專利名稱：一種酸堿法制備鹽酸青藤堿單晶的方法
技術領域：
本發(fā)明涉及一種酸堿法制備鹽酸青藤堿單晶的方法。
背景技術：
青藤堿，異名青風藤堿、防己堿、毛防己堿，其為從防已科植物青風藤及毛青藤的根莖中提取的鹽酸鹽。其分子式為C19H23NO4·HCl·2H2O，結構式如式I所示。
鹽酸青藤堿具有抗炎、免疫抑制、鎮(zhèn)痛、降壓、抗心率失常等藥理作用(中草藥，1997，28(4)，247-249；中國藥理學通報，2001，17(1)，65-69)。目前已有正清風疼寧片、鹽酸青藤堿腸溶片等制劑應用于臨床，治療風濕性及類風濕性關節(jié)炎等，并取得了較好的療效。近年來，隨著對青風藤及其有效成分研究的深入，其作用和應用愈來愈受到重視。
目前，市售的鹽酸青藤堿產(chǎn)品大多為粉體?，F(xiàn)有工業(yè)生產(chǎn)鹽酸青藤堿多采用堿化水提法工藝，其為在青藤根中加入水及一定量熟石灰，堿化一段時間，然后加入一定量工業(yè)苯，于水浴中回流提取，最后酸化、靜置、析晶。使用這種方法得到的鹽酸青藤堿產(chǎn)品中含有雜質(zhì)，所以為淺灰色、灰白色或者黃色的粉末。根據(jù)眾所周知的藥物動力學的常識可知，藥物的晶形會很大程度地影響其溶出度，從而影響該藥物的生物利用度或藥物的療效(中國醫(yī)院藥房雜志，2001，21(5)，304-305)。而且這種方法使用毒性很大的苯作為提取溶劑，在溶劑的回收處理方面需通過很繁瑣的工藝才能符合環(huán)保要求。因而，如何采用簡單、可靠、收率高的方法對鹽酸青藤堿晶體再次提取，制得純度很高的單晶體，以達到最佳的藥物療效是迫切需要解決的問題。
發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術制備鹽酸青藤堿需要使用毒性很大的有機溶劑，且得到的鹽酸青藤堿的純度和在人體的生物利用度較低的缺陷，從而提供一種采用酸堿法，可以制得無色透明、純度高的鹽酸青藤堿單晶的方法。
本發(fā)明的目的是通過如下技術方案實現(xiàn)的本發(fā)明提供的酸堿法制備鹽酸青藤堿單晶的方法，是根據(jù)鹽酸青藤堿在不同pH值水溶液中的溶解度不同的原理，先將鹽酸青藤堿溶于堿性溶液中，而后用酸中和，具體包括如下的步驟1)堿溶將市售的鹽酸青藤堿粉體，溶于NaOH溶液，攪拌均勻，過濾除去不溶物；所述的NaOH溶液的pH值為9～12，其加入量為每克鹽酸青藤堿粉體加入11.6～14.3ml的NaOH溶液；2)酸中和使用HCl溶液中和步驟1)得到的濾液，直至混合溶液的pH值為4～6；所述的HCl溶液的pH值為2～4；3)析晶將步驟2)得到的混合溶液在2～5℃靜置48小時以上，溶液中析出無色透明晶體；將其濾出，沖洗晶體表面用以去除晶體表面附著雜質(zhì)；濾液可繼續(xù)進行冷卻，不斷有晶體析出；沖洗晶體表面時先用pH值為4～6的HCl溶液，而后用蒸餾水進行沖洗；4)干燥將步驟3)中得到的晶體在真空干燥24小時，得到鹽酸青騰堿單晶。
上述方法制備的鹽酸青藤堿為無色透明的單晶，對其進行核磁及X射線衍射分析。提純前后的核磁譜圖如圖1所示，由圖可知，酸堿法制得的鹽酸青藤堿單晶其雜質(zhì)峰消失，晶體純度提高。鹽酸青藤堿晶體的X射線衍射圖如圖2所示，晶體屬于正交晶系，空間群為P2(1)2(1)2(1)，晶胞參數(shù)為a＝7.2160；b＝14.3237；c＝19.2357；α＝90.000；β＝90.000；γ＝90.000。
本發(fā)明提供的酸堿法制備鹽酸青藤堿單晶方法的優(yōu)點在于1)操作簡單，成本低廉；2)收率高，在低溫(2～5℃)下靜置48h的收率可高達15％；3)可以得到純度高、晶形完整的單晶；4)安全可靠，其僅僅采用了無機的酸堿溶液作為溶劑，不會造成環(huán)境污染。
圖1為鹽酸青藤堿核磁譜圖；其中圖1-1為市售的鹽酸青藤堿的氫譜，圖1-2為本發(fā)明的制得的鹽酸青藤堿單晶的氫譜；圖2為本發(fā)明制得的鹽酸青藤堿單晶的X射線衍射晶體結構圖。
具體實施例方式
實施例1、稱取10g市售的鹽酸青藤堿粉體(其核磁氫譜如圖1-1所示)，滴加pH值為11.10的NaOH溶液120ml溶解鹽酸青藤堿樣品。攪拌均勻后過濾，除去不溶物。在該溶液中滴加pH值為4.00的HCl溶液，使得溶液的pH值降為5.30。在4℃下靜置，48h后析出無色透明鹽酸青藤堿晶體。過濾溶液，并用pH值為5.30的鹽酸溶液及蒸餾水先后分別沖洗晶體。清洗完畢后，放入培養(yǎng)皿中，真空干燥24h，得到鹽酸清藤堿單晶1.52g，其核磁氫譜如圖1-2所示，與圖1-1相比，其雜質(zhì)峰消失，純度得以提高。對其進行X射線衍射分析，如圖2所示，該晶體屬于正交晶系，空間群為P2(1)2(1)2(1)，晶胞參數(shù)為a＝7.2160；b＝14.3237；c＝19.2357；α＝90.000；β＝90.000；γ＝90.000。
將析出晶體的濾液繼續(xù)冷卻，不斷有晶體析出，靜置20天后，再次將得到的鹽酸青藤堿晶體過濾，沖洗，干燥，還可得到鹽酸青藤堿晶體3.55g。
實施例2、稱取15g鹽酸青藤堿粉體，滴加pH值為9.00的NaOH溶液214.5ml溶解鹽酸青藤堿樣品，攪拌均勻后過濾，除去不溶物。在溶液中滴加pH值為3.00的HCl溶液，使得溶液的pH值降為4.00。在3℃下靜置，51h后析出無色透明晶體。過濾溶液，并用pH值為4.00的鹽酸溶液及蒸餾水先后分別沖洗晶體。清洗完畢后，放入培養(yǎng)皿中，真空干燥24h，得到鹽酸清藤堿單晶體2.25g。
濾液繼續(xù)冷卻不斷的有晶體析出，靜置20天后再次將得到的鹽酸青藤堿晶體過濾，沖洗，干燥后得到鹽酸青藤堿晶體4.91g。
實施例3、稱取20g鹽酸青藤堿粉體，滴加pH值為12.00的NaOH溶液250ml溶解鹽酸青藤堿樣品，攪拌均勻后過濾，除去不溶物。在溶液中滴加pH值為2.00的HCl溶液，使得溶液的pH值降為6.00。在2℃下靜置，48h后析出無色透明晶體。過濾溶液并用pH值為6.00的鹽酸溶液及蒸餾水先后分別沖洗晶體。清洗完畢后，放入培養(yǎng)皿中，真空干燥24h，得到鹽酸清藤堿單晶體2.98g。
濾液繼續(xù)冷卻不斷的有晶體析出，靜置20天后再次將得到的鹽酸青藤堿晶體過濾，沖洗，干燥后得到鹽酸青藤堿晶體6.86g。
實施例4、稱取18g鹽酸青藤堿粉體，滴加pH值為11.30的NaOH溶液210ml溶解鹽酸青藤堿樣品，攪拌均勻后過濾，除去不溶物。在溶液中滴加pH值為4.00的HCl溶液，使得溶液的pH值降為5.80。在5℃靜置，48h后析出無色透明晶體。過濾溶液并用pH值為5.80的鹽酸溶液及蒸餾水先后分別沖洗晶體。清洗完畢后，放入培養(yǎng)皿中，真空干燥24h，得到鹽酸清藤堿單晶體2.70g。
濾液繼續(xù)冷卻會不斷的有晶體析出，靜置20天后再次將得到的鹽酸青藤堿晶體過濾，沖洗，干燥后得到鹽酸青藤堿晶體5.48g。
權利要求
1.一種酸堿法制備鹽酸青藤堿單晶的方法，包括如下的步驟1)堿溶將市售的鹽酸青藤堿粉體，溶于NaOH溶液，攪拌均勻，過濾除去不溶物；2)酸中和使用HCl溶液中和步驟1)得到的濾液，直至混合溶液的pH值為4～6；3)析晶將步驟2)得到的混合溶液在2～5℃靜置48小時以上，溶液中析出無色透明晶體；將其濾出，沖洗晶體表面用以去除晶體表面附著雜質(zhì)；4)干燥將步驟3)中得到的晶體在真空干燥24小時，得到鹽酸青騰堿單晶。
2.如權利要求1所述的酸堿法制備鹽酸青藤堿單晶的方法，其特征在于所述步驟1)的NaOH溶液的pH值為9～12。
3.如權利要求1或2所述的酸堿法制備鹽酸青藤堿單晶的方法，其特征在于所述步驟1)的NaOH溶液的加入量為每克鹽酸青藤堿粉體加入11.6～14.3ml的NaOH溶液。
4.如權利要求1所述的酸堿法制備鹽酸青藤堿單晶的方法，其特征在于所述步驟2)的HCl溶液的pH值為2～4。
5.如權利要求1所述的酸堿法制備鹽酸青藤堿單晶的方法，其特征在于所述步驟3)的濾液可繼續(xù)進行冷卻，將不斷有晶體析出。
6.如權利要求1所述的酸堿法制備鹽酸青藤堿單晶的方法，其特征在于所述步驟3)沖洗晶體表面時，先用pH值為4～6的HCl溶液，而后用蒸餾水進行沖洗。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種酸堿法制備鹽酸青藤堿單晶的方法，是根據(jù)鹽酸青藤堿在不同pH值水溶液中的溶解度不同的原理，先將鹽酸青藤堿溶于堿性溶液中，而后用酸中和，然后在2～5℃靜置析晶。該方法得到的鹽酸青騰堿為無色透明的單晶，晶體純度高、晶形完整。本發(fā)明提供的制備鹽酸青藤堿單晶的方法操作簡單，成本低廉，收率高，且安全可靠，其僅僅采用了無機的酸堿溶液作為溶劑，不會造成環(huán)境污染。
文檔編號B01D9/00GK1951921SQ20051010904
公開日2007年4月25日 申請日期2005年10月18日 優(yōu)先權日2005年10月18日
發(fā)明者張虹, 向俊鋒, 張亞周, 劉京津, 唐亞林 申請人:中國科學院化學研究所