專利名稱：催化活性可調(diào)的雙官能團l－脯氨酸衍生物及制備的制作方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種可調(diào)的雙官能團L-脯氨酸衍生物制備，以及它作為有機催化劑在不對稱直接羥醛反應中的應用。
背景技術(shù)：
1974年，Wiechert、Hajos和Parrish最先報道了具對應選擇性的有機催化反應。但是在次后的近三十年中，金屬催化在不對稱催化領域一直占主導地位。直到最近，不對稱有催化才逐漸引起人們的興趣，成為研究熱點。有機催化操作簡單、反應條件溫和且容易制備，具有明顯的工業(yè)應用前景。
不對稱羥醛反應是構(gòu)建復雜多羥基化合物的重要方法之一。自List和Barbas首次報道了L-脯氨酸催化的直接羥醛反應以來，各種L-脯氨酸衍生物催化的羥醛反應相繼被報道。但大多數(shù)催化體系只對較活潑的羥醛給體如丙酮有較好催化活性；而對于其他活性較低的給體如環(huán)己酮、環(huán)戊酮等則選擇性一般。因此，研究對于羥醛反應具有更廣泛底物范圍的有機催化劑制備及其在不對稱直接羥醛反應中的應用具有重要意義。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于探索具有更廣底物范圍、更好催化效果的一類有機催化劑，并把這類催化劑應用于不對稱直接羥醛反應制備多羥基化合物。
本發(fā)明提出了一類L-脯氨酸衍生物I 式中R1表示甲基、乙基、一氟甲基、三氟甲基、一氯甲基、三氯甲基、一溴甲基、三溴甲基、叔丁基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、4-氟苯基、4-三氟甲基苯基或者3，5-二(三氟甲基)苯基。
本發(fā)明提供的上述式I的化合物對直接羥醛反應具有良好的催化活性，因而可作為該類反應的有機催化劑。
以通式I所表示的L-脯氨酸衍生物的制備，是使通式II所表示的化合物
與(1R，2R)-二氨基環(huán)己烷III反應，得到的酰胺中間體IV；再將酰胺中間體IV與Boc保護的L-脯氨酸V在N，N’-二環(huán)己基碳酰亞胺(DCC)存在下進行反應。得到中間體VI；然后，中間體VI在三氟乙酸存在下脫去Boc保護基，即得到通式I所表示L-脯氨酸衍生物， 式II、IV和VI中R1與通式I中的定義相同。
在上述反應中，使1當量的酰氯與3當量的(1R，2R)-二氨基環(huán)己烷在室溫下反應≥12小時，反應以無水二氯甲烷為溶劑，反應完后脫去溶劑，上硅膠柱，以乙酸乙酯/甲醇進行柱層析分離，其乙酸乙酯與甲醇的體積比為3∶1，減壓脫去層析液得到酰胺；所得到的酰胺再與等摩爾的Boc保護的L-脯氨酸，在N，N’-二環(huán)己基碳酰亞胺存在下，室溫10～30℃，攪拌反應≥12小時，反應以無水二氯甲烷為溶劑，N，N’-二環(huán)己基碳酰亞胺的摩爾用量為1當量，反應完成后，反應液在減壓下脫去溶劑后，上硅膠柱，以正己烷/乙酸乙酯進行柱層析分離，正己烷與乙酸乙酯的體積比為3∶1；減壓脫去層析液后得到中間體；得到的中間體在三氟乙酸作用下脫去保護基Boc，反應以二氯甲烷為溶劑，反應完成后，上硅膠柱，以乙酸乙酯/甲醇進行柱層析分離，其乙酸乙酯與甲醇的體積比為3∶1，減壓脫去層析液即得到通式I所表示L-脯氨酸衍生物產(chǎn)物。
具體實施例方式
下面通過實施例來更具體地說明本發(fā)明的I式中化合物的制備和應用效果。實施例中柱層析分離所用的柱子直徑3cm，長25cm；柱中填裝200-300目硅膠粉。
實施例1 的制備在室溫及干燥氮氣保護下，將3.42g(30mmol)(1R，2R)-二氨基環(huán)己烷溶解于20mL二氯甲烷溶液中，冷卻至0℃強烈攪拌。將10mmol 4-甲基苯甲酰氯溶于10mL二氯甲烷并逐滴加入到反應體系中；滴加完畢升至室溫反應12小時；反應完后，蒸去溶劑，殘余物滴加到硅膠柱中，并以乙酸乙酯/甲醇進行柱層析分離，其乙酸乙酯與甲醇體積比為3∶1，減壓脫去層析液即得酰胺中間體。
將2.15g(10mmol)Boc保護的L-脯氨酸和2.07g(10mmol)N，N’-二環(huán)己基碳酰亞胺溶解在20mL二氯甲烷中并在0℃強烈攪拌30分鐘，溶有1.86g(8mmol)酰胺中間體的二氯甲烷溶液10mL逐滴加入到反應體系中；滴加完畢升至室溫反應12小時；反應完后，蒸去溶劑，殘余物滴加到硅膠柱中，并以正己烷/乙酸乙酯進行柱層析分離，其正己烷與乙酸乙酯體積比為3∶1，減壓脫去層析液即得酰胺中間體；將2.58g(6mmol)酰胺的中間體溶解于20mL三氟乙酸與二氯甲烷混合溶液中室溫下反應2小時，混合溶液中的三氟乙酸與二氯甲烷體積比為1∶4。再用25wt％-28wt％氨水出去多余的三氟乙酸，二氯甲烷萃取干燥脫溶，殘余物以在減壓下蒸去溶劑，滴加到硅膠柱中，并以乙酸乙酯/甲醇進行柱層析分離，其乙酸乙酯與甲醇體積比為3∶1，減壓脫去層析液即得1.38g白色晶體，產(chǎn)率70％。
元素分析實測值C％69.29H％ 8.20N％12.67計算值C％69.27H％ 8.26N％12.76IR(cm-1)3332，2933，2857，1629，1516，1449，1327，1162，1044，833，7561H NMR(δ，ppm)1.24-1.63(m，7H)，1.75-2.24(m，5H)，2.37(s，3H)，2.78-2.95(m，2H)，3.72-3.82(m，3H)，7.04(d，J＝5.2Hz，1H)，7.19(d，J＝8.0Hz，2H)，7.68(d，J＝8.4Hz，2H)，7.89(s，1H)MS(ESI)Calcd.for MNa+352，found 352實施例2
的制備在室溫及干燥氮氣保護下，將3.42g(30mmol)(1R，2R)-二氨基環(huán)己烷III溶解于20mL二氯甲烷溶液中，冷卻至0℃強烈攪拌。將10mmol 4-氯苯甲酰氯溶于10mL二氯甲烷并逐滴加入到反應體系中；滴加完畢升至室溫反應12小時；反應完后，蒸去溶劑，殘余物以乙酸乙酯/甲醇進行柱層析分離(方法同實施例1)，即得酰胺中間體。
將2.15g(10mmol)Boc保護的L-脯氨酸和2.07g(10mmol)N，N’-二環(huán)己基碳酰亞胺溶解在20mL二氯甲烷中并在0℃強烈攪拌30分鐘，溶有2.02g(8mmol)酰胺中間體的二氯甲烷溶液10mL逐滴加入到反應體系中。滴加完畢升至室溫反應12小時；反應完后，蒸去溶劑，殘余物以正己烷/乙酸乙酯進行柱層析分離(方法同實施例1)，即得酰胺中間體；將2.70g(6mmol)酰胺中間體溶解于20mL三氟乙酸與二氯甲烷混合溶液中室溫下反應2小時，混合溶液中的三氟乙酸與二氯甲烷體積比為1∶4；再用25wt％-28wt％濃氨水出去多余的三氟乙酸，二氯甲烷萃取干燥脫溶，殘余物以在減壓下蒸去溶劑以乙酸乙酯/甲醇進行柱層析(方法同實施例1)即得1.57g白色晶體，產(chǎn)率75％。
元素分析實測值C％61.68H％6.82N％12.14計算值C％61.79H％6.91N％12.01IR(cm-1)3330，2936，2858，1674，1632，1516，1203，1140，1095，843，7591H NMR(δ，ppm)1.24-2.27(m，13H)2.76-2.94(m，2H)，3.69-3.80(m，3H)，7.29(d，J＝4.8Hz，1H)，7.37(d，J＝8.4Hz，2H)，7.76(d，J＝8.0Hz，2H)，7.85(d，J＝6.8Hz，1H)MS(ESI)Calcd.for MNa+372，found 372實施例3 的制備在室溫及干燥氮氣保護下，將3.42g(30mmol)(1R，2R)-二氨基環(huán)己烷溶解于20mL二氯甲烷溶液中，冷卻至0℃強烈攪拌。將10mmol三氟乙酰氯溶于10mL二氯甲烷并逐滴加入到反應體系中。滴加完畢升至室溫反應12小時。反應完后，蒸去溶劑，殘余物以乙酸乙酯/甲醇進行柱層析(方法同實施例1)，即得酰胺中間體。
將2.15g(10mmol)Boc保護的L-脯氨酸和2.07g(10mmol)N，N’-二環(huán)己基碳酰亞胺溶解在20mL二氯甲烷中并在0℃強烈攪拌30分鐘，溶有1.68g(8mmol)酰胺中間體的二氯甲烷溶液10mL逐滴加入到反應體系中。滴加完畢升至室溫反應12小時。反應完后，蒸去溶劑，殘余物以正己烷/乙酸乙酯進行柱層析(方法同實施例1)，即得酰胺中間體。將2.44g(6mmol)酰胺中間體溶解于20mL三氟乙酸與二氯甲烷混合溶液中室溫下反應2小時，混合溶液中的三氟乙酸與二氯甲烷體積比為1∶4；再用25wt％-28wt％濃氨水出去多余的三氟乙酸，二氯甲烷萃取干燥脫溶，殘余物以在減壓下蒸去溶劑以乙酸乙酯/甲醇進行柱層析(方法同實施例1)即得1.48g白色晶體，產(chǎn)率85％。
元素分析實測值C％50.48H％6.56N％13.47計算值C％50.81H％6.56N％13.67IR(cm-1)3235，2936，2863，1709，1656，1528，1194，1149，1102，7221H NMR(δ，ppm) 1.29-1.38(m，4H)，1.57-2.18(m，9H)，2.79-2.99(m，2H)，3.56-3.78(m，3H)，7.82(d，J＝8.4Hz，1H)，7.89(d，J＝5.2Hz，1H)MS(ESI)Calcd.For 330，found 330實施例4 的制備在室溫及干燥氮氣保護下，將3.42g(30mmol)(1R，2R)-二氨基環(huán)己烷溶解于20mL二氯甲烷溶液中，冷卻至0℃強烈攪拌。將10mmol氟乙酰氯溶于10mL二氯甲烷并逐滴加入到反應體系中。滴加完畢升至室溫反應12小時。反應完后，蒸去溶劑，殘余物以乙酸乙酯/甲醇柱層析(方法同實施例1)，即得酰胺中間體。
將2.15g(10mmol)Boc保護的L-脯氨酸和2.07g(10mmol)N，N’-二環(huán)己基碳酰亞胺溶解在20mL二氯甲烷中并在0℃強烈攪拌30分鐘，溶有1.68g(8mmol)酰胺中間體(IV)的二氯甲烷溶液10mL逐滴加入到反應體系中。滴加完畢升至室溫反應12小時。反應完后，蒸去溶劑，殘余物以正己烷/乙酸乙酯進行柱層析(方法同實施例1)，即得酰胺中間體。將2.23g(6mmol)酰胺中間體溶解于20mL三氟乙酸與二氯甲烷混合溶液中室溫下反應2小時，混合溶液中的三氟乙酸與二氯甲烷體積比為1∶4；再用25wt％-28wt％濃氨水出去多余的三氟乙酸，二氯甲烷萃取干燥脫溶，殘余物以在減壓下蒸去溶劑以乙酸乙酯/甲醇進行柱層析(方法同實施例1)即得1.30g白色晶體，產(chǎn)率80％。
元素分析實測值C％57.66H％8.08N％15.38計算值C％57.55H％8.17N％15.49IR(cm-1)3235，2936，2863，1709，1656，1528，1194，1149，1102，7221H NMR(δ，ppm) 1.12-1.22(m，4H)，1.46-2.02(m，8H)，2.32(s，1H)，2.73-2.89(m，2H)3.58-3.64(m，3H)，4.45-4.70(m，2H)，6.92(d，J＝5.2Hz，1H)，7.64(d，J＝7.6Hz，1H)MS(ESI)Calcd.For 294，found 294采用上述類似方法同樣可以制備其它化合物。表1中所列的為本發(fā)明合成的通式I的部分化合物。
表中省略符號的含義Me-甲基，Et-乙基，t-Bu-叔丁基，4-Cl-Ph-4-氯苯基，4-Me-Ph-4-甲基苯基，4-Et-Ph-4-乙基苯基，4-Br-Ph-4-溴苯基，4-NO2-Ph-4-硝基苯基，4-F-Ph-4-氟苯基，4-CF3-Ph-4-三氟甲基苯基。
表1
從下面的實驗可以看出，本發(fā)明的式I所表示的化合物對不對稱直接羥醛反應具有良好的催化活性。其中以化合物I-11效果最好。并且對各類底物都具有很好的催化效果。
實施例5不對稱直接羥醛反應
0.1mmol的催化劑和0.1mmol冰乙酸溶于2mL三氯甲烷與環(huán)己酮混合溶液(三氯甲烷與環(huán)己酮體積比為1∶1)中并在-25℃強烈攪拌20分鐘。再向體系中加入0.5mmol相應的醛繼續(xù)攪拌反應，直至反應完全。用10mL飽和氯化銨溶液終止反應后，用乙酸乙酯萃取、干燥脫溶。殘余物滴加到硅膠柱中，并以正己烷/乙酸乙酯進行柱層析分離，其正己烷與乙酸乙酯體積比為3∶1，減壓脫去層析液即得羥醛反應產(chǎn)物。表2為部分底物在催化劑I-11催化下的結(jié)果。
表2
本發(fā)明的化合物作為不對稱直接羥醛反應催化劑，可直接用來制備各種具有手性的羥醛產(chǎn)物和多羥基分子模塊。
權(quán)利要求
1.一類L-脯氨酸衍生物，其特征在于具有通式I表達的結(jié)構(gòu) 式中R1表示甲基、乙基、一氟甲基、三氟甲基、一氯甲基、三氯甲基、一溴甲基、三溴甲基、叔丁基、4-甲基苯基、4-乙基苯基、4-氯苯基、4-溴苯基、4-硝基苯基、4-氟苯基、4-三氟甲基苯基或者3，5-二(三氟甲基)苯基。
2.權(quán)利要求1所述的通式I所表示的L-脯氨酸衍生物的制備方法，其特征是使通式II所表示的化合物與式III所表示的化合物反應，得到式IV表示的中間體；再將式IV表示的中間體與Boc保護的式V所表示的化合物在N，N’-二環(huán)己基碳酰亞胺存在下進行反應，得到式VI所表示的中間體；然后式VI所表示的中間體在三氟乙酸存在下脫去Boc保護基，即得到通式I所表示L-脯氨酸衍生物， 式II、IV、VI中R1與通式I中的定義相同。
3.如權(quán)利要求2所述的通式I所表示的L-脯氨酸衍生物的制備方法，其特征是使1當量的酰氯與3當量的(1R，2R)-二氨基環(huán)己烷在室溫下反應≥12小時，反應以無水二氯甲烷為溶劑，反應完后脫去溶劑，上硅膠柱，以乙酸乙酯/甲醇進行柱層析分離，其乙酸乙酯與甲醇的體積比為3∶1，減壓脫去層析液得到酰胺；所得到的酰胺再與等摩爾的Boc保護的L-脯氨酸，在N，N’-二環(huán)己基碳酰亞胺存在下，室溫10～30℃，攪拌反應≥12小時，反應以無水二氯甲烷為溶劑，N，N’-二環(huán)己基碳酰亞胺的摩爾用量為1當量，反應完成后，反應液在減壓下脫去溶劑后，上硅膠柱，以正己烷/乙酸乙酯進行柱層析分離，正己烷與乙酸乙酯的體積比為3∶1；減壓脫去層析液后得到中間體；得到的中間體在三氟乙酸作用下脫去保護基Boc，反應以二氯甲烷為溶劑，反應完成后，上硅膠柱，以乙酸乙酯/甲醇進行柱層析分離，其乙酸乙酯與甲醇的體積比為3∶1，減壓脫去層析液即得到通式I所表示L-脯氨酸衍生物產(chǎn)物。
4.權(quán)利要求1所述的通式I所表示的L-脯氨酸衍生物的應用，其特征是作為不對稱直接羥醛反應的有機催化劑。
全文摘要
一類具有催化活性可調(diào)的雙官能團L－脯氨酸衍生物及制備方法。該類L－脯氨酸衍生物的通式為下式，式中R
文檔編號B01J31/02GK1740152SQ200510019450
公開日2006年3月1日 申請日期2005年9月19日 優(yōu)先權(quán)日2005年9月19日
發(fā)明者肖文精, 陳加榮, 陸海華, 李新勇 申請人:華中師范大學