專利名稱：制備取代鹵代苯胺的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種從取代鹵代1-氯苯制備取代鹵代苯胺的方法，特別是從取代1-氯氟苯制備取代氟苯胺的方法。
例如，3，5-二氟苯胺用于合成重要的農業(yè)化合物如二氟吡隆。目前可以采用的3，5-二氟苯胺合成程序昂貴并且具有腐蝕性。有一種合成方法采用昂貴的2，4-二氟苯胺作為原料。其它的合成途徑或者因為涉及昂貴的反應物或者因為產率低，所以其成本也高。因此需要生產該中間體的更加經濟的商業(yè)方法。
本發(fā)明涉及一種從取代鹵代氯苯制備取代鹵代苯胺的方法，特別是以高產率從取代1-氯氟苯制備取代氟苯胺的方法。通過在過渡金屬催化劑配合物存在下使取代鹵代1-氯苯的氯選擇性地與亞胺反應形成N-芳基亞胺，然后在采用或不采用分離的情況下將N-芳基亞胺轉化為相應的伯胺而制備所述的取代鹵代苯胺。
本發(fā)明的方法可以通過下述方案I所示的總體反應式表示。
方案I a)過渡金屬催化劑配合物、堿、加熱b)H+其中R1為鹵素、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基C1-C6烷基或芳基；
R2、R3為芳基；Hal為氟或氯；m為1或2；和n為1或2。
合適的過渡金屬催化劑包括鉑、鈀和鎳的可溶或不溶配合物。特別優(yōu)選鎳和鈀，最優(yōu)選鈀。所需鈀催化劑的金屬中心為零價或者可以還原為金屬(O)。合適的可溶鈀配合物包括但不限于三(二亞芐基丙酮)二鈀[Pd2(dba)3]、雙(二亞芐基丙酮)二鈀[Pd(dba)2]和乙酸鈀。
催化劑配合物可包括螯合配體如膦和二膦、亞胺、胂、以及它們的雜化物(包括膦和胺的雜化物)的烷基和芳基衍生物。膦可以為單齒膦配體如三甲基膦、三乙基膦、三丙基膦、三異丙基膦、三丁基膦、三環(huán)己基膦、亞磷酸三甲酯、亞磷酸三乙酯、亞磷酸三丙酯、亞磷酸三異丙酯、亞磷酸三丁酯和亞磷酸三環(huán)己酯，特別是三苯基膦、三(鄰-甲苯基)膦、三異丙基膦或三環(huán)己基膦；或二齒膦配體如2，2’-雙(二苯基膦基)-1，1’-二萘基(BINAP)、1，2-雙(二甲基膦基)乙烷、1，2-雙(二乙基膦基)乙烷、1，2-雙(二丙基膦基)乙烷、4，5-雙(二苯基膦基)-9，9-二甲基-呫噸(xant-phos)、1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(dppf)、雙(2-(二苯基膦基)苯基)醚[DPE-phos]、1，2-雙(二異丙基膦基)乙烷、1，2-雙(二丁基膦基)乙烷、1，2-雙(二環(huán)己基膦基)乙烷、1，3-雙(二異丙基膦基)丙烷、1，3-雙(二環(huán)己基膦基)丙烷、1，4-雙(二異丙基膦基)丁烷、1，4-雙(二環(huán)己基膦基)丁烷、1，4-雙(二苯基膦基)丁烷(bppb)和2，4-雙(二環(huán)己基膦基)戊烷。過渡金屬催化劑中還可以包含含有路易斯堿氮原子的配體如1，10-菲咯啉等。優(yōu)選1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(dppf)和1，4-雙(二苯基膦基)丁烷(bppb)。
合適的堿選自醇鹽、碳酸鹽、碳酸氫鹽、氫氧化物、氨基鹽、胺、磷酸鹽和氟化物。特別是，所述堿選自醇鹽如叔丁醇鈉、叔丁醇鉀、甲醇鈉；堿金屬氨基鹽如氨基鈉、二異丙基氨基鋰，或堿金屬雙(三烷基甲硅烷基)氨基鹽如雙(三甲基甲硅烷基)氨基鋰或雙(三甲基甲硅烷基)氨基鈉，叔胺如三乙胺、三甲胺、N，N-二甲基氨基吡啶、1，5-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]壬-5-烯(DBN)、1，5-二氮雜雙環(huán)[5，4，0]十一碳-5-烯(DBU)以及堿金屬、堿土金屬的碳酸鹽、碳酸氫鹽、或氫氧化物如鈉、鎂、鈣、鋇、鉀、銫的碳酸鹽、氫氧化物或碳酸氫鹽。優(yōu)選叔丁醇鈉。
用于斷裂亞胺的酸優(yōu)選為無機酸水溶液如氫氯酸或硫酸水溶液。
或者，斷裂N-芳基亞胺并形成所需苯胺的反應通過本領域已知的其它程序進行。
在一個優(yōu)選的實施方案中，取代鹵代苯胺的R1基團為鹵素如氟或氯、C1-C6烷基如甲基或乙基、或C2-C6鏈烯基如乙烯基或烯丙基；特別是，R1為鹵素如氟或氯、或C1-C6烷基如甲基；優(yōu)選R1為氟、氯或甲基。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，取代鹵代苯胺的R2和R3基團為苯基或萘基，特別是苯基。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，m是1和n是1或2。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，Hal連接在苯基部分的間位上(相對于氨基)并且m是1。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，反應第一步采用的堿優(yōu)選為堿或堿土金屬醇鹽或堿或堿土金屬碳酸鹽，最優(yōu)選叔丁醇鈉。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，分離并提純N-芳基亞胺。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，N-芳基亞胺不進行分離或提純而參與第二步反應。
術語“芳基”指含有一個或多個芳族環(huán)如苯基或萘基的基團，該基團未取代或部分或完全鹵代和/或可帶有1-3個下列基團硝基、氰基、C1-C4烷基、C1-C4鹵代烷基、C1-C4烷氧基、或C1-C4鹵代烷氧基。在優(yōu)選的實施方案中“芳基”指苯基。
反應通常在惰性溶劑中進行，優(yōu)選其中反應成分(包括催化劑)基本可溶解的溶劑。合適的溶劑包括醚如二乙醚、1，2-二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚、叔丁基甲基醚、四氫呋喃等，脂族烴或芳族烴溶劑如苯、二甲苯、甲苯、己烷、戊烷等，酯和酮如乙酸乙酯、丙酮和2-丁酮；極性非質子溶劑如乙腈、二甲亞砜、二甲基甲酰胺等；或兩種或多種溶劑的結合。
反應典型在大約25℃-大約300℃的溫度范圍內進行，更優(yōu)選在大約25℃-大約150℃的范圍內。
在特定的實施方案中，優(yōu)選在惰性氣氛如氮氣或氬氣，優(yōu)選氮氣下進行反應。
在優(yōu)選的實施方案中，Hal和R1都是氯或氟；特別是m和n都是1；特別是，這些基團都連接在苯基部分的間位/間位’上(相對于氨基)。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，Hal為氯或氟，并且R1為C1-C6烷基，特別是甲基；特別是m和n都是1；優(yōu)選Hal連接在苯基部分的間位上(相對于氨基)；特別是，R1連接在苯基部分的鄰位上(相對于氨基)。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，亞胺是二苯甲酮亞胺。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及從1-氯-3，5-二氟苯制備3，5-二氟苯胺的方法。更具體來講，本發(fā)明包括在鈀催化劑和配體如1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(dppf)或1，4-雙(二苯基膦基)丁烷(dppb)存在下使1-氯-3，5-二氟苯與二苯甲酮亞胺反應以形成中間體亞胺，在不進行分離或提純的情況下，其隨后與酸反應得到需要的3，5-二氟苯胺。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及從1，3，5-三氯苯制備3，5-二氯苯胺的方法。更具體來講，本發(fā)明包括在鈀催化劑和配體如1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(dppf)或1，4-雙(二苯基膦基)丁烷(dppb)存在下使1，3，5-三氯苯與二苯甲酮亞胺反應以形成中間體亞胺，在不進行分離或提純的情況下，其隨后與酸反應得到需要的3，5-二氯苯胺。
在另一個優(yōu)選的實施方案中，本發(fā)明涉及從2，6-二氯甲苯制備3-氯-2-甲基苯胺的方法。更具體來講，本發(fā)明包括在鈀催化劑和配體如1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(dppf)或1，4-雙(二苯基膦基)丁烷(dppb)存在下使2，6-二氯甲苯與二苯甲酮亞胺反應以形成中間體亞胺，在不進行分離或提純的情況下，其隨后與酸反應得到需要的3-氯-2-甲基苯胺。
實施例13，5-二氟苯胺500ml四頸燒瓶配有機械攪拌器、玻璃塞、橡膠隔片和帶有惰性氣體入口的冷凝器。向此燒瓶中依次加入三(二亞芐基丙酮)二鈀(O)[Pd2(dba)3](25mg，0.01mol％)、1，1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵(dppf)(46mg，0.03mol％)、叔丁醇鈉(37g，1.4當量)、二甲苯(90ml)、1-氯-3，5-二氟苯(49.2g，0.33mol)和二苯甲酮亞胺(50g，0.28mol)。混合物回流8小時直到GC分析確定二苯甲酮亞胺已經消耗。所得反應混合物稍微冷卻，并且將150ml的2M HCl慢慢加入反應混合物中，有一些氣體產生，然后混合物在充分攪拌下回流45分鐘。在反應混合物還熱的時候，將其放入分液漏斗，收集含水層。將另外90ml二甲苯加入分液漏斗，采用4×100ml的1M HCl洗滌有機層。將所得的酸性部分合并，并且采用濃縮氫氧化銨水溶液調節(jié)為堿性。游離的胺采用250ml甲基叔丁基醚萃取。有機層采用硫酸鎂干燥并且在真空中濃縮，以89％的產率制得所需產物。
實施例23，5-二氯苯胺將50ml三頸圓底燒瓶烘干并且在氮氣下冷卻，隨后加入14.50克二甲苯。然后向燒瓶中加入1，3，5-三氯苯(9.760g，53.49mmol)、二苯甲酮亞胺(7.620g，42.04mmol)、(dba)3Pd2催化劑(0.023g，0.03mmol在2g二甲苯中的溶液)、dppf配體(0.042g，0.08mmol在2g二甲苯中的溶液)和叔丁醇鈉(5.550g，57.70mmol)。將反應混合物加熱到回流(130℃)維持3小時，隨后冷卻到室溫。然后采用22ml的2N HCl(水溶液)在70℃下水解芳族亞胺中間體45分鐘。當冷卻到室溫后從溶液中沉淀出二氯苯胺的氫氯酸鹽。采用瓷漏斗過濾收集氫氯酸鹽的粗產品，隨后用甲基叔丁基醚洗滌。然后將二氯苯胺鹽加入30ml甲基叔丁基醚中并采用50％的NaOH將pH值調節(jié)到12。收集甲基叔丁基醚相，然后在真空下進行汽提，以86％的產率制得3，5-二氯苯胺。
實施例33-氯-2-甲基苯胺將50ml三頸圓底燒瓶烘干并且在氮氣下冷卻，然后加入18.6克二甲苯。隨后向燒瓶中加入2，6-二氯甲苯(7.995g，49.65mmol)、二苯甲酮亞胺(7.612g，42.0mmol)、(dba)3Pd2催化劑(0.023g，0.025mmol在2.27g二甲苯中的溶液)、dppf配體(0.042g，0.08mmol在2.53g二甲苯中的溶液)和叔丁醇鈉(5.689g，59.19mmol)。將反應混合物加熱到125℃維持6小時，隨后冷卻到室溫。然后采用2N HCl(水溶液)在65℃下水解芳族亞胺中間體，冷卻到室溫，然后轉移到分液漏斗。收集含水相，采用2N HCl再萃取有機相兩遍。然后含水相與20ml甲基叔丁基醚合并，采用50％的NaOH(水溶液)將pH值調節(jié)到11。然后采用20ml甲基叔丁基醚再萃取含水相兩遍。將甲基叔丁基醚相合并，然后在真空下進行汽提，以75.5％的產率制得純度為97.7％(GC-MS)的3-氯-2-甲基苯胺。
權利要求
1.一種從取代鹵代1-氯苯制備取代鹵代苯胺的方法，該方法包括a)在過渡金屬催化劑配合物和堿存在下使取代鹵代1-氯苯選擇性地與亞胺反應形成N-芳基亞胺；b)水解N-芳基亞胺；和c)分離取代鹵代苯胺。
2.如權利要求1的方法，其中取代鹵代1-氯苯具有下述結構 其中R1為鹵素、C1-C6烷基、C2-C6鏈烯基、C1-C6烷氧基、C3-C6環(huán)烷基、C3-C6環(huán)烷基C1-C6烷基或芳基；Hal為氟或氯；m為1或2；和n為1或2。
3.如權利要求2的方法，其中亞胺具有下述結構 其中R2、R3為芳基。
4.如權利要求2或3的方法，其中R1為鹵素或C1-C6烷基；m為1；n為1或2。
5.如權利要求2-4任意一項的方法，其中取代鹵代1-氯苯為1-氯-3，5-二氟苯。
6.如權利要求2-4任意一項的方法，其中取代鹵代1-氯苯為1，3，5-三氯苯。
7.如權利要求2-4任意一項的方法，其中取代鹵代1-氯苯為2，6-二氯甲苯。
8.如權利要求1-7任意一項的方法，其中堿為醇鹽。
9.如權利要求8所述的方法，其中醇鹽為叔丁醇鈉。
10.如權利要求1-9任意一項的方法，其中過渡金屬催化劑配合物為鉑、鈀或鎳配合物。
11.如權利要求10的方法，其中過渡金屬催化劑配合物包括螯合配體。
12.如權利要求11的方法，其中螯合配體是膦或二膦的烷基或芳基衍生物。
13.如權利要求11的方法，其中過渡金屬催化劑配合物選自Pd2(dba)3/dppf或Pd2(dba)3/dppb。
14.如權利要求13的方法，其中過渡金屬催化劑配合物為Pd2(dba)3/dppf。
15.如權利要求13的方法，其中過渡金屬催化劑配合物為Pd2(dba)3/dppb。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種從取代鹵代1－氯苯制備取代鹵代苯胺的方法，該方法包括a)在過渡金屬催化劑配合物和堿存在下使取代鹵代1－氯苯選擇性地與亞胺反應形成N－芳基亞胺；b)水解N－芳基亞胺；和c)分離取代鹵代苯胺。
文檔編號B01J23/44GK1723189SQ200380105713
公開日2006年1月18日 申請日期2003年12月16日 優(yōu)先權日2002年12月16日
發(fā)明者J·O·史密斯, M·A·彼特魯斯卡, J·J·朗萊特 申請人:巴斯福股份公司