專利名稱：旋光性二羥基－庚烯酸酯的分離方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及旋光性二羥基庚烯酸酯的分離方法，且尤其涉及用于預(yù)防及治療高脂血癥、動脈硬化等的旋光性二羥基庚烯酸酯的分離方法。
背景技術(shù)：
由于內(nèi)部原子有不同的空間排列，所以具有相同結(jié)構(gòu)式的旋光異構(gòu)體彼此之間呈鏡像關(guān)系。眾所周知，含有旋光異構(gòu)體的藥物在有效性及毒性方面表現(xiàn)出相當大的差別。因此，在日本衛(wèi)生、勞動及福利部的藥物產(chǎn)品指南中，指出“當藥物是外消旋體時，需要研究每一異構(gòu)體的吸收、分布、代謝及排泄作用?！碑斨挥幸环N旋光異構(gòu)體用做治療的藥物時，可減少藥物劑量以增加每單位的有效性且嘗試減少副作用。因此，在藥物-及生物化學-等相關(guān)產(chǎn)業(yè)，制備具有高光學純度的旋光性物質(zhì)正成為非常重要的主題。
已知包括一些旋光異構(gòu)體的特定的二羥基庚烯酸酯對于預(yù)防及治療高脂血癥、動脈硬化等非常有效。生產(chǎn)這樣的二羥基庚烯酸酯的已知方法的實施例包括工業(yè)上用有光學拆分能力的填充材料生產(chǎn)旋光性二羥基庚烯酸酯的方法(例如見WO 95/23125及WO 02/30903的小冊子)。
然而，通過用常規(guī)的有光學拆分能力的填充材料生產(chǎn)二羥基庚烯酸酯的生產(chǎn)率仍有待研究并且迫切需要具有更好生產(chǎn)率的制備旋光性二羥基庚烯酸酯的方法。
本發(fā)明的目的是提供更清楚地分離旋光性二羥基庚烯酸酯的方法。
本發(fā)明的公開為實現(xiàn)以上目的，根據(jù)本發(fā)明的一個方面，提供通過液相色譜法從包含以下通式(1)表示的二羥基庚烯酸酯的旋光異構(gòu)體混合物的溶液中分離旋光性二羥基庚烯酸酯的方法，其中使用了包括載體及載體上負載多糖衍生物的填充材料，其中多糖的羥基和氨基中的部分或全部氫原子被一個或多個以下通式(2)表示的取代基及以下通式(3)表示的取代基取代。
(其中Ar表示可具有至少一個取代基及稠環(huán)的碳環(huán)芳基或雜環(huán)芳基，R1表示具有1至20個碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基或具有7至18個碳原子的芳烷基。) (其中R2表示具有2至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基。) (其中R2表示具有2至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基。)附圖簡述

圖1是顯示用于本發(fā)明的模擬移動床裝置的結(jié)構(gòu)實例的示意圖。
圖2是顯示用于本發(fā)明的模擬移動床裝置的另一結(jié)構(gòu)實例的示意圖。
圖3是在實施例1中用柱分離的[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲基酯的色譜儀。
圖4是在實施例2中用柱分離的[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲基酯的色譜儀。
圖5是在實施例3中用柱分離的[R*S*-(E))]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-羥基-6-庚烯酸甲基酯的色譜儀。
圖6是在實施例4中用柱分離的[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲基酯的色譜儀。
圖7是在實施例5中用柱分離的[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲基酯的色譜儀。
圖8是在比較實施例1中用柱分離的[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲基酯的色譜儀。
圖9是在比較實施例2中用柱分離的[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲基酯的色譜儀。
圖10是在實施例1中用柱分離的[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙基酯的色譜儀。
圖11是在實施例2中用柱分離的[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙基酯的色譜儀。
圖12是在實施例3中用柱分離的[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-羥基-6-庚烯酸乙基酯的色譜儀。
圖13是在實施例4中用柱分離的[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙基酯的色譜儀。
圖14是在實施例5中用柱分離的[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙基酯的色譜儀。
圖15是在比較實施例1中用柱分離的[R*S*(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙基酯的色譜儀。
圖16是在比較實施例2中用柱分離的[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙基酯的色譜儀。
實施本發(fā)明的最佳方式在本發(fā)明中，通過液相色譜法用填充材料從含有通式(1)表示的二羥基庚烯酸酯旋光異構(gòu)體混合物的溶液中分離出旋光性二羥基庚烯酸酯。填充材料包含載體及載體所攜帶的多糖衍生物。
通過一個或多個上文通式(2)及通式(3)表示的取代基取代多糖羥基及氨基中的部分或全部氫原子，可形成多糖衍生物。
多糖衍生物可通過常規(guī)方法，例如含2至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基的苯甲酸及其衍生物或含上文提及的烷基的異氰酸苯酯與多糖羥基之間的反應(yīng)來合成。
苯甲酸衍生物的實例包括苯甲酸的氯化物、苯甲酸的酸酐及苯甲酸的酯。上文提及的苯甲酸及其衍生物和上文提及的異氰酸苯酯均可從商業(yè)渠道獲得或通過常規(guī)方法合成。
烷基在多糖衍生物的苯基中的位置無特別的限制；但是，為增加對一種旋光異構(gòu)體的分離作用，優(yōu)選烷基與苯基的4-位碳原子連接。而且，只要烷基具有2至8個碳原子，那么對烷基的類型就無特別的限制。但是，為增加對一種旋光異構(gòu)體的分離作用，烷基優(yōu)選為具有2至4個碳原子的烷基。
這樣的烷基的實例包括乙基、異丙基、正丁基、異丁基和仲丁基。優(yōu)選乙基、異丙基及正丁基。
只要多糖有旋光性，那么就無特別限制而可以是任何一種天然多糖、天然產(chǎn)物變性的多糖、合成多糖及寡糖。
多糖的具體實例包括在α-1，4-葡聚糖(直鏈淀粉、淀粉或糖原)；β-1，4-葡聚糖(纖維素)；α-1，6-葡聚糖(右旋糖酐)；β-1，3-葡聚糖(凝膠多糖、裂殖菌素(schizophyllan)等)；α-1，3-葡聚糖；β-1，2-葡聚糖(冠癭多糖(Crown Gall polysaccharide))；α-1，6-甘露聚糖；β-1，4-甘露聚糖；β-1，2-果聚糖(菊淀粉)；β-2，6-果聚糖(左聚糖)；β-1，4-木聚糖；β-1，3-木聚糖；β-1，4-殼聚糖；β-1，4-N-乙酰殼聚糖(殼多糖)；α-1，3-1，6-葡聚糖(mutan)；茁霉菌糖；瓊脂糖；和海藻酸。
其中優(yōu)選纖維素、直鏈淀粉、β-1，4-木聚糖、β-1，4-殼聚糖、殼多糖、β-1，4-甘露聚糖、菊淀粉、凝膠多糖等，并且特別優(yōu)選纖維素及直鏈淀粉。
多糖聚合度的平均數(shù)(單糖單元例如一個分子內(nèi)包含的吡喃糖及呋喃糖的平均數(shù))是5或更多，優(yōu)選10或更多。另一方面，從便于處理的觀點來看，雖然多糖聚合度的平均數(shù)無上限，但優(yōu)選聚合度的數(shù)目是2,000或更少，并且特別優(yōu)選500或更少。
寡糖的具體實例包括麥芽糖、麥芽四糖、麥芽戊糖、麥芽己糖、麥芽庚糖、異麥芽糖、erlose、帕拉金糖(palatinose)、麥芽糖醇(maltitol)、麥芽三醇、麥芽四醇、異麥芽酮糖、α-環(huán)糊精、β-環(huán)糊精及γ-環(huán)糊精。
在用于本發(fā)明的多糖衍生物中，氫原子被上文提及的通式(2)或(3)表示的取代基的取代度通常是10至100％，優(yōu)選30至100％，特別優(yōu)選80％至100％。從增加對一種旋光異構(gòu)體的分離作用的觀點來看，優(yōu)選上文提及的取代度在上文提及的范圍之內(nèi)。
取代度可根據(jù)，例如在上文提及的反應(yīng)時苯甲酸及其衍生物或異氰酸苯酯的當量對多糖的羥基及氨基的當量進行調(diào)整。也可通過在取代基引入之前和之后用元素分析檢查元素例如碳、氫及氮的變化獲得取代度。
上文提及的多糖衍生物中取代基與多糖的連接形式無特別限制。例如，上文提及的多糖衍生物既可以是包括多糖及許多連接于多糖的同一類取代基的多糖衍生物，也可以是包括多糖及許多連接于多糖的不同取代基的多糖衍生物。
在上文提及的多糖衍生物中，對多糖的取代基的分布既可是均勻的也可是偏移的。對所有單糖單元而言上文提及的連接于單糖單元的取代基數(shù)可以相同或不同。
上文提及的連接于單糖單元的取代基的位置既可在單糖單元中特定羥基或氨基的位置，也可無特殊規(guī)律。
用于本發(fā)明的載體無特別限制并且可用通常作為填充材料填充在柱內(nèi)的任何載體。這樣的載體的實例包括多孔有機載體、多孔無機載體及多孔有機-無機混合載體。優(yōu)選多孔無機載體。
合適的多孔有機載體的實例包括選自聚苯乙烯、聚丙烯酰胺及聚丙烯酸酯等的聚合物的顆粒。
合適的多孔無機載體的實例包括二氧化硅、氧化鋁、氧化鎂、玻璃、高嶺土、二氧化鈦、硅酸鹽及羥磷灰石。
合適的多孔有機-無機混合載體的實例包括在二氧化硅、氧化鋁、氧化鎂、二氧化鈦等分子主鏈中各自含有烷基、苯基、乙烯基、苯乙烯基等的材料。特別優(yōu)選的載體是硅膠。
優(yōu)選地，硅膠顆粒大小為100nm至10mm，更優(yōu)選1um至300μm，還更優(yōu)選1至75μm。硅膠多孔表面上的細孔孔徑平均大小優(yōu)選為1nm至100μm而更優(yōu)選5nm至500nm。硅膠優(yōu)選進行表面處理以避免殘留的硅烷醇的影響。但是，硅膠也可以根本不做表面處理。
就填充材料而言，載體攜帶的多糖衍生物的攜帶量通常是1至80質(zhì)量％，優(yōu)選5至60質(zhì)量％，特別優(yōu)選20至40質(zhì)量％。當攜帶量小于1質(zhì)量％時，有時會不能有效地進行光學拆分；但并不優(yōu)選攜帶量大于60質(zhì)量％，因為分階段數(shù)量的減少會降低分離有效性。注意攜帶量意指填充材料質(zhì)量與填充材料中多糖衍生物質(zhì)量的比值。
用于本發(fā)明的填充材料可通過獲得載體攜帶的多糖衍生物而獲得。可通過常用于制備用于色譜法的填充材料的方法獲得載體攜帶的多糖衍生物。這樣的方法的實例包括多糖衍生物以化學方法直接連接于載體的方法，及將含有多糖衍生物的溶液應(yīng)用于載體，然后將溶劑蒸餾出的方法。
在上文提及的方法中用于溶解多糖衍生物的溶劑可以是任何常規(guī)使用的有機溶劑，只要其能溶解多糖衍生物。
而且，通過載體和載體上多糖衍生物之間的化學鍵、載體上多糖衍生物之間的化學鍵、利用插入載體和多糖衍生物之間的第三種成分的化學鍵、用光、放射線例如γ-射線或電磁波例如微波照射載體上的多糖衍生物的反應(yīng)、及基于自由基引發(fā)劑產(chǎn)生基團的反應(yīng)等的化學鍵可形成更多化學鍵，以便多糖衍生物更牢固地固定在載體上。
用填充材料分離的旋光性二羥基庚烯酸酯由上文通式(1)表示。
在上文通式(1)中，R1無特別限制，只要其是具有1至20個碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基或芳烷基。優(yōu)選烷基有1至20個碳原子，更優(yōu)選1至8個碳原子，還更優(yōu)選2至5個碳原子。
芳烷基中的芳基優(yōu)選有6至14個碳原子并且可有雜原子或稠環(huán)或兩者皆有。芳烷基中的亞烷基優(yōu)選有1至4個碳原子，可以是直鏈或支鏈。
通式(1)中的Ar是可有雜原子且包括縮合多環(huán)芳基的芳基。這樣的Ar的實例包括苯基、萘基、茚基、吡啶基、喹啉基及吲哚基。
Ar可具有的取代基無特別限制，只要不損害本發(fā)明的作用。取代基的實例包括只包含雜原子的取代基例如硝基；各自包含雜原子的取代基例如氨基、羥基及烷氧基；鹵基例如氟及氯；及烴基例如烷基及苯基，其各自均可具有這些取代基。
二羥基-庚烯酸酯的具體實例包括以下結(jié)構(gòu)式(4)表示的[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲基酯及以下結(jié)構(gòu)式(5)表示的[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙基酯。
二羥基庚烯酸酯旋光異構(gòu)體的混合物無特別限制，只要混合物中至少一種旋光異構(gòu)體為由上文提及的多糖衍生物分離的旋光異構(gòu)體，但混合物優(yōu)選3S5R形式和3R5S形式的混合物。
混合物可以是鏡像異構(gòu)體的混合物例如3S5R形式和3R5S形式的混合物、含有非對映體的混合物例如3S5R形式或3R5S形式和3S5S形式或3R5R形式的混合物或這些混合物的混合物。
在本發(fā)明中，上文提及的旋光異構(gòu)體可用柱色譜法分離，其中旋光異構(gòu)體通過作為流動相的超臨界的(supercritical)液體或普通溶劑或混合溶劑在作為固定相的填充材料中流動，將至少包含通式(1)表示的二羥基庚烯酸酯旋光異構(gòu)體的混合溶液提供給固定相。在本發(fā)明中，從便于分離旋光異構(gòu)體的觀點來看優(yōu)選用液相色譜法。
能溶解上文提及的混合物的溶劑如混合溶劑可用作混合溶液。根據(jù)溶質(zhì)的種類及濃度確定這樣的溶劑的種類及成分。用于普通液相色譜法的溶劑可用作溶劑。
從便于洗脫液再使用的觀點來看，在液相色譜法或其類似方法中，用于混合溶液的溶劑(即洗脫液)優(yōu)選流動相?；旌先芤嚎砂渌煞郑灰@些成分可通過柱色譜法從旋光異構(gòu)體中分離。
在本發(fā)明中，可通過收集經(jīng)普通柱色譜法分離的一種旋光異構(gòu)體的溶液，并從該溶液中蒸發(fā)溶劑獲得旋光性二羥基庚烯酸酯。
在這樣的旋光性二羥基庚烯酸酯的制備方法中，從增加旋光性二羥基庚烯酸酯分餾生產(chǎn)率的觀點來看，優(yōu)選用批量型色譜法(其中至少一種樣品的供應(yīng)及液體的排出不連續(xù)地進行)或模擬移動床色譜法(其中樣品的供應(yīng)及液體的排出持續(xù)進行)進行旋光性二羥基庚烯酸酯的分離。
特別地，在生產(chǎn)旋光性二羥基庚烯酸酯時，更優(yōu)選用模擬移動床色譜法。在模擬移動床色譜法中，通常用于該方法的溶劑可用作流動相。
模擬移動床色譜法包括以下步驟將洗脫液供應(yīng)進環(huán)狀管道內(nèi)，該管道由許多各自填充有上文提及的填充材料的柱串聯(lián)連接形成；排出一部分在洗脫液供應(yīng)區(qū)的下游區(qū)管道內(nèi)順洗脫液在管道內(nèi)流動方向流動的液體(以下也稱為“首次排出步驟”)；在液體排出區(qū)的下游區(qū)順洗脫液在管道內(nèi)的流動方向供應(yīng)混合溶液(以下也稱為“首次排出區(qū)”)；排出一部分在混合溶液供應(yīng)區(qū)和洗脫液供應(yīng)區(qū)之間的區(qū)段管道內(nèi)流動的液體(以下也稱為“第二次排出步驟”，并且在這步驟中液體排出區(qū)也稱為“第二次排出區(qū)”)；使洗脫液供應(yīng)區(qū)、首次排出區(qū)、混合溶液供應(yīng)區(qū)及第二次排出區(qū)向液體流動的下游方向移動，同時保持這些區(qū)的相對位置關(guān)系，以便可以將混合溶液供應(yīng)給管道內(nèi)混合溶液中混合成分的區(qū)域；提取管道內(nèi)排出的液體包含的成分。
在模擬移動床色譜法中，混合溶液中易于在填充材料上吸附的成分(以下也稱為“提取成分”)及難于在填充材料上吸附的成分(以下也稱為“殘液成分”)都通過管道內(nèi)的填充材料來吸附。
提取成分在管道內(nèi)的流動速度小于殘液成分的流動速度和混合溶液供應(yīng)區(qū)的流動速度，因此提取成分分布在混合溶液供應(yīng)區(qū)的上游端。
另一方面，殘液成分在管道內(nèi)的流動速度大于提取成分的流動速度和混合溶液供應(yīng)區(qū)的流動速度，因此殘液成分分布在混合溶液供應(yīng)區(qū)的下游端。
從混合溶液供應(yīng)區(qū)供應(yīng)的每一成分的濃度隨時間增加直至達到平衡，提取成分的濃度分布分布在混合溶液供應(yīng)區(qū)的上游端，混合溶液供應(yīng)區(qū)附近的濃度分布最高。另一方面，殘液成分的濃度分布分布在混合溶液供應(yīng)區(qū)的下游端，混合溶液供應(yīng)區(qū)附近的濃度分布最高。
當每一成分濃度分布的兩端隨時間擴展到達各自排出區(qū)時，含有各自成分的溶液從管道內(nèi)排出。根據(jù)不同條件例如柱的大小、填充材料的種類、供應(yīng)給管道的液體的種類及供應(yīng)速度、每種液體從管道排出的速度及供應(yīng)區(qū)和排出區(qū)的相對位置關(guān)系及各區(qū)的流動速度(切換速度)調(diào)節(jié)每一成分的濃度及分布。
注意上文提及的混合成分是在混合溶液內(nèi)提取成分和殘液成分混合的成分?；旌铣煞衷诠艿纼?nèi)的區(qū)域無特別限制，只要它是管道中提取成分和殘液成分共存的區(qū)域即可。但是，優(yōu)選其中提取成分和殘液成分等量共存的區(qū)域。
洗脫液供應(yīng)區(qū)、首次排出區(qū)、混合溶液供應(yīng)區(qū)、第二次排出區(qū)的相對位置關(guān)系既可以是實際上等距離的位置關(guān)系，也可以是不等距離的位置關(guān)系?？赏ㄟ^分析在管道內(nèi)流動的液體中的成分或計算機模擬設(shè)定諸如填充材料的種類和管道內(nèi)液體的流速的不同條件，以確定那些區(qū)域流動的時間。
例如，可用在WO 95/23125小冊子或JP-A-09-206502中公開的常規(guī)模擬移動床(SMB)裝置實行模擬移動床液相色譜法。
下文中，參考附圖解釋本發(fā)明的方法。
圖1示意圖顯示用于本發(fā)明的模擬移動床裝置的實例。圖2示意圖顯示用于本發(fā)明的模擬移動床的另一實例。在圖1中，管道由12個柱串聯(lián)連接形成。在圖2中，管道由8個柱串聯(lián)連接形成。
盡管沒有顯示，在每一裝置中，供應(yīng)洗脫液的管道、供應(yīng)混合溶液的管道、排出液體的管道各自連接于與柱連接的所有管道。由自動閥控制液體的供應(yīng)及進出管道液體的排出。
根據(jù)例如混合溶液的種類、組成及流速和壓力差等因素確定柱的數(shù)量及大小，而裝置的大小無特別限制。
在涉及使用上文提及的裝置的模擬移動床色譜法中，以下吸附操作、濃縮操作、解吸操作和洗脫液回收操作等基本操作是持續(xù)并重復進行的。
(1)吸附操作混合溶液中的混合成分接觸填充材料并通過供應(yīng)的洗脫液流重復進行吸附作用和解吸作用。因為填充材料對提取成分吸附度(degreeof adsoption)大于填充材料對殘液成分吸附度，所以在柱中提取成分的流動速度較低。因為填充材料對殘液成分吸附度小于填充材料對提取成分吸附度，所以在柱中殘液成分的流動速度較高，使得管道內(nèi)殘液成分的濃度分布在提取成分的濃度分布之前。
(2)濃縮操作當將含有提取成分的洗脫液供應(yīng)給主要吸附提取成分的填充床時，保留在填充材料上的殘液成分被排除而提取成分被濃縮。
(3)解吸操作當洗脫液以大于濃縮提取成分時的量供應(yīng)給填充床時，吸附于填充材料的提取成分才被從填充材料中解吸。結(jié)果是，在柱中提取成分的流動速度變得高于濃縮操作時的速度。
(4)洗脫液回收操作當供應(yīng)給填充材料吸附其殘液成分的洗脫液的量變得小于殘液吸附時的量時，管道內(nèi)流動的殘液成分的流動受抑制。位于洗脫液供應(yīng)量下降點下游端的填充材料吸附洗脫液中的成分，而將不含有這樣的成分的洗脫液供應(yīng)給上文提及的點的下游端。
在圖1中，參考數(shù)字1至12表示串聯(lián)連接的各自包含填充材料的室(吸附室、柱)。參考數(shù)字13表示洗脫液供應(yīng)線；14，提取物提取線；15，含有旋光異構(gòu)體的液體供應(yīng)線；16，殘液提取線；17，再循環(huán)線；及18，泵。
在圖1所示吸附室1至12和13至16各線的排列中，解吸操作在吸附室1至3內(nèi)進行，濃縮操作在吸附室4至6內(nèi)進行，吸附操作在吸附室7至9內(nèi)進行，而洗脫液回收操作在吸附室10至12內(nèi)進行。在這樣的模擬移動床中，各自的液體供應(yīng)液體并由一個吸附室通過閥門操作按預(yù)先確定的時間間隔順管道內(nèi)液體流動方向移動提取線。
因此，在下一吸附室的下一排列中，解吸操作在吸附室2至4內(nèi)進行，濃縮操作在吸附室5至7內(nèi)進行，吸附操作在吸附室8至10內(nèi)進行，而洗脫液回收操作在吸附室11至1內(nèi)進行。通過連續(xù)進行那些操作，可持續(xù)并有效地實現(xiàn)旋光異構(gòu)體混合物的分離處理。
在圖1中，從提取物提取線14提取的提取溶液連續(xù)地供應(yīng)給第一個降膜式蒸發(fā)器、第二個降膜式蒸發(fā)器、及擦拭(wipe)薄膜蒸發(fā)器從而被濃縮。蒸發(fā)器的蒸汽可作為洗脫液再使用，例如，通過回收池接收并用蒸汽用的裝置調(diào)整組成再使用。
將蒸發(fā)器濃縮的濃縮液送到貯器中并進行諸如再結(jié)晶及蒸餾的操作，以便從濃縮液中獲得目標旋光性物質(zhì)。
注意從殘液提取線16提取的殘液溶液可通過外消旋作用池與混合溶液混合，并再次用上文提及的色譜法分離。
雖然圖1所示的模擬移動床裝置是以生產(chǎn)提取成分為目標，但是可通過將設(shè)備例如蒸發(fā)器或蒸發(fā)的裝置連接于殘液提取線16的下游端構(gòu)建適合以生產(chǎn)殘液成分為目標的裝置。
可通過提供上文提及的設(shè)備例如蒸發(fā)器或在圖1所示的模擬移動床裝置中每個提取物提取線14及殘液提取線16的蒸發(fā)裝置，構(gòu)建既以生產(chǎn)提取成分也以生產(chǎn)殘液成分為目標的裝置。
在圖2所示吸附室1至8及線13至16各自的排列中，洗脫液回收操作在吸附室1內(nèi)進行，吸附操作在吸附室2至5內(nèi)進行，濃縮操作在吸附室6和7內(nèi)進行，而解吸操作在吸附室8內(nèi)進行。在這樣的模擬移動床中，各供應(yīng)液體和提取線通過一個吸附室通過閥門操作，按預(yù)先確定的時間間隔順管道內(nèi)液體流動方向移動。
因此，在吸附室的下一排列中，解吸操作在吸附室2內(nèi)進行，濃縮操作在吸附室3至6內(nèi)進行，吸附操作在吸附室7和8內(nèi)進行，而洗脫液回收操作在吸附室1內(nèi)進行。通過連續(xù)進行那些操作，可持續(xù)并有效地實現(xiàn)旋光異構(gòu)體混合物的分離處理。
通過本發(fā)明的方法，至少一種二羥基庚烯酸酯的旋光異構(gòu)體被有效分離并且可以以高度分餾生產(chǎn)率獲得旋光性二羥基庚烯酸酯。所獲得的旋光性二羥基庚烯酸酯可用作藥物的活性成分。
上文提及的二羥基庚烯酸酯可用作中間體，用于通過已知的反應(yīng)例如氧化反應(yīng)及脫水-縮合反應(yīng)生產(chǎn)可用于藥物等的以下通式(6)表示的化合物的任何旋光異構(gòu)體及以下通式(7)表示的以甲羥戊酸內(nèi)酯為基礎(chǔ)的化合物的任何旋光異構(gòu)體。
(其中Ar表示可具有取代基及稠環(huán)兩者中任意一個的碳環(huán)芳基或雜環(huán)芳基，R1表示具有1至20個碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基或具有7至18個碳原子的芳烷基。) (其中Ar表示可具有取代基及稠環(huán)兩者中任意一個的碳環(huán)芳基或雜環(huán)芳基。)
實施例下文中，通過實施例詳細解釋本發(fā)明。但是，本發(fā)明不限于實施例。
<合成實施例1[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲基酯的制備>
(1)[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸鈉的提取通過在氯仿的回流中加熱NOVARTIS生產(chǎn)的藥物來適可(注冊商標NOVARTIS)提取以下結(jié)構(gòu)式(8)表示的[R*S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸鈉。用1H-NMR、COSY、13C-NMR、HMQC及IR測量獲得的樣品，并用獲得的光譜鑒定提取物。用1H-NMR、13C-NMR及IR檢測的峰如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.30(m，1H，H21)，1.53(m，1H，H21)，1.55(d，J＝6.9Hz，6H，H16，H17)，1.89(m，1H，H23)，2.09(m，1H，H23)，3.73(m，1H，H22)，4.23(m，1H，H20)，4.88(m，1H，H15)，5.70(dd，J1＝16.0Hz，J2＝5.4Hz，1H，H19)，6.59(d，J＝15.7Hz，1H，H18)，7.0-7.6(m，8H，H2-H5，H10，H11，H13，H14)13C-NMR(DMSO-d6)δ21.5(C16，C17)，43.7(C23)，44.5(C24)，47.2(C10)，65.9(C22)，69.0(C20)，112.1(C2)，115.4(C11，C13)，116.9(C18)，118.7(C5)，119.6(C4)，121.6(C3)，141.8(C19)，159.8(C12)，161.7(C8)(應(yīng)注意113.0，127.7，134.3及134.8對應(yīng)于四價碳C1，C6，C7及C9)IR(KBr盤(disk))3,000至2,850(w，C-H伸展(stretching))，1,580(s，C＝O伸展)，1,500(m，取代的芳族化合物)，1,345(m)，1,220(s)，1,155(m)，1,105(w)，970(w)，835(m，p取代的芳族化合物)，740(m，取代的芳族化合物)(2)[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸鈉的甲基酯化在二甲基甲酰胺溶液中，在碳酸鋰催化劑存在下，使上文條款(1)中獲得的[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸鈉與過量的甲基碘反應(yīng)并用乙醚提取獲得的油性成分。用1H-NMR、MS及IR測量獲得的樣品，并用獲得的光譜鑒定提取物。用1H-NMR及IR檢測的峰如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.41(m，1H)，1.59(d，J＝7.0Hz，6H)，2.30(dd，J1＝14.8Hz，J2＝8.6Hz，1H)，2.44(dd，J1＝14.8Hz，J2＝4.3Hz，1H)，3.58(s，3H)，3.87(m，1H)，4.24(m，1H)，4.50(m，1H)，4.90(m，1H)，5.70(dd，J1＝16.1Hz，J2＝5.8Hz，1H)，6.69(d，J＝15.7Hz，1H)，7.0-7.6(m，8H)IR(KBr盤)3,050至2,850(w，C-H伸展)，1,720(s，C＝O伸展)，1,545(m)，1,500(m，取代的芳族化合物)，1,345(m)，1,220(s)，1，155(m)，1，100(w)，970(w)，835(m，p取代的芳族化合物)，740(m，取代的芳族化合物)
<合成實施例2[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙基酯的制備>
(1)[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸鈉的提取用與合成實施例1(1)中相同的技術(shù)獲得該化合物(2)[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸鈉的乙基酯化用與合成實施例1(2)中相同的技術(shù)獲得該化合物，除了其中用乙基碘替代甲基碘。用1H-NMR、MS及IR測量獲得的樣品，并用獲得的光譜鑒定提取物。用1H-NMR及IR檢測的峰如下所示。
1H-NMR(DMSO-d6)δ1.16(t，J1＝7.1Hz，J2＝7.1Hz，3H)，1.58(d，J＝7.0Hz，6H)，2.29(dd，J1＝14.8Hz，J2＝8.5Hz，1H)，2.42(dd，J1＝14.8Hz，J2＝4.5Hz，1H)，3.4(m，1H)，3.87(m，1H)，4.02(q，J＝7.0Hz，2H)，4.23(m，1H)，4.76(m，1H)，4.90(q，J＝7.0Hz，1H)，5.72(dd，J1＝16.1Hz，J2＝5.9Hz，1H)，6.62(d，J＝15.7Hz，1H)，7.0-7.7(m，8H)IR(KBr盤)3,050至2,850(w，C-H伸展)，1,720(s，C＝O伸展)，1,550(m)，1,505(m，取代的芳族化合物)，1,345(m)，1,220(s)，1,155(m)，1,100(w)，970(w)，835(m，p取代的芳族化合物)，740(m，取代的芳族化合物)<實施例1>
(1)纖維素三聚(氨基甲酸4-異丙基苯基酯)的合成使50g纖維素分散在干燥吡啶中并向生成物中加入310g異氰酸4-異丙基苯基酯(相當于纖維素中羥基2.0)，在回流下加熱混合物24小時。將反應(yīng)物傾倒于甲醇中，并在減小的壓力下濾過及干燥所形成的白色固體，獲得纖維素三聚(氨基甲酸4-異丙基苯基酯)。生成產(chǎn)物的碳、氫及氮元素的元素分析結(jié)果如表1所示。
(2)分離旋光異構(gòu)體的填充材料的制備使上文條款(1)中獲得的纖維素三聚(氨基甲酸4-異丙基苯基酯)溶解在丙酮中，將獲得的丙酮溶液均勻地噴灑在顆粒大小為20μm的硅膠上，然后蒸發(fā)溶劑以獲得攜帶有纖維素三聚(氨基甲酸4-異丙基苯基酯)的填充材料。
(3)分離旋光異構(gòu)體的柱的制備將上文條款(2)中制備的填充材料用勻漿填充法填充入長為25cm且內(nèi)徑為0.46cm的不銹鋼柱內(nèi)以制備分離旋光異構(gòu)體的柱。
(4)[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲基酯旋光異構(gòu)體的分離通過液相色譜法，用上文條款(3)中獲得的用于分離旋光異構(gòu)體的柱對[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲基酯進行光學拆分。表2顯示在光學拆分中的保留系數(shù)及分離因素而圖3顯示色譜儀。
注意是在以下分析條件下用JASCO Corporation制造的UV-970作為測量裝置進行液相色譜法。通過用PDR-Chiral Corporation制造的旋光檢測器Advanced Laser Polarimeter測量獲得的峰成分的旋光力，可確定檢測到對應(yīng)于旋光異構(gòu)體的峰。而且，由以下公式(1)和(2)計算出保留系數(shù)(k′)，由以下公式(3)計算出分離因素(α)。
<分析條件>
流動相己烷/2-丙醇＝80/20(v/v)流速 1.0ml/min柱溫度 25℃
檢測波長254nmk1′＝(v1-v0)/v0(其中v1表示旋光異構(gòu)體相互之間較早被洗脫的溶質(zhì)成分的保留體積(保留時間)，v0表示死體積(死時間)即三-叔-丁苯的洗脫量(洗脫時間)。)k2′＝(v2-v0)/v0(其中v2表示旋光異構(gòu)體相互之間較晚被洗脫的溶質(zhì)成分的保留體積(保留時間)，v0表示死體積(死時間)即三-叔-丁苯的洗脫量(洗脫時間)。)α＝k2′/k1′(其中v1或v2各自表示各種旋光異構(gòu)體的溶質(zhì)成分的保留體積(保留時間)，v0表示死體積(死時間)即三-叔-丁苯的洗脫量(洗脫時間)。)<實施例2>
(1)纖維素三聚(氨基甲酸4-正丁基苯基酯)的合成用與實施例1(1)中相同的技術(shù)獲得纖維素三聚(氨基甲酸4-正丁基苯基酯)，除了用異氰酸4-正丁基苯基酯酯代替異氰酸4-異丙基苯基酯。生成產(chǎn)物的碳、氫及氮元素的元素分析結(jié)果如表1所示。
(2)分離旋光異構(gòu)體的填充材料的制備用與實施例1(2)中相同的技術(shù)制備用于分離旋光異構(gòu)體的填充材料，除了使用上文條款(1)中獲得的纖維素三聚(氨基甲酸4-正丁基苯基酯)。
(3)分離旋光異構(gòu)體的柱的制備用與實施例1(3)中相同的技術(shù)獲得用于分離旋光異構(gòu)體的柱，除了用上文條款(2)中獲得的用于分離旋光異構(gòu)體的填充材料。
(4)[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲基酯旋光異構(gòu)體的分離以與實施例1中相同的方式，通過液相色譜法，用上文條款(3)中獲得的用于分離旋光異構(gòu)體的柱對[R*S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲基酯進行光學拆分。表2顯示在光學拆分中的保留系數(shù)及分離因素而圖4顯示色譜儀。
<實施例3>
(1)纖維素三(4-乙苯基氨基甲酸鹽)的合成用與實施例1(1)中相同的技術(shù)獲得纖維素三(4-乙苯基氨基甲酸鹽)，除了用異氰酸4-乙苯基酯代替異氰酸4-異丙基苯基酯。生成產(chǎn)物的碳、氫及氮元素的元素分析結(jié)果如表1所示。
(2)分離旋光異構(gòu)體的填充材料的制備用與實施例1(2)中相同的技術(shù)制備用于分離旋光異構(gòu)體的填充材料，除了用的是上文條款(1)中獲得的纖維素三(4-乙苯基氨基甲酸鹽)。
(3)分離旋光異構(gòu)體的柱的制備用與實施例1(3)中相同的技術(shù)獲得用于分離旋光異構(gòu)體的柱，除了用的是上文條款(2)中獲得的用于分離旋光異構(gòu)體的填充材料。
(4)[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲基酯旋光異構(gòu)體的分離以與實施例1中相同的方式，通過液相色譜法，用上文條款(3)中獲得的用于分離旋光異構(gòu)體的柱對[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲基酯進行光學拆分。表2顯示在光學拆分中的保留系數(shù)及分離因素而圖5顯示色譜儀。
<實施例4>
(1)纖維素三聚(氨基甲酸4-仲-丁基苯基酯)的合成用與實施例1(1)中相同的技術(shù)獲得纖維素三聚(氨基甲酸4-仲-丁基苯基酯)，除了用異氰酸4-仲-丁基苯基酯代替異氰酸4-異丙基苯基酯。生成產(chǎn)物的碳、氫及氮元素的元素分析結(jié)果如表1所示。
(2)分離旋光異構(gòu)體的填充材料的制備用與實施例1(2)中相同的技術(shù)制備用于分離旋光異構(gòu)體的填充材料，除了用的是上文條款(1)中獲得的纖維素三聚(氨基甲酸4-仲-丁基苯基酯)。
(3)分離旋光異構(gòu)體的柱的制備用與實施例1(3)中相同的技術(shù)獲得用于分離旋光異構(gòu)體的柱，除了用的是上文條款(2)中獲得的用于分離旋光異構(gòu)體的填充材料。
(4)[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲基酯旋光異構(gòu)體的分離以與實施例1中相同的方式，通過液相色譜法，用上文條款(3)中獲得的用于分離旋光異構(gòu)體的柱對[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲基酯進行光學拆分。表2顯示在光學拆分中的保留系數(shù)及分離因素而圖6顯示色譜儀。
<實施例5>
(1)纖維素三聚(氨基甲酸4-異-丁基苯基酯)的合成用與實施例1(1)中相同的技術(shù)獲得纖維素三聚(氨基甲酸4-異-丁基苯基酯)，除了用異氰酸4-異-丁基苯基酯代替異氰酸4-異丙基苯基酯。生成產(chǎn)物的碳、氫及氮元素的元素分析結(jié)果如表1所示。
(2)分離旋光異構(gòu)體的填充材料的制備用與實施例1(2)中相同的技術(shù)制備用于分離旋光異構(gòu)體的填充材料，除了用的是上文條款(1)中獲得的纖維素三聚(氨基甲酸4-異-丁基苯基酯)。
(3)分離旋光異構(gòu)體的柱的制備用與實施例1(3)中相同的技術(shù)獲得用于分離旋光異構(gòu)體的柱，除了用的是上文條款(2)中獲得的用于分離旋光異構(gòu)體的填充材料。
(4)[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲基酯旋光異構(gòu)體的分離以與實施例1中相同的方式，通過液相色譜法，用上文條款(3)中獲得的用于分離旋光異構(gòu)體的柱對[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲基酯進行光學拆分。表2顯示在光學拆分中的保留系數(shù)及分離因素而圖7顯示色譜儀。
表1合成聚合物的元素分析

注括號()內(nèi)為理論值。
<比較實施例1>
由Daicel Chemical Industries，Ltd.制造的用于分離旋光異構(gòu)體的填充材料，CHIRALCEL OG(注冊商標Daicel Chemical Industries，Ltd.，顆粒大小20μm)，是含有攜帶纖維素三(4-甲苯基氨基甲酸鹽)的硅膠的填充材料，將其用勻漿填充法填充入長為25cm且內(nèi)徑為0.46cm的不銹鋼柱內(nèi)以制備用于分離旋光異構(gòu)體的柱。
以與實施例1中相同的方式，通過液相色譜法，用獲得的用于分離旋光異構(gòu)體的柱對[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲基酯進行光學拆分。表2顯示在光學拆分中的保留系數(shù)及分離因素而圖8顯示色譜儀。
<比較實施例2>
由Daicel ChemicalIndustries，Ltd.制造的用于分離旋光異構(gòu)體的填充材料，CHIRALCEL OF(注冊商標Daicel Chemical Industries，Ltd.，顆粒大小20μm)，是含有攜帶纖維素三(4-氯苯基氨基甲酸鹽)的硅膠的填充材料，將其用勻漿填充法填充入長為25cm且內(nèi)徑為0.46cm的不銹鋼柱內(nèi)以制備用于分離旋光異構(gòu)體的柱。
以與實施例1中相同的方式，通過液相色譜法，用獲得的用于分離旋光異構(gòu)體的柱對[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲基酯進行光學拆分。表2顯示在光學拆分中的保留系數(shù)及分離因素而圖9顯示色譜儀。
表2[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲基酯的光學拆分結(jié)果

<實施例6至10>
以與實施例1至5中各自相同的方式分離在合成實施例2中的[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙基酯的旋光異構(gòu)體而不是在合成實施例1中的[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲基酯的旋光異構(gòu)體。表3顯示在光學拆分中的保留系數(shù)及分離因素而圖10至14顯示各自的色譜儀。
<比較實施例3及4>
以與比較實施例1和2中各自相同的方式分離在合成實施例2中的[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙基酯的旋光異構(gòu)體而不是在合成實施例1中的[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲基酯的旋光異構(gòu)體。表3顯示在光學拆分中的保留系數(shù)及分離因素而圖15和16顯示各自的色譜儀。
表3[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙基酯的光學拆分結(jié)果

<實施例11>
通過勻漿填充法，將實施例1(2)中獲得的用于分離旋光異構(gòu)體的填充材料填充到各自具有1.0cm內(nèi)徑及10cm長度的8個不銹鋼柱內(nèi)，所述柱連接于小模擬移動床裝置，并對合成實施例1中合成的[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲基酯進行分餾。表4顯示小模擬移動床裝置的操作條件及獲得殘液成分的生產(chǎn)率。
用上文提及的小模擬移動床裝置分餾[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲基酯的條件如下所示。
<分餾條件>
流動相己烷/2-丙醇＝80/20(v/v)柱溫度40℃檢測波長 254nm混合溶液的濃度5g/l(溶劑同流動相)<實施例12至15>
以與實施例11中相同的方式，用小模擬移動床裝置分餾[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲基酯，除了所用的是實施例2(2)至實施例5(2)中各自獲得的用于分離旋光異構(gòu)體的填充材料。表4顯示小模擬移動床裝置的操作條件及獲得殘液成分的生產(chǎn)率。
<比較實施例5>
以與實施例11中相同的方式用小模擬移動床裝置分餾[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸甲基酯的旋光異構(gòu)體，除了所用的是比較實施例2提供的用于分離旋光異構(gòu)體的填充材料。表4顯示小模擬移動床裝置的操作條件及獲得殘液成分的生產(chǎn)率。
注意的是比較實施例1提供的用于分離旋光異構(gòu)體的填充材料在上文提及的單柱液相色譜法中分離不充分，因此沒有將用于分離旋光異構(gòu)體的填充材料用于上文提及的小模擬移動床裝置。
表4

*每公斤用于分離旋光異構(gòu)體的填充材料一日可處理的外消旋體質(zhì)量<實施例16>
以與實施例11中相同的方式，用填充有在實施例1(2)獲得的分離旋光異構(gòu)體的填充材料的小模擬移動床裝置分餾[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙基酯。表5顯示小模擬移動床裝置的操作條件及獲得殘液成分的生產(chǎn)率。
<實施例17至20>
用各自以與實施例12至15中相同的方式，各自用填充有在實施例2(2)至實施例5(2)獲得的分離旋光異構(gòu)體的填充材料的小模擬移動床裝置預(yù)備分離[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙基酯。表5顯示小模擬移動床裝置的操作條件及獲得殘液成分的生產(chǎn)率。
<比較實施例6>
以與實施例16中相同的方式，用填充有比較實施例2提供的分離旋光異構(gòu)體的填充材料的小模擬移動床裝置分餾[R*，S*-(E)]-(±)-[3-(4-氟苯基)-1-(1-甲基乙基)-1H-吲哚-2-基]-3，5-二羥基-6-庚烯酸乙基酯。表5顯示小模擬移動床裝置的操作條件及獲得殘液成分的生產(chǎn)率。
注意的是比較實施例1提供的用于分離旋光異構(gòu)體的填充材料在上文提及的單柱液相色譜法中分離不充分，因此沒有將分離旋光異構(gòu)體的填充材料用于上文提及的小模擬移動床裝置。
表5

*每公斤用于分離旋光異構(gòu)體的填充材料一日可處理的外消旋體質(zhì)量工業(yè)適用性根據(jù)本發(fā)明，可更清楚地分離并以更高的分餾生產(chǎn)率生產(chǎn)旋光性二羥基庚烯酸酯。
權(quán)利要求
1.一種通過液相色譜法從包含由以下通式(1)表示的二羥基庚烯酸酯的旋光異構(gòu)體混合物的溶液中分離旋光性二羥基庚烯酸酯的方法， 在通式(1)中Ar表示可具有至少一個取代基及稠環(huán)的碳環(huán)芳基或雜環(huán)芳基，R1表示具有1至20個碳原子的直鏈或支鏈烷基、苯基或具有7至18個碳原子的芳烷基，在色譜法中使用了包含載體及載體上攜帶的多糖衍生物的填充材料，其中多糖的羥基和氨基中的部分或全部氫原子被一個或多個由以下通式(2)表示的取代基取代 其中R2表示具有2至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基，及由以下通式(3)表示的取代基取代 其中R2表示具有2至8個碳原子的直鏈或支鏈烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述多糖衍生物包括纖維素或直鏈淀粉。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2的方法，其中所述多糖衍生物的烷基與通式(2)或通式(3)中苯基的4-位碳原子連接。
4.根據(jù)權(quán)利要求3的方法，其中所述多糖衍生物的烷基是乙基、異丙基、正丁基、異丁基或仲-丁基。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4中任一項的方法，其中所述液相色譜法是模擬移動床色譜法。
全文摘要
通過液相色譜法，用包含載體及載體支持的多糖衍生物組成的填充材料從含二羥基庚烯酸酯旋光異構(gòu)體混合物的溶液中分離出含芳基的旋光性二羥基庚烯酸酯。多糖衍生物是其中組成羥基及氨基的部分或全部氫原子被一種或多種選自被含特殊烷基的芳基及含特殊烷基的苯甲?；鶈稳〈陌被柞；娲亩嗵恰８鶕?jù)本發(fā)明，可更清楚地分離旋光性二羥基庚烯酸酯。
文檔編號B01J20/281GK1809535SQ20048001712
公開日2006年7月26日 申請日期2004年4月23日 優(yōu)先權(quán)日2003年4月24日
發(fā)明者工藤佳子, 橘浩三, 村角公一 申請人:大賽璐化學工業(yè)株式會社