙肼、乙胺丁醇、對氨基水楊酸等。
激素包括例如氫化潑尼松、強的松龍磷酸鈉、鹽酸地塞米松鈉、磷酸己雌酚、甲巰咪唑等。
抗麻醉藥物包括例如酒石酸烯丙左嗎喃、鹽酸烯丙嗎啡、鹽酸納洛酮等。
骨再吸收抑制劑包括例如異丙氧黃酮、阿倫膦酸鹽、替魯膦酸鹽等。
成骨促進劑包括例如多肽類藥物如骨形態(tài)生成蛋白(BMP)、甲狀旁腺激素(PTH)、細胞生長因子(TGF-β等)、胰島素樣生長因子(IGF-I等)等。
骨折愈合促進劑和軟骨病治療藥物包括例如磷酸二酯酶-4-抑制劑(如PCT/JP02/04930、PCT/JP02/04931中所述)等。
抗血管生成藥物包括例如血管生成抑制類固醇、煙曲霉素、煙曲霉素衍生物、血管他丁、內(nèi)皮他丁等。
止吐藥物包括例如5-羥色胺3型受體拮抗劑如奧坦西隆或托吡西隆、神經(jīng)激肽1受體拮抗劑等。
以上所提及的藥物可以是游離形式的或是藥學可接受的鹽的形式。例如，當藥物含堿性基團如氨基基團時，可使用與無機酸(例如鹽酸、硫酸、硝酸等)，或有機酸(例如碳酸、琥珀酸等)的鹽的形式。當藥物含酸性基團如羧基基團時，可使用與無機堿(例如堿金屬，如鈉、鉀等)，或有機堿(例如有機胺如三乙胺、堿性氨基酸如精氨酸等)的鹽的形式。
而且，藥物成鹽并因此其攝取入微球的速率降低，所述藥物首先轉(zhuǎn)變成游離形式。酸加成鹽轉(zhuǎn)變成游離形式時，其可用堿性水溶液處理(例如堿金屬碳酸氫鹽水性溶液、堿金屬碳酸鹽水性溶液、堿金屬氫氧化物水性溶液、堿金屬磷酸鹽水性溶液、堿金屬磷酸氫鹽水性溶液、弱堿性緩沖液)，再用有機溶劑萃取。堿加成鹽轉(zhuǎn)變成游離形式時，其可用水性弱酸溶液處理(例如水性氯化銨溶液、弱酸緩沖液等)，再用有機溶劑萃取。用常規(guī)的方法從萃取液蒸去溶劑，得到藥物的游離形式。
考慮到藥物本身的性質(zhì)(例如在沸點低于水的有機溶劑中的溶解度、在有機溶劑中的穩(wěn)定性，或水溶解度)、藥物從微球中的溶出模式、藥物的含量或其顆粒的大小等等，可以決定是否應將藥物溶解或懸浮于聚合物的有機溶劑溶液中，或是否應將藥物的水性溶液分散于聚合物的有機溶劑溶液中。當藥物很容易在有機溶劑中變性時，藥物可以懸浮于聚合物的有機溶劑溶液中，或?qū)⑺幬锏乃匀芤悍稚⒂诰酆衔锏挠袡C溶劑溶液中。
用于乳化含藥聚合物溶液在水性溶液中的乳化裝置包括已知的乳化裝置，例如螺旋攪拌器、渦輪攪拌混合器、高壓乳化器、超聲分散混合器、靜態(tài)混合器、內(nèi)部剪切力的高速旋轉(zhuǎn)勻化器(液-液切應力)等。通過使用內(nèi)部剪切力的高速旋轉(zhuǎn)勻化器(液-液切應力)(例如，Mtechnique，Inc.制造的Clearmix；Silverson Machines，Inc.制造的Highsheer Inline Mixer等)，乳化力量增加了，并且即使使用高粘度的含藥聚合物溶液，在水性溶液中還是能夠形成小粒徑的液滴，還是能夠制備出小粒徑的微球。
乳化可以按批處理或連續(xù)處理過程進行。批處理的乳化可按T.K.AGI HOMO MIXER，T.K.COMBI MIX，T.K.Homo Jettor，Clearmixcontinuous batch or batch system of M Technique，Inc的方法進行。另一方面，連續(xù)進行的乳化可通過高速sheer型分散器和乳化器(例如T.K.Homomic Line Flow manufactured by Tokushu Kika KogyoCo.，Ltd.)、inline型混合器(例如T.K.Pipeline Homo Mixermanufactured by Tokushu Kika Kogyo Co.Ltd.，High-sheer InlineMixer manufactured by Silverson Machines，Inc.，Clearmixcontinuous system manufactured by M Technique Inc.Square Mixer)等進行。
對于連續(xù)乳化，所得乳劑優(yōu)選連續(xù)轉(zhuǎn)移至微球儲存罐中，對于按批處理的乳化，所得乳劑是按獨立的批次轉(zhuǎn)移至微球的儲存罐中。
當采用按批處理進行的乳化時，乳化裝置優(yōu)選的容量是微球儲存罐容量的1/1000-1/10，這樣的乳化優(yōu)選是在30分鐘內(nèi)，優(yōu)選是在10分鐘內(nèi)完成。另一方面，對于連續(xù)的乳化，乳化裝置中的平均保留時間優(yōu)選是在10分鐘之內(nèi)，更優(yōu)選是在5分鐘之內(nèi)。
如果水可混溶的有機溶劑或水不混溶的有機溶劑用作聚合物溶液有機溶劑，所用的水性溶液也是不同的。
當應用水可混溶的有機溶劑作為聚合物溶液的有機溶劑時，例如在WO01/80835中披露的，均一的含水和與水可混溶的有機溶劑不相混溶的不溶解聚合物的溶劑的溶液優(yōu)選使用。所述均一溶液可以包含1-4個碳原子的一元醇。在這種情況下，水-甘油、水性乙醇-甘油等的均一混合物溶液是優(yōu)選的。
與水可混溶的有機溶劑不相混溶的不溶解聚合物的溶劑在水性溶液中的濃度的范圍是重量的25-95％，優(yōu)選是50-90％，更優(yōu)選是60-80％。
進一步說，水性溶液可進一步含有乳化穩(wěn)定劑。乳化穩(wěn)定劑包括例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥丙基纖維素、阿拉伯膠、殼聚糖、明膠、卵磷脂、血清白蛋白、非離子表面活性劑(例如聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯(吐溫80、吐溫60，由Nikko Chemicals Co.，Ltd.生產(chǎn))、聚氧乙烯蓖麻油衍生物(HCO-60、HCO-50，由NikkoChemicals Co.，Ltd.生產(chǎn)))。乳化穩(wěn)定劑的加入量優(yōu)選為水性溶液重量的0.001-10％，優(yōu)選為0.01-2％。
另一方面，當應用水不混溶的有機溶劑作為聚合物溶液的有機溶劑時，溶液可以是純水，如果需要的話，也可以含有乳化穩(wěn)定劑。所述乳化穩(wěn)定劑的種類和含量與使用水-不混溶的有機溶劑的情況相同。
在本發(fā)明的方法中，在一個時間上并不需要大規(guī)模的乳化。因此，乳化裝置應是小規(guī)模的。另外，由于乳化裝置是小規(guī)模的，攪拌的阻力也可以減小，使得含藥聚合物溶液和水性溶液的乳化程度容易均勻，乳劑液滴粒徑變化很小，可形成含小粒徑液滴的乳劑。進一步說，乳化時間縮短，并因此藥物在水性溶液中的漏失量也會被抑制。
進一步說，在本發(fā)明的方法中，乳化是按批處理或連續(xù)處理進行的。在批處理的乳化中，含藥聚合物溶液和水性溶液在乳化時間上與連續(xù)處理的乳化相比變化更小。并且乳化速度很容易通過監(jiān)控液滴粒徑的大小加以控制，并因此液滴大小的變化也很小，含有小粒徑液滴的乳劑很容易形成。進一步說，由于每個乳化步驟都使用新鮮的水性溶液，有機溶劑在乳劑水相中的濃度可以在乳化過程中保持一定或低的水平，正如所希望的那樣，乳劑的變質(zhì)如藥物含量的減少、顆粒大小的變化等，都可以被抑制。
在批處理和連續(xù)處理過程中，要乳化的水性溶液的體積優(yōu)選是含藥聚合物溶液體積的10-300倍，在連續(xù)乳化過程中，水性溶液的體積是基于在乳化過程中導入乳化裝置的水性溶液的體積與含藥聚合物溶液體積之比計算的。
當聚合物溶液的比例降低時，在乳化階段部分有機溶劑從含藥聚合物溶液中漏出進入到水性溶液中，結(jié)果在乳化階段液滴能夠容易地在某種程度上固化。
在有機溶劑逐步漏出進入水性溶液或被蒸發(fā)掉后，就在乳化后乳劑中的液滴剛好在乳化裝置和微球儲存罐中固化形成微球。在微球形成階段，術語“液滴”還包括形成過程中的微球，上述液滴的平均粒徑與微球平均粒徑相比，指的是乳化之后液滴的粒徑。
含藥聚合物溶液分散于水性溶液，得自于將含藥聚合物溶液乳化在水性溶液中的乳劑包括以下的乳劑。
(i)乳劑(O/W)，其中生物可相容的生物可降解的水難溶性聚合物與藥物溶解于沸點低于水的有機溶劑形成溶液，進一步分散到水性溶液中；(ii)乳劑(S/O/W)，其中生物可相容的生物可降解的水難溶性聚合物溶解于沸點低于水的有機溶劑形成的懸液，藥物懸浮于所得的溶液中，并進一步分散至水性溶液中；(iii)乳劑(W/O/W)，其中生物可相容的生物可降解的水難溶性聚合物溶解于沸點低于水的有機溶劑形成溶液，藥物的水性溶液分散于所得溶液中，并進一步分散至水性溶液中；(iv)乳劑(O/O/W)，其中一種生物可相容的生物可降解的水難溶性聚合物溶解于沸點低于水的有機溶劑形成溶液，在所得聚合物溶液中分散于相同有機溶劑的溶液中的其它生物可相容的生物可降解的水難溶性聚合物，藥物溶解或懸浮于分散的聚合物溶液中，并進一步分散至水性溶液中。
用于步驟(b)的乳劑儲存罐，優(yōu)選是用不與乳劑及其成分反應的材料制成，例如不銹鋼或聚四氟乙烯樹脂材料，包衣聚四氟乙烯樹脂的材料，玻璃材料等。
當沸點低于水的有機溶劑與水不相混溶時，乳化儲存罐還應能夠有蒸餾有機溶劑的功能，但是當沸點低于水的有機溶劑可與水相混溶時，有機溶劑溶解于水性溶液中，并因此乳化儲存罐不一定需要具備蒸餾有機溶劑的能力，但任選可具有蒸發(fā)有機溶劑的能力。如果在乳化階段有機溶劑漏出進入到水性溶液中，且含藥聚合物溶液的液滴在一定程度上固化，乳劑可以無需從中蒸去有機溶劑而應用錯流過濾器。
蒸發(fā)有機溶劑可以應用下述方法，(A)通過聯(lián)合加熱和減壓等蒸去有機溶劑的方法；(B)氣流吹過液體表面并控制液相與氣相的接觸面積和乳液攪拌和循環(huán)的速率的方法(JP-A-9-221418)；(C)用空心纖維薄膜快速蒸去有機溶劑的方法(WO01/83594)等。
空心纖維薄膜優(yōu)選是例如硅橡膠全蒸發(fā)薄膜(特別是由聚二甲基硅氧烷制備的全蒸發(fā)薄膜)，通過向多孔的聚四氟乙烯填充硅像膠制備的薄膜(參見JP-A-5-15749等)，全蒸發(fā)薄膜如聚乙烯醇混合薄膜(參見Chemical Engineering，1998年3月，25-29頁)。特定的空心纖維薄膜的實例是硅酮薄膜(“NAGASEP”，由Nagayanagi Kogyo KabushikiKaisha制備)，脫氣薄膜成分(SG-100系列，由Toray Industries，Inc.制備)，三層組合的空心纖維薄膜(脫氣薄膜，由Mitsubishi Rayon Co.，Ltd.)，空心纖維薄膜(“SEPAREL”，由Dainippon Ink和ChemicalsInc.制備)。
為了微球儲存罐內(nèi)容物的均一性，和部分所述內(nèi)容物導入錯流過濾器的均一性，微球儲存罐優(yōu)選裝配使乳劑流動的攪拌部件，如攪拌槳或磁力攪拌器，或從乳劑的下部抽吸乳劑并使其返回到乳劑上部的泵。
步驟(c)中的錯流過濾器提供了一種過濾方法，其中主體乳劑與薄膜濾器平行流動，部分主體液體成分貫穿薄膜濾器，并且一部分乳劑中的水性溶液與薄膜濾器平行流動過濾，以濾液的形式穿過薄膜至另一側(cè)，剩余的乳劑與薄膜濾器平行流動。由于乳液的流動方向與薄膜濾器平行，很少發(fā)生薄膜濾器的阻塞，濾過的效能的降低被很好的抑制。
薄膜濾器優(yōu)選是孔徑為需要的微球顆粒平均粒徑的1/300-1/3，通?？讖綖?.01-10μm。用于錯流過濾器的薄膜濾器優(yōu)選的濾膜面積相對于微球儲存罐1升容量而言，是0.001-0.1m2。
錯流過濾器優(yōu)選是其中與聚合物如聚偏乙烯氟化物、再生纖維素、磺基聚醚、親水的磺基聚醚、聚酰胺成分膜等形成的薄膜濾器分層成平板結(jié)構(gòu)，或結(jié)合形成細筒狀集束結(jié)構(gòu)，以增加單位體積的表面積，其特定的實例有Millipore Corporation制備的Prostak，Sartorius K.K.，制備的Sartocon，Pall Corporation制備的Ulticlean，Cuno，Ltd.，制備的Microflow等。
對于錯流過濾器，優(yōu)選調(diào)整濾液通過錯流過濾器的速度至導入乳劑進入所述濾器的速度的1/100-1/3。
在步驟(d-1)和步驟(d-2)中，經(jīng)過錯流過濾器表面而不穿過其濾膜的液體返回至微球儲存罐中。這些經(jīng)過的液體是從導入錯流過濾器中的乳劑中去除的一種濾液，并因此由于通過錯流過濾，乳劑體積減小了濾液體積。
在步驟(d-1)中，濾液作為步驟(a)中的水性溶液回收，該濾液和含藥聚合物溶液都用于乳化，并且，步驟(b)至步驟(d-1)重復進行。如果需要，沸點低于水的有機溶劑從濾液中蒸去，而后所得物作為步驟(a)的水性溶液。有機溶劑的蒸發(fā)通常在與濾器和乳化裝置相連的途徑中進行，那里安裝有適于蒸去有機溶劑的設備。
如上所述，由于濾液是作為乳化過程中的水性溶液回收的，通過含藥聚合物液滴的固化獲得的微球可以平穩(wěn)地按一定的乳化比例在罐中積累。因此，與在一次的大規(guī)模微球的制備相比，可以用小規(guī)模乳化裝置和小規(guī)模的微球儲存罐進行工業(yè)規(guī)模的微球制備。
另外，根據(jù)本發(fā)明的方法，除了小規(guī)模的制備微球的裝置外，密閉系統(tǒng)的構(gòu)建和維持也容易被小規(guī)模微球制備裝置所接受，因此來自設備外細菌的污染、有機溶劑向大氣的擴散都可以防止，并且進一步說，可以僅控制乳化過程以獲得需要的微球的量。
而且，當水性溶液含有乳劑穩(wěn)定劑時，含于水性溶液中的乳劑穩(wěn)定劑也可回收，并因此其消耗量可減少，在乳化階段等即使藥物漏出進入水性溶液，藥物仍保留在要回收的水性溶液中，并因而在收集微球后，可從水性溶液中回收相應的藥物。
另一方面，在步驟(d-2)中，濾液不作為步驟(a)的水性溶液回收，使用新鮮的水性溶液和含有藥物的聚合物溶液進行乳化并重復步驟(b)至步驟(d-2)。
在這種情況下，調(diào)整乳化速度以使基本與回收的濾液量相同的量的乳劑轉(zhuǎn)移至微球儲存罐中，結(jié)果在微球儲存罐中的乳劑的量保持大致恒定，微球儲存罐的規(guī)模是縮小的。而且，通過重復步驟(a)至步驟(d-2)，通過含藥聚合物溶液的液滴的固化形成的微球按一定比例在乳化過程中積累，由此使用的是小規(guī)模乳化裝置進行的工業(yè)規(guī)模微球制備，并可以按類似于步驟(d-1)的方式使小規(guī)模的微球儲存罐得以使用。
進一步說，裝置的密閉系統(tǒng)的構(gòu)建和維持也可以容易的完成，使得來自裝置外部的細菌污染或有機溶劑的對外擴散都被防止了，進一步說，微球生產(chǎn)量容易被控制。再進一步講，由于預先制備的相同成分的水性溶液可用作乳化的水性溶液，乳化過程的均一性對比回收濾液作為水性溶液的情況可以容易地維持。
如上所述，在步驟(c)導入錯流過濾器得到的濾液可以如步驟(d-1)那樣作為水性溶液回收，或可如步驟(d-2)中棄掉而不回收。在回收時，沸點低于水的有機溶劑可與水混溶，所述含于回收濾液中的有機溶劑可以在循環(huán)過程中另行蒸去。通過蒸發(fā)，水性溶液中的有機溶劑進一步減少，促進了溶劑的去除和乳劑的形成。
另一方面，當沸點低于水的有機溶劑與水不混溶時，有機溶劑在循環(huán)過程中在微球儲存罐中蒸發(fā)去除，但當該有機溶劑蒸發(fā)尚不完全時，在步驟(e)中微球的收集之前，有機溶劑通過在微球儲存罐中連續(xù)的蒸發(fā)而進一步從微球除去，此時在步驟(d-1)或步驟(d-2)完成后，停止錯流過濾器的過濾。另外，當微球儲存罐中的水不相混溶的有機溶劑的蒸發(fā)如上所述也不完全時，有機溶劑的完全去除也需要在微球形成或殘余有機溶劑的調(diào)整時完成，然后，除了微球儲存罐中的有機溶劑的蒸發(fā)，另一個可能的改善溶劑去除效應的步驟也可以采用。微球中的有機溶劑的蒸發(fā)會再進行，例如在步驟(d-1)中，在濾液中的有機溶劑蒸發(fā)時錯流過濾也在繼續(xù)，蒸發(fā)后濾液不停頓地通過乳化裝置并不經(jīng)乳化過程，或者經(jīng)獨立安裝的管線返回微球儲存罐的過程繼續(xù)，或在步驟(d-2)中，錯流過濾時新鮮的水性溶液以相應于濾液量的量導入至微球儲存罐中。
通過本發(fā)明方法的微球制備直到理想的量的微球在微球儲存罐中重復步驟(a)至(d-1)或步驟(d-2)的積累完成，其結(jié)束點會根據(jù)所述儲存罐的容量或需要的微球的量來決定。然而考慮到微球的質(zhì)控并不希望長時間的在儲存罐中儲存制備的微球，故微球的處理時間優(yōu)選是2天以內(nèi)，更優(yōu)選是1天以內(nèi)。而后，得到的微球在步驟(e)中收集。
在步驟(e)中，微球可以從通過過濾(通過錯流過濾、盲端過濾等)、離心等方式在微球儲存罐中積累的懸浮劑中收集得到。
當微球通過錯流過濾收集時，可以通過去除懸浮液中的水性溶液而有效收集，方法是使用相同的用于微球生產(chǎn)的錯流過濾器進行。進一步說，通過向微球儲存罐中導入洗滌溶液并在錯流過濾器中循環(huán)，收集的微球使用錯流過濾給予洗滌。這樣，不僅是微球的制備過程，而且其收集和洗滌也都在密閉的系統(tǒng)中進行。
為了在收集過程中獲得理想粒徑的微球，微球的粒徑進一步排列，通過一個適當開孔的濾網(wǎng)，且在通過孔徑為150-5μm篩網(wǎng)后，該微球優(yōu)選是注射使用的。
依據(jù)有機溶劑的蒸發(fā)程度，有機溶劑可以偶爾保留在本發(fā)明方法得到的微球中，并且殘余的有機溶劑可以用以下方法蒸發(fā)掉。
(I)加熱方法，所收集微球在水相中，溫度在用于溶解聚合物的有機溶劑的沸點或更高(但低于水的沸點)(參見JP-2000-239152)。
(II)包衣方法，所收集微球用高熔點的添加劑包衣，再加熱干燥它們(JP-A-9-221417)。
這樣獲得的微球用于細粒形式、懸浮劑形式、埋植形式的制劑、注射劑形式、粘附制劑形式等等，并可以口服或非胃腸道給藥(肌內(nèi)注射、皮下注射、血管內(nèi)給藥、經(jīng)皮給藥、粘膜給藥(頰內(nèi)、陰道內(nèi)、直腸內(nèi)等))。
當微球以注射劑或懸浮劑(例如口服的干糖漿)形式給藥時，其可以優(yōu)選與適當?shù)姆稚┲瞥梢后w制形式(例如非離子表面活性劑、聚氧乙烯蓖麻油衍生物、纖維素增稠劑)，或可選擇的，微球可以分散至上述的分散劑和賦形劑如抗?jié)穸任談?、凝集抑制?例如甘露醇、山梨醇、乳糖、葡萄糖、木糖醇、麥芽糖、半乳糖、蔗糖、糊精)的水性溶液中，通過冷凍干燥法，減壓干燥法，噴霧干燥等方法固化，并將固化的制劑溶解于注射用蒸餾水中使用。
以上所述的注射劑(包括固化的那些)可以任選進一步與等滲劑(例如氯化鈉、甘油、山梨醇、葡萄糖等)、pH調(diào)節(jié)劑(例如碳酸、醋酸、草酸、檸檬酸、磷酸、鹽酸、氫氧化鈉或這些酸的鹽，例如碳酸鈉、碳酸氫鈉等)、防腐劑(例如對羥基苯甲酸酯(甲酯、乙酯、丙酯、丁酯)、苯甲醇、氯代丁醇、山梨酸、硼酸等)等結(jié)合。
本發(fā)明用于在密閉系統(tǒng)中制備微球的微球制備裝置需要有效的運用于本發(fā)明的微球制備方法中，并且如在步驟(d-1)中應用的裝置，其包括乳化裝置、微球儲存罐和錯流過濾器，如以下例證所述。
(i)其結(jié)構(gòu)可使含藥聚合物溶液和水性溶液可以導入乳化裝置中；(ii)乳化裝置和微球儲存罐以某種方式連接，以使乳化裝置中得到的乳劑能夠轉(zhuǎn)移至有蒸發(fā)有機溶劑功能的微球儲存罐中；(iii)微球儲存罐、錯流過濾器和乳化裝置以某方式連接，以使部分包含在微球儲存罐中的乳劑可以導入錯流過濾器，并通過錯流過濾器表面的液體可返回微球儲存罐中，濾液則作為水性溶液通過錯流過濾器導入至乳化裝置中。
當與水混溶的溶劑用作沸點低于水的有機溶劑時，微球儲存罐并不需要具備蒸發(fā)有機溶劑的能力，因此，包含乳化裝置、微球儲存罐和錯流過濾器并按以下方式安裝的設備用于步驟(d-1)。
(i)其結(jié)構(gòu)可使含藥聚合物溶液和水性溶液可以導入乳化裝置中；(ii)乳化裝置和微球儲存罐以某種方式連接，以使乳化裝置中得到的乳劑能夠轉(zhuǎn)移至微球儲存罐中；(iii)微球儲存罐、錯流過濾器和乳化裝置以某方式連接，以使部分包含在微球儲存罐中的乳劑可以導入錯流過濾器，并通過錯流過濾器表面的液體可返回微球儲存罐中，濾液則作為水性溶液通過錯流過濾器導入至乳化裝置中。
另一方面，采用步驟(d-2)的用于本發(fā)明微球制備的方法的裝置在使用時不需回收通過錯流過濾器的作為水性溶液的濾液，該裝置包含乳化裝置、微球儲存罐和錯流過濾器并按以下方式安裝的設備。
(i)其結(jié)構(gòu)可使含藥聚合物溶液和水性溶液可以導入乳化裝置中；(ii)乳化裝置和微球儲存罐以某種方式連接，以使乳化裝置中得到的乳劑能夠轉(zhuǎn)移至有蒸發(fā)有機溶劑功能的微球儲存罐中；(iii)微球儲存罐、錯流過濾器以某方式連接，以使包含在微球儲存罐中的乳劑可以導入錯流過濾器，并通過錯流過濾器表面的液體可返回微球儲存罐中，通過錯流過濾器的濾液則排出裝置外。
當與水混溶的溶劑用作沸點低于水的有機溶劑時，裝置包含乳化裝置、微球儲存罐和錯流過濾器并按以下方式安裝的設備用于步驟(d-2)。
(i)其結(jié)構(gòu)可使含藥聚合物溶液和水性溶液可以導入乳化裝置中；(ii)乳化裝置和微球儲存罐以某種方式連接，以使乳化裝置中得到的乳劑能夠轉(zhuǎn)移至微球儲存罐中；(iii)微球儲存罐、錯流過濾器以某方式連接，以使包含在微球儲存罐中的乳劑可以導入錯流過濾器，并通過錯流過濾器表面的液體可返回微球儲存罐中，通過錯流過濾器的濾液排出裝置外。
在這些微球制備裝置中，乳化裝置可以是以上所提及的微球制備方法中涉及的各種乳化裝置，并可以根據(jù)其目的加以選擇，并可以選擇連續(xù)乳化或按批處理的乳化的裝置。就是說，乳化過程若是不連續(xù)的，含藥物聚合物溶液和水性溶液和/或通過錯流過濾器的濾液的轉(zhuǎn)移進入乳化裝置也是間歇的。
在本發(fā)明的微球制備裝置中，乳化過程是小規(guī)模重復或連續(xù)進行的，因此，乳化裝置的容量與在一次制備微球的總體積的情況相比，規(guī)模縮小了許多，乳化裝置的容量優(yōu)選為微球儲存罐的1/10-1/1000。
另外，乳化裝置的結(jié)構(gòu)可以使含藥聚合物和水性溶液按設計方式轉(zhuǎn)移，其分別從儲存罐轉(zhuǎn)移到乳化裝置中。當實施步驟(d-1)時，循環(huán)過程開始，并沒有水性溶液的儲存罐，其獲得是經(jīng)錯流過濾器從微球儲存罐作為濾液移至乳化裝置中，其中已預先含有水性溶液。
乳化裝置可以具有控制含藥聚合物和水性溶液導入速度的能力(包括回收濾液的情況)。例如，當濾液作為水性溶液回收時，乳化裝置可以具有控制含藥聚合物溶液根據(jù)錯流過濾器的過濾速度的轉(zhuǎn)移的能力(水性溶液導入乳化裝置的速度)，當濾液的體積(即在乳化裝置中的水性溶液)達到特定量時瞬間轉(zhuǎn)移特定量的含藥聚合物溶液的能力，當濾液中有機溶劑的濃度達到特定水平或低于連續(xù)導入濾液時稍低的水平時(即在乳化裝置中的水性溶液)瞬間轉(zhuǎn)移特定量的含藥聚合物溶液的能力，或當經(jīng)錯流過濾器的過濾速度(水性溶液導入乳化裝置的速度)保持恒定時，有規(guī)律地導入含藥聚合物溶液的能力等。
乳化裝置可與微球儲存罐以這樣的方式偶聯(lián)，所得到的乳劑可以轉(zhuǎn)移至微球儲存罐中。
對于連續(xù)乳化過程，可以設計裝置，以使含藥聚合物溶液和水性溶液可以通過上端或側(cè)端轉(zhuǎn)移至乳化裝置中進行乳化，所得乳劑通過乳化裝置的底端轉(zhuǎn)移至微球儲存罐中。進一步說，裝置可以設計例如以使含藥聚合物溶液和水性溶液可以通過底端或側(cè)端轉(zhuǎn)移至乳化裝置中進行乳化，所得乳劑從乳化裝置頂部溢出并自動轉(zhuǎn)移至微球儲存罐中。
當乳化是按批處理進行時，即間歇處理，如果通過錯流過濾器的濾液作為水性溶液回收使用，則可以將乳劑借助所述的濾液流動從乳化裝置中轉(zhuǎn)移至微球儲存罐中。
微球儲存罐可以是如上所述的方法中所用的各種材料制成，該微球儲存罐具有各種蒸發(fā)有機溶劑的功能，如前所述的制備微球的方法中的描述。
在本發(fā)明的微球制備的方法中，水性溶液的體積，主要是乳劑的體積，即使微球產(chǎn)品的生產(chǎn)規(guī)模擴大也是不增加的，因此，實施該方法的微球儲存罐可以是小規(guī)模的，對于生產(chǎn)1kg微球的工業(yè)要求，微球儲存罐可以保持10-100升的大小。
錯流過濾器可以商購，由以上所述的微球制備方法中例證說明。
微球儲存罐和錯流過濾器以某種方式連接，包含在微球儲存罐中的乳劑可以導入錯流過濾器中，并且經(jīng)過濾膜表面液體經(jīng)過薄膜濾器后返回微球儲存罐中，濾液則穿過錯流過濾器導入乳化裝置中或排出裝置之外。
在通過錯流過濾器導入乳化裝置的途徑上，可以增加溶劑蒸發(fā)以從濾液中去除有機溶劑的功能，對于所述的多余溶劑蒸發(fā)，合適的裝置可以單獨安裝，或者可使用具有有機溶劑蒸發(fā)功能的微球儲存罐。
而且，每個途徑如需要的話均可以具有乳劑、濾液等的轉(zhuǎn)移促進功能，并各種轉(zhuǎn)移方式如管狀泵、磁體泵、齒輪泵、離心泵、膈膜泵等均可以使用。
當有機溶劑例如通常用于微球制備的二氯甲烷在工業(yè)中應用時，需要使用密閉的生產(chǎn)裝置以防止其向外擴散造成環(huán)境問題(“關于特殊化學物質(zhì)向環(huán)境中排出的量的監(jiān)測和控制法”(“A law in regard tomonitor of the discharging amount etc.of specific chemicalsubstances into environment and improvement of controlthereof”)，1999年3月出版，并在2000年3月29日由政府發(fā)布)，進一步，在密閉系統(tǒng)中的微球生產(chǎn)需要考慮無菌化和防止細菌對作為藥物的微球的污染，由于本發(fā)明微球生產(chǎn)裝置的小規(guī)?；?，密閉系統(tǒng)很容易實現(xiàn)，因此，本發(fā)明的裝置對于微球的工業(yè)生產(chǎn)是非常有益的。
當濾液排出裝置外及有機溶劑通過有機溶劑蒸發(fā)裝置蒸發(fā)時，如果需要的話有機溶劑優(yōu)選回收使用，可以防止濾液中的有機溶劑和蒸發(fā)的有機溶劑向環(huán)境中擴散。
有機溶劑的回收可通過如下方法進行冷卻液化法，導入冷水法，或多孔顆粒吸收法等。采用吸附的方法需要帶有纖維活性炭的吸收裝置，回收氯碳廢氣的一般裝置，回收氯碳廢氣的小型裝置，回收低濃度氯碳廢氣的裝置，顆?；钚蕴课降难b置，球狀活性炭吸附的流化床裝置，或通過深度冷卻壓縮和濃縮的裝置。(參考氯碳化合物使用手冊(Handbook for use of chlorocarbon)，85-93頁)。特別是，可商購的裝置例如由Kurimoto Ltd.，生產(chǎn)的回收和溶劑脫臭“Ameig”裝置，和低濃度溶劑的氣體的吸收濃縮裝置“Haloneater”，由Toyobo Co.，Ltd.制造，可以不經(jīng)修飾而用于本發(fā)明。
將通過實施例和參考實施例詳細說明本發(fā)明，但本發(fā)明將不會被這些內(nèi)容所限定。
(微球制備的裝置的實施例)實施例中裝置的圖如附圖1和附圖2，其可以用于本發(fā)明方法中的微球的制備。
在附圖1中，含藥聚合物溶液從含藥聚合物溶液的儲存罐(4)導入乳化裝置(1)中，同時水性溶液已經(jīng)預先裝在微球儲存罐(2)中，并導入錯流過濾器(3)中。沒有濾過而只是經(jīng)過過濾器的液體返回到微球儲存罐(2)中，只有濾液被導入乳化裝置(1)中。乳化過程后，所得乳劑轉(zhuǎn)移至微球儲存罐(2)，并且該乳劑，即其內(nèi)容物導入錯流過濾器(3)中，未濾過的經(jīng)過過濾器液體返回到微球儲存罐(2)中，濾液導入乳化裝置(1)中，所述濾液與從含藥聚合物溶液儲存罐(4)中導入的含藥聚合物溶液一起乳化。形成的乳劑轉(zhuǎn)移至微球儲存罐中，上述過程重復循環(huán)進行。
在附圖(2)中，含藥聚合物溶液和水性溶液從含藥聚合物溶液的儲存罐(4)中和水性溶液的儲存罐(5)中分別導入乳化裝置(1)中，乳化后，所得乳劑轉(zhuǎn)移至微球儲存罐(2)，并且該乳劑，即其內(nèi)容物導入錯流過濾器(3)中，未濾過的經(jīng)過過濾器液體返回到微球儲存罐(2)中，濾液排出。新鮮的含藥聚合物溶液和水性溶液從含藥聚合物溶液的儲存罐(4)中和水性溶液的儲存罐(5)中分別導入乳化裝置(1)中，乳化。形成的乳劑轉(zhuǎn)移至微球儲存罐中，上述過程重復循環(huán)進行。
在附圖1和2的裝置中，乳化裝置(1)可以是連續(xù)乳化的裝置或非連續(xù)的批處理乳化裝置。另外，微球儲存罐(2)可以具有通過液體表面的氣流進行有機溶劑蒸發(fā)的功能，或通過空心纖維薄膜等蒸發(fā)有機溶劑的功能，但當?shù)头悬c有機溶劑可與水混溶時，微球儲存罐(2)可不具有有機溶劑蒸發(fā)的功能。
實施例1(1)醋酸亮丙瑞林(由BACHEM AG制備，藥物含量90.4％)1g，和聚乳酸(平均分子量17500；由Boehringer Ingelheim制備，RESOMERR202H)9g，加入二氯甲烷40ml和乙醇10ml，混合物完全溶解。所得溶液應用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)在60℃下加熱3個小時蒸干去除溶劑，在干燥器中減壓干燥過夜，得到固溶體。加入二氯甲烷20g，混合物形成澄清溶液。
(2)在附圖1所述的微球制備的裝置中(非連續(xù)批處理進行的乳化，微球儲存罐具有通過空心纖維薄膜蒸發(fā)有機溶劑的功能)，制備微球。即，不銹鋼微球儲存罐(密閉的罐；20升，由M Technique Inc.制備)配備攪拌器(CLM-0.5SD)和空心纖維薄膜(NAGASEP flat型M60-600L-3600；有效面積為1.8m2；由Nagayanagi Kogyo KabushikiKaisha制備)，向該罐中預先加入0.1％的聚乙烯醇水性溶液(GosenolEG-40；皂化度為86.5-89.0摩爾％，由The Nippon Synthetic ChemicalIndustry Co.，Ltd.制備)15升，并混合物在400rpm下攪拌。進一步，氮氣以15升/分鐘吹入空心纖維薄膜。罐中的水性聚乙烯醇溶液經(jīng)管狀泵(XX80EL000；由Millipore公司制備)以10升/分鐘的速率導入錯流過濾器(Prostak；薄膜孔徑0.65μm，總薄膜面積0.332m2，由Millipore公司制備)中，在0.03-0.05MPa壓力下通過錯流過濾薄膜濾過的濾液以250ml/分鐘的速率經(jīng)管狀泵(XX80EL000；由Millipore公司制備)流入乳化裝置(350ml；Clearmix CLM-1.58；旋轉(zhuǎn)體R4；濾網(wǎng)S1.5-2.4；由M Technique Inc.制備)中。另一方面，上述(1)中得到的溶液22ml裝填注射器，每2分鐘內(nèi)以2-3秒中2ml的方式注射到乳化裝置中。乳化是在16000rpm下進行的，通過濾液流入導致的從乳化裝置中溢流的乳劑導入帶有攪拌裝置的不銹鋼的微球儲存罐中。乳化過程持續(xù)進行，直至上述(1)所得溶液全部注射完畢1分鐘，然后最終注射完畢后5分鐘，通過停止過濾一側(cè)的管狀泵停止濾液向乳化裝置中的流入(同時錯流過濾器的循環(huán)仍然持續(xù))。然后，在室溫下以15升/分鐘的速率向空心纖維薄膜通入氮氣以去除乳劑中的有機溶劑。
(3)有機溶劑蒸干后，重新啟動過濾一側(cè)的管狀泵，得到的濾液以250ml/分鐘的速率排出。當微球儲存罐的內(nèi)容物體積達到大約3升，以250ml/分鐘的速率從頂端加入12升純水，同時錯流過濾持續(xù)進行。隨后，通過持續(xù)過濾，調(diào)整微球儲存罐的內(nèi)容物體積在1升左右。將其轉(zhuǎn)移至玻璃燒杯中，向微球儲存罐中加入1升純水，循環(huán)洗滌錯流過濾器的里側(cè)，并進一步將微球儲存罐中的內(nèi)容物轉(zhuǎn)移至燒杯中，收集剩余的微球。微球的回收過程重復進行，所得微球懸浮物(大約3升)離心(2000rpm，10分鐘)，收集微球。
(4)收集的微球轉(zhuǎn)移至陪替氏培養(yǎng)皿中，加入少量水，混合物在-40℃下通過冷凍干燥器進行冷凍(RLE-100BS；由Kyowa Shinku Co.制備)，并在0.1托(13.3Pa)壓力下20℃下干燥超過15個小時時間，得到凍干的微球粉末。
凍干的微球粉末的平均粒徑通過分散適當量的粉末于稀釋的聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯溶液(吐溫80；由Nikko Chemicals Co.，Ltd.制備)后測定，及用激光衍射粒徑分析儀(SALD-1100，由Shimadzu公司制備)測定，結(jié)果為4.9μm。
回收率，即相對于聚乳酸和醋酸亮丙瑞林總重量的凍干微球重量的百分比，是79％。
凍干微球粉末5mg溶解于1.5ml的乙腈中。向溶液中加入0.5M的水性氯化鈉溶液3.5ml，混合物在2000rpm下離心10分鐘分離沉淀物。向200μl上清液中加入流動相(26％(v/v)乙腈/0.05M磷酸鉀(pH2.5)；共800μl)，通過HPLC測定混合物(裝填柱Nucleosil100-5C18(GL-science)；柱溫40℃；流速1.0ml/分鐘，檢測波長280nm)，預先用醋酸亮丙瑞林緩沖液(pH4.7)制作校準曲線，計算醋酸亮丙瑞林在微球顆粒中的含量。結(jié)果為9.13％。
在含有溴仿(2.9mg/ml；由Nacalai Tesque Inc.制備)的1ml的1，4-二噁烷(用高效液相色譜；由Katayama Chemical Inc.制備)中溶解微球粉末25mg，得到檢測樣本溶液。2μl該檢測樣本溶液用氣相色譜(GC-14B，積分儀CR-7A，由Shimadzu公司制備；裝填柱Gaschropack 54(由GL Science制備)，柱溫160℃，檢測器FID；檢測溫度170℃；注射溫度180℃；流動氣體氮氣；流速60ml/分鐘；空氣壓40kPa；H260kPa)檢測，并預先用二氯甲烷在含有溴仿(2.9mg/ml)的1，4-二噁烷標準溶液制作校準曲線，評估檢測樣本溶液的濃度，根據(jù)所用微球的重量計算二氯甲烷在微球顆粒中的含量。結(jié)果為1740ppm。
實施例2微球儲存罐中的內(nèi)容物以6升/分鐘的速率導入錯流過濾器中，濾液以120ml/分鐘的速率流入乳化裝置中。用與實施例1同樣的方式得到凍干微球粉末，除了在實施例1中的(1)得到溶液的注射是在首次注射后的第2、5、8、12、16、2l、31、37和43分鐘時進行的。
如實施例1同樣的方法檢測平均粒徑，結(jié)果為6.33μm，回收率為78.8％。以與實施例1中同樣的方法計算含在微球顆粒中的醋酸亮丙瑞林的含量，結(jié)果為8.87％。以與實施例1中同樣的方法計算微球顆粒中的二氯甲烷的含量，結(jié)果為702ppm。
實施例3(1)醋酸亮丙瑞林(由BACHEM AG制備，藥物含量90.4％)2.4g，和聚乳酸(平均分子量17500；由Boehringer Ingelheim制備，RESOMERR202H)18g，加入二氯甲烷80ml和乙醇20ml，混合物完全溶解。所得溶液通過薄膜孔徑為0.22μm(Durapore，GVWP)的過濾器過濾，并應用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)在60℃下加熱3個小時蒸干去除溶劑，在干燥器中減壓干燥過夜，得到固溶體。加入二氯甲烷40g，混合物形成澄清溶液。
(2)在附圖1所述的微球制備的裝置中(非連續(xù)批處理進行的乳化，微球儲存罐具有通過空心纖維薄膜蒸發(fā)有機溶劑的功能)，制備微球。即，不銹鋼微球儲存罐(密閉的罐；20升，由M Technique Inc.制備)配備攪拌器(CLM-0.5SD)和空心纖維薄膜(NAGASEP flat型M60-600L-3600；有效面積為1.8m2；由Nagayanagi Kogyo KabushikiKaisha制備)，向該罐中加入0.1％的聚乙烯醇水性溶液(Gosenol EG-40；皂化度為86.5-89.0摩爾％，由The Nippon Synthetic ChemicalIndustry Co.，Ltd.制備)15升，預先通過薄膜孔徑為0.22μm(Durapore，GVWP)的過濾器過濾，混合物在400rpm下攪拌。進一步，氮氣以25升/分鐘吹入空心纖維薄膜。罐中的水性聚乙烯醇溶液經(jīng)管狀泵(XX80EL000；由Millipore公司制備)以10升/分鐘的速率導入錯流過濾器(Prostak；薄膜孔徑0.65μm，總薄膜面積0.332m2，由Millipore公司制備)中，在0.03-0.05MPa壓力下通過錯流過濾薄膜濾過的濾液以250ml/分鐘的速率經(jīng)管狀泵(XX8200115；由Millipore公司制備)流入乳化裝置(350ml；Clearmix CLM-1.58；旋轉(zhuǎn)體R4；濾網(wǎng)S1.5-2.4；由M Technique Inc.制備)中。另一方面，上述(1)中得到的溶液22ml裝填注射器，每2分鐘內(nèi)以2-3秒中2ml的方式注射到乳化裝置中。乳化是在16000rpm下進行的，通過濾液流入導致的從乳化裝置中溢流的乳劑導入帶有攪拌裝置的不銹鋼的微球儲存罐中。乳化過程持續(xù)進行，直至上述(1)所得溶液全部注射完畢1分鐘，然后最終注射完畢后5分鐘，通過停止過濾一側(cè)的管狀泵停止濾液向乳化裝置中的流入(同時錯流過濾器的循環(huán)仍然持續(xù))。然后，在室溫下以25升/分鐘的速率向空心纖維薄膜通入氮氣以去除乳劑中的有機溶劑。
(3)有機溶劑蒸干后，重新啟動過濾一側(cè)的管狀泵，得到的濾液以250ml/分鐘的速率排出。當微球儲存罐的內(nèi)容物體積達到大約3升，以250ml/分鐘的速率從頂端加入12升純水，同時錯流過濾持續(xù)進行。隨后，通過持續(xù)過濾，調(diào)整微球儲存罐的內(nèi)容物體積在1升左右。將其轉(zhuǎn)移至玻璃燒杯中，向微球儲存罐中進一步加入1升純水，循環(huán)洗滌錯流過濾器的里側(cè)，并進一步將微球儲存罐中的內(nèi)容物轉(zhuǎn)移至燒杯中，收集剩余的微球。微球的回收過程重復進行。
(4)所得的微球懸浮物(大約3升)轉(zhuǎn)移至不銹鋼的托盤中，混合物在-40℃下通過冷凍干燥器進行冷凍(RLE-100BS；由Kyowa ShinkuCo.制備)，并在0.1托(13.3Pa)壓力下20℃下干燥超過40個小時時間，得到凍干的微球粉末。
以與實施例1相同的方法檢測的平均粒徑為5.49μm，回收率為74.7％。以與實施例1中同樣的方法計算含在微球顆粒中的醋酸亮丙瑞林的含量，結(jié)果為10.05％。以與實施例1中同樣的方法計算微球顆粒中的二氯甲烷的含量，結(jié)果為709ppm。
實施例4凍干的微球粉末(相當于30.0mg的醋酸亮丙瑞林，298.5mg的微球)稱重，并置于玻璃瓶中(5ml，由West制備)。向玻璃瓶進一步加入2％的水性葡聚糖40的溶液(由S&D Chemicals制備)2.5ml，其預先通過薄膜孔徑0.22μm(Durapore，GVWP)的濾器過濾。輕微攪拌后，混合物在-40℃下通過冷凍干燥器進行冷凍(RLE-100BS；由KyowaShinku Co.制備)，并在0.1托(13.3Pa)壓力下20℃下干燥約18個小時時間，得到凍干的微球。
實施例5
向?qū)嵤├?中得到的凍干微球中加入0.1％的聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯溶液(吐溫80；由Nikko Chemicals Co.，Ltd.制備)，0.5％的羧甲基纖維素鈉(Kicorate FTS-1，粘度(自身1％)為30-50mPa.s，由Nichirin Chemical Industries，Ltd.制備)，5％的水性D-甘露醇溶液1.5ml，微球分散得到劑型。
工業(yè)實用性根據(jù)本發(fā)明，密閉的小規(guī)模的制備微球的裝置通過在無水干燥方法制備微球的過程中使用錯流過濾器而具備了實用性，并因此可以防止有機溶劑向大氣擴散而導致的環(huán)境問題，還可以制造出高品質(zhì)的微球。因而，本發(fā)明提供了很好的工業(yè)制備含藥物微球的方法，以及所使用的裝置。
權(quán)利要求
1.一種制備微球的方法，其包括如下步驟(a)在乳化裝置中含藥的聚合物溶液，其中含有藥物，生物可相容及生物可降解的水難溶性聚合物和沸點低于水的有機溶劑，乳化于水性溶液中形成乳劑，其中所述的含藥聚合物溶液被分散到水性溶液中；(b)將所得的乳液轉(zhuǎn)移至微球儲存罐中；(c)將部分乳劑從微球儲存罐中導入錯流過濾器中；(d-1)-i)將越過過濾器的液體返回微球儲存罐中；(d-1)-ii)回收上述錯流過濾器濾出的濾液作為步驟(a)的水性溶液，重復步驟(a)-(d-1)，當沸點低于水的有機溶劑與水不相混溶時，在這一循環(huán)過程中蒸去微球儲存罐內(nèi)的所述有機溶劑；或(d-2)-i)將越過錯流過濾器的液體返回微球儲存罐中；(d-2)-ii)棄去上述錯流過濾器濾出的濾液而不回收作為(a)的水性溶液，用新鮮的水性溶液重復步驟(a)-(d-2)，并當沸點低于水的有機溶劑與水不相混溶時，在這一循環(huán)過程中蒸去微球儲存罐內(nèi)的所述有機溶劑；(e)在步驟(d-1)或(d-2)完成后，收集微球儲存罐中的微球。
2.如權(quán)利要求1的方法，其中含藥聚合物溶液是如下的一種(i)溶液，其中生物可相容的生物可降解的水難溶性聚合物和藥物溶解于沸點低于水的有機溶劑中；(ii)懸浮液，其中生物可相容的生物可降解的水難溶性聚合物溶解于沸點低于水的有機溶劑中，藥物懸浮于所得聚合物溶液中；(iii)分散液，其中生物可相容的生物可降解的水難溶性聚合物溶解于沸點低于水的有機溶劑中，藥物水性溶液分散于所得聚合物溶液中；(iv)分散液，其中一種生物可相容的生物可降解的水難溶性聚合物溶解于沸點低于水的有機溶劑中，其它在相同有機溶劑中的生物可相容的生物可降解的水難溶性聚合物的溶液分散在所得聚合物溶液中，并且藥物溶解或懸浮于該分散的聚合物溶液中。
3.如權(quán)利要求1或2的方法，其中步驟(a)中的乳化是連續(xù)進行的，所得乳劑是連續(xù)轉(zhuǎn)移至微球儲存罐中的。
4.如權(quán)利要求1或2的方法，其中步驟(a)中的乳化是按批處理進行的，每批所得乳劑是分別轉(zhuǎn)移至微球儲存罐中的。
5.如權(quán)利要求1-4任一項的方法，其中沸點低于水的有機溶劑是水不混溶的，并且沸點低于水的有機溶劑從微球儲存罐中的乳劑中以加熱、減壓、氣流、空心纖維薄膜蒸發(fā)或這些方法的組合蒸發(fā)。
6.如權(quán)利要求5的方法，其中沸點低于水的有機溶劑是通過空心纖維薄膜蒸發(fā)法從微球儲存罐中的乳劑中去除的。
7.如權(quán)利要求6的方法，其中沸點低于水的有機溶劑是鹵代脂肪烴類溶劑。
8.如權(quán)利要求1-4任一項所述的方法，其中沸點低于水的有機溶劑是水可混溶的，并且未進行從微球儲存罐中蒸發(fā)去除該有機溶劑。
9.如權(quán)利要求8的方法，其中沸點低于水的有機溶劑是水可混溶的酮類溶劑。
10.如權(quán)利要求8的方法，其中含藥聚合物溶液是藥物懸浮于，生物可相容的生物可降解的水難溶性聚合物溶解于水可混溶的沸點低于水的有機溶劑中的溶液，該水性溶液是勻一的并包含與所述水可混溶的有機溶劑不相混溶但與水可相混溶的溶劑的水性溶液。
11.如權(quán)利要求1或2的方法，其中在步驟(d-1)或(d-2)中，通過錯流過濾器的過濾速度和乳劑從乳化裝置流向微球儲存罐的速度被控制的基本上相同，保持在所述罐中的乳劑體積基本上恒定。
12.如權(quán)利要求4的方法，其中微球儲存罐的載量為批處理的乳化裝置的10-1000倍。
13.如權(quán)利要求1-12任一項所述的方法，其中錯流過濾器的薄膜過濾器的孔徑為需要的微球平均粒徑的1/300-1/3，且濾液從錯流過濾器的過濾流速調(diào)節(jié)到所述乳劑導入錯流過濾器的速度的1/00-1/3。
14.權(quán)利要求13的方法，其中錯流過濾器的薄膜過濾器的孔徑為0.01-10μm。
15.如權(quán)利要求1-14任一項所述的方法，其中使用內(nèi)部剪切力的高速旋轉(zhuǎn)勻化器(液-液切應力)進行乳化。
16.如權(quán)利要求1-15任一項所述的方法，其中步驟(a)中的乳化是應用含藥聚合物溶液的1-1000倍體積的水性溶液進行的。
17.如權(quán)利要求1的方法，其中應用步驟(d-1)。
18.如權(quán)利要求1的方法，其中應用步驟(d-2)。
19.如權(quán)利要求1-18任一項的方法，其中生物可相容的生物可降解的水難溶性聚合物是羥基脂肪酸聚酯。
20.如權(quán)利要求1-19任一項的方法，其中微球是通過死端過濾、錯流過濾或離心或它們的組合的方法收集的。
21.如權(quán)利要求17的方法，其中藥物是在微球收集后從水性溶液中回收的。
22.一種制備凍干微球的方法，其包括如權(quán)利要求1-21任一所述的方法制備微球，如果需要的話，分散這些所獲微球于賦形劑的水性溶液中，將所得產(chǎn)物冷凍干燥。
23.如權(quán)利要求22的方法制備的凍干微球。
24.一種從包含有藥物、生物可相容的生物可降解的水難溶性聚合物和沸點低于水的有機溶劑的含藥聚合物溶液和水性溶液在密閉系統(tǒng)中制備微球的裝置，其中乳化裝置、微球儲存罐和錯流過濾器按以下方式設置(i)其結(jié)構(gòu)可使含藥聚合物溶液和水性溶液可以導入乳化裝置中；(ii)乳化裝置和微球儲存罐以某種方式連接，以使乳化裝置中得到的乳劑能夠轉(zhuǎn)移至有蒸發(fā)有機溶劑功能的微球儲存罐中；(iii)微球儲存罐、錯流過濾器和乳化裝置以某方式連接，以使部分包含在微球儲存罐中的乳劑可以導入錯流過濾器，且越過錯流過濾器的液體可返回微球儲存罐中，通過了錯流過濾器的濾液則作為水性溶液導入至乳化裝置中。
25.如權(quán)利要求24的裝置，其中微球儲存罐的蒸發(fā)有機溶劑的功能是用空心纖維薄膜蒸發(fā)的功能。
26.一種從包含有藥物、生物可相容的生物可降解的水難溶性聚合物和沸點低于水的有機溶劑的含藥聚合物溶液和水性溶液在密閉系統(tǒng)中制備微球的裝置，其中乳化裝置、微球儲存罐和錯流過濾器按以下方式設置(i)其結(jié)構(gòu)可使含藥聚合物溶液和水性溶液可以導入乳化裝置中；(ii)乳化裝置和微球儲存罐以某種方式連接，以使乳化裝置中得到的乳劑能夠轉(zhuǎn)移至微球儲存罐中；(iii)微球儲存罐、錯流過濾器和乳化裝置以某方式連接，以使部分包含在微球儲存罐中的乳劑可以導入錯流過濾器，并越過錯流過濾器的液體可返回微球儲存罐中，通過了錯流過濾器的濾液則作為水性溶液導入至乳化裝置中。
27.一種從包含有藥物、生物可相容的生物可降解的水難溶性聚合物和沸點低于水的有機溶劑的含藥聚合物溶液和水性溶液在密閉系統(tǒng)中制備微球的裝置，其中乳化裝置、微球儲存罐和錯流過濾器按以下方式設置(i)其結(jié)構(gòu)可使含藥聚合物溶液和水性溶液可以導入乳化裝置中；(ii)乳化裝置和微球儲存罐以某種方式連接，以使乳化裝置中得到的乳劑能夠轉(zhuǎn)移至有蒸發(fā)有機溶劑功能的微球儲存罐中；(iii)微球儲存罐、錯流過濾器以某方式連接，以使包含在微球儲存罐中的乳劑可以導入錯流過濾器，并越過錯流過濾器的液體可返回微球儲存罐中，通過了錯流過濾器的濾液則被排出裝置外。
28.如權(quán)利要求27的裝置，其中微球儲存罐蒸發(fā)有機溶劑的功能是用空心纖維薄膜蒸發(fā)的功能。
29.一種從包含有藥物、生物可相容的生物可降解的水難溶性聚合物和沸點低于水的有機溶劑的含藥聚合物溶液和水性溶液在密閉系統(tǒng)中制備微球的裝置，其中乳化裝置、微球儲存罐和錯流過濾器按以下方式設置(i)其結(jié)構(gòu)可使含藥聚合物溶液和水性溶液可以導入乳化裝置中；(ii)乳化裝置和微球儲存罐以某種方式連接，以使乳化裝置中得到的乳劑能夠轉(zhuǎn)移至微球儲存罐中；(iii)微球儲存罐、錯流過濾器以某方式連接，以使包含在微球儲存罐中的乳劑可以導入錯流過濾器，并越過錯流過濾器的液體可返回微球儲存罐中，通過了錯流過濾器的濾液被排出裝置外。
30.如權(quán)利要求24-29任一項的裝置，其中微球儲存罐的載量為在一次生產(chǎn)中制備每公斤微球需要10-100升，其為乳化裝置容量的10-1000倍。
31.如權(quán)利要求24-30任一項的裝置，其具有調(diào)節(jié)濾液從錯流過濾器通過的濾過速度及乳劑流入微球儲存罐的速度的功能，且其中的錯流過濾器的薄膜過濾器的孔徑為0.01-10μm。
全文摘要
在以非水干燥方法進行的微球的制備方法中，采用了反復的過程，包括乳化藥物的聚合物溶液(4)，該溶液含有在乳化裝置(1)中的有機溶劑，以形成乳化劑，轉(zhuǎn)移該乳化劑至微球儲存罐(2)中，從(2)中導入部分乳劑至錯流過濾器(3)，將通過了過濾器的溶液返回至罐(2)中。該過程允許重復的小量微球的小規(guī)模密閉生產(chǎn)，并可自由控制微球的生產(chǎn)規(guī)模。
文檔編號B01J13/04GK1688275SQ03823839
公開日2005年10月26日 申請日期2003年9月10日 優(yōu)先權(quán)日2002年9月11日
發(fā)明者鈴木彰, 谷本昌彥, 村田純一 申請人:田邊制藥株式會社