專利名稱：微球體制造系統(tǒng)的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及由生產(chǎn)流體(production fluid)制造微球體的系統(tǒng)。
這種系統(tǒng)在D.Radulescu等的“Uniform Paclitaxel-loadedbiodegradable microspheres manufactured by ink-jettechnology”，Proc. Recent Adv.in Drug Delivery Sys. (March2003)文獻中已經(jīng)公知。
這種已知系統(tǒng)生產(chǎn)生物可降解的微球體，即，基于噴墨技術(shù)的微球體。具體而言，制造了窄尺寸分布和直徑受控的裝入了紫杉醇(paclitaxel)的PLGA微球體。該已知系統(tǒng)采用按需供墨(drop-on-demand)工藝或壓力輔助按需供墨，將紫杉醇PLGA噴射到聚乙烯醇水溶液中。已經(jīng)生產(chǎn)了具有約60μm±1μm的窄尺寸分布的微球體。這些微球體由包含3％PLGA和1.5％紫杉醇的二氯乙烷溶液形成。在形成該溶液的液滴之后，除去二氯乙烷，留下包含PLGA和紫杉醇的混合物的固態(tài)粒子。
本發(fā)明的目標(biāo)是提供一種系統(tǒng)，其能夠制造尺寸遠小于由已知系統(tǒng)生產(chǎn)的微球體尺寸的微球體，并實現(xiàn)窄的尺寸分布。
本發(fā)明是基于以下理解，即，從低濃度即0.01％至5％范圍開始，根據(jù)聚合物單分散，可通過噴墨和隨后除去溶劑而形成緊密的聚合物粒子。在0.01至3％的聚合物濃度范圍內(nèi)實現(xiàn)了良好的結(jié)果。具體而言，在0.01至2.9％的聚合物濃度范圍內(nèi)實現(xiàn)了單分散微球體的可靠形成。該微球體泡的尺寸非常小，特別地，獲得的微球體的尺寸范圍為1至15μm，且體積變化小，約3％。典型地，生產(chǎn)的微球體尺寸為5μm。
該生產(chǎn)流體為組成材料(constituting material即，將在溶劑中制成的微球體的材料)的溶液。換而言之，最后的微球體的成分溶解在該生產(chǎn)流體中。例如，可將聚合物或單體溶解于該溶劑內(nèi)。生產(chǎn)流體中的溶劑在接收流體(receiving fluid)中應(yīng)該相對于該接收流體具有有限的溶解度。該溶劑將緩慢地擴散到接收流體內(nèi)并隨后蒸發(fā)，導(dǎo)致生產(chǎn)流體的液滴的收縮。在約1％的溶解度獲得了良好的結(jié)果，正如二氯乙烷(DCE)或二氯甲烷(DCM)在水中的情況。
特別是當(dāng)微球體形成穩(wěn)定膠體時，可獲得微球體的良好的尺寸維持以及尺寸分布，接收流體中存在的聚合物或表面活性劑有助于實現(xiàn)這一點。于是阻礙或防止液滴合并成更大的液滴。在優(yōu)選實施方案中，該生產(chǎn)液體包含具有高密度的鹵化溶劑，例如二氯乙烷，該接收溶液為水溶液。為了緩慢且受控地從液滴除去生產(chǎn)流體，在水中具有低溶解度(對于二氯乙烷，約0.8％)且具有高蒸氣壓力的鹵化溶劑是優(yōu)選的。最終微球體的成分被溶解于生產(chǎn)流體內(nèi)。對于將用于活體內(nèi)(通過靜脈注射)的成分，生物可降解聚合物和(改性)磷脂優(yōu)選作為載體材料，藥品和成像劑可結(jié)合到該微球體內(nèi)，并靶向至顯示于血管壁上的疾病標(biāo)記，例如與腫瘤相關(guān)的血管生成(angiogenesis)的標(biāo)記以及易損性斑塊(vulnerable plaque)的標(biāo)記。噴射之后，通過一系列清洗步驟可以除去過量的穩(wěn)定劑，通過凍干(lyophilization)(冷凍干燥)可以安排除去鹵化溶劑的最后殘余。
看上去可以獲得小尺寸微球體的基本上單分散的分布。將生產(chǎn)流體噴射到接收流體內(nèi)導(dǎo)致各個微液滴離開噴嘴時更優(yōu)良的分離。這種制造涉及以相對高的噴射速率將生產(chǎn)流體噴射到接收流體內(nèi)。發(fā)現(xiàn)當(dāng)生產(chǎn)流體內(nèi)聚合物濃度低時，液滴收縮成基本上無細孔的聚合物微球體。
由于上述方法形成緊密粒子，還可以形成緊密殼體，因此提供了牢固的液體或氣體膠囊。為了實現(xiàn)這一點，還需要使用殼體形成材料的非溶劑改性該生產(chǎn)液體。該生產(chǎn)液體也可以改性成包括磷脂而非聚合物或磷脂與聚合物的組合。
根據(jù)本發(fā)明另一個方面，用于制造微球體的系統(tǒng)設(shè)有控制系統(tǒng)從而以脈沖方式操縱該噴射。該控制系統(tǒng)控制對噴射模塊施加激勵脈沖。矩形脈沖(block shaped pulse)獲得良好的結(jié)果，其原因在于可生產(chǎn)體積為零點幾nl的略大尺寸的微球體。
根據(jù)本發(fā)明又一個方面，該噴射系統(tǒng)設(shè)有幾個噴嘴，可分別受控以調(diào)整來自相應(yīng)噴嘴的微泡的尺寸。例如，這些噴嘴受到控制，使得這些噴嘴都產(chǎn)生落在窄尺寸分布內(nèi)的泡。個別噴嘴的分別控制于是補償了噴嘴之間的微小差異。特別地，通過調(diào)整施加于噴嘴的電學(xué)激勵脈沖而實現(xiàn)這一點。具體而言，體積分布的寬度可變窄為約3-5％。采用更多的噴嘴時，單位時間內(nèi)可以生產(chǎn)更多的微球體。
根據(jù)本發(fā)明另一個方面，可以形成具有受控孔隙率的微球體。根據(jù)本發(fā)明又一個方面，儲液槽設(shè)有溫度控制，從而將接收流體冷卻到其冷凝溫度之下。當(dāng)接收液體冷卻到室溫以下，即298K以下時，獲得良好的結(jié)果。于是，該生產(chǎn)流體以液滴的形式噴射到冷卻的接收液體內(nèi)，并可被存儲供稍后使用。當(dāng)液滴溫度上升時，接收流體蒸發(fā)并形成填充氣體的微球體。另外，催化劑可用于接收液體以引發(fā)產(chǎn)生流體的聚合，從而促進形成穩(wěn)定的微泡。作為使用電磁輻射的備選照射，例如可以采用通過照射模塊對離開噴嘴的泡進行紫外線輻射，用于光引發(fā)聚合。
在本發(fā)明另一個方面，可以利用聚合物的最低臨界溶解溫度(lower critical solution temperature，LCST)或最高臨界溶解溫度(upper critical solution temperature，UCST)。當(dāng)溫度上升出現(xiàn)聚合物沉淀時觀察到LCST。因此為了生產(chǎn)微球體，接收流體的溫度上升到高于LCST，包含該聚合物的溶液在低于LCST的溫度下噴射。由于嚴(yán)格定義的液滴內(nèi)聚合物沉淀，于是形成微球體。當(dāng)不允許使用鹵化接收液體時，或者不期望凍干(冷凍干燥)時，這種方法尤其有利。具有LCST的公知聚合物的示例為聚(N-異丙基丙烯酰胺)(PNiPAAm)。根據(jù)所期望的LCST，通過與聚(丙烯酸)或更多的疏水丙烯酸脂共聚合，該聚合物的LCST(約32℃)可以容易地調(diào)整為臨床應(yīng)用的相關(guān)溫度(例如低于或高于37℃)。
當(dāng)液滴噴射到空氣中而非直接噴射到接收液體內(nèi)時，于是采用從液滴噴嘴的長的飛行路徑，例如幾厘米，也可以導(dǎo)致形成微球體。
根據(jù)本發(fā)明的一個方面，噴墨頭置于接收液體/空氣界面的表面之下。在該配置中，噴射的液滴無需穿過該空氣-液體界面，而是將直接注射到接收流體內(nèi)。使用這種配置，接收液體中存在的聚合物或表面活性劑的穩(wěn)定作用將被優(yōu)化，從而導(dǎo)致生產(chǎn)流體液滴在接收液體中的穩(wěn)定乳化。備選地，穩(wěn)定劑可以添加到生產(chǎn)流體，合適的穩(wěn)定劑為磷脂。浸漬噴墨的附加優(yōu)點為，不會產(chǎn)生與接收液體的表面特性相關(guān)聯(lián)的問題。良好的乳化和噴射穩(wěn)定性由具有不同密度的生產(chǎn)流體與接收液體支持。如果生產(chǎn)流體的密度高于接收液體且噴射沿重力的方向，則該液滴將繼續(xù)以其沉降速度(sedimentation velocity)下沉到容器底部，從容器底部可以容易地收集該液滴。在備選設(shè)置中，生產(chǎn)流體密度小于接收液體，液滴沿一方向噴射使得液滴浮向接收液體表面而不返回朝向噴嘴。隨后可在接收液體的表面收集形成的微球體。
本發(fā)明還涉及超聲造影劑。使用非球面微液滴作為超聲造影劑本身從美國專利US 5606973中已經(jīng)公知。本發(fā)明的超聲造影劑包括填充了氣體的基本上單分散微泡或者填充了碳氟化合物液體的單分散微球體。該微泡不僅改變超聲的反射，還能夠在超聲場內(nèi)共振產(chǎn)生諧波。這種單分散造影劑以靶向造影劑的形式應(yīng)用特別有利。靶向造影劑選擇性地結(jié)合到特殊受體，例如粘附到管壁組織。選擇性結(jié)合微泡的諧振頻率相對于未結(jié)合微泡發(fā)生偏移。微泡的單分散分布導(dǎo)致這些諧振的譜線寬度窄，且因此該頻移可被探測。因此，結(jié)合造影劑可以與未結(jié)合造影劑精確區(qū)分。
可以由包含鹵化溶劑的生產(chǎn)流體、形成生物可降解聚合物的低濃度殼體、通過凍干可除去的分子量不太高的第二非極性液體來制備這種填充氣體的泡。生物可降解聚合物選擇為不溶于接收液體，而且如果鹵化溶劑擴散到接收液體內(nèi)之后通過蒸發(fā)而消失，則也不溶于生產(chǎn)流體。當(dāng)凍干時，第二非極性溶劑通過升華被除去，留下空的粒子。
可用于本發(fā)明的典型生物可降解聚合物為生物高聚物，例如右旋糖酐和蛋白素，或者合成聚合物，例如聚(L-丙交酯酸)(PLA)以及特定的聚甲基丙烯酸甲脂，聚己內(nèi)酯，聚羥基乙酸。其中尤其重要的是組合了兩種聚合物嵌段(例如疏水和親水嵌段)性能的所謂嵌段共聚物。隨機共聚物實例為聚乳酸和乙醇酸的共聚物(poly(L-lactic-glycolic-acid)，PLGA)和聚(d-乳酸-1-乳酸)[poly(d-lactic-1-lactic acid)Pd，1LA]。雙嵌段共聚物的實例為聚(乙二醇)一聚(L-丙交酯)(PEG-PLLA)、聚(乙二醇)-聚(N-異丙基丙烯酰胺)(PEG-PNiPAAm)和聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷(PEO-PPO)。三嵌段共聚物的實例為聚環(huán)氧乙烷-聚環(huán)氧丙烷-聚環(huán)氧乙烷(PEO-PPO-PEO)。
當(dāng)在生產(chǎn)流體中采用例如具有氟化端基(例如C6F14)的L-聚丙交酯(L-polylactide)的聚合物時，可獲得良好的結(jié)果。對于制備中空膠囊，這是特別有利的。如果膠囊內(nèi)部是疏水的，將不存在水蒸汽冷凝在膠囊內(nèi)壁上的趨勢。因此，膠囊將不會被水填充，而是長時間保持被空氣填充，對于超聲造影劑這是期望的。將含氟的基團(fluorcontaing group)結(jié)合到聚合物中增大了膠囊內(nèi)壁的疏水性，并因此抑制冷凝。此外，結(jié)合包含氟石的基團可形成水與極性溶質(zhì)的更有效的擴散勢壘。
從這種生產(chǎn)液體得到微球體具有非常良好的不透水性。這種氟化聚合物的合成本身從美國專利US 6329470已知。
通過改變聚合物性能、凝膠轉(zhuǎn)變溫度以及由該材料制成的膜發(fā)生破裂之前的最大延伸的重要參數(shù)，可以調(diào)整殼體的彈性。
填充了液體(例如氟化液體，諸如全氟溴-辛烷)的微球體，不僅可對于超聲有益，而且對于功能磁共振成像(fMRI)有益。在Proc.Intl.Soc.mag.Reson.Med.9(2001)659-660中公開了fMRI技術(shù)。具體而言，基于核19F，可以進行組織充氧作用、氟化癌癥藥品的藥物動力學(xué)的磁共振譜測量，其本身如Proc.Intl.Soc.mag.Reson.Med.9(2001)497所述?？梢园凑丈鲜龇椒ㄖ苽洌煌氖沁x擇包含氟基的非極性液體以及在凍干時不除去該液體。
微球體也可以被藥品填充；藥品可溶解于油中，并將形成具有液體核心的微球體，或者在凍干之后將微球體暴露于包含氣體的氣相藥品，由此可以結(jié)合入氣相藥品。藥品可用于受控釋放，例如通過超聲脈沖釋放以實現(xiàn)局部供給。當(dāng)使用靶向微球體時，將最為有效。
藥品也可以結(jié)合到(另外的)緊密微球體。特別是，放射性化合物，例如用于治療肝臟惡性腫瘤的(活性/螯合(activated/chelated))鈥化合物是有用的。例如，鈥起著磁共振造影劑的功能，其誘導(dǎo)T1與T2對比(contrast)。此外，通過使用中子照射可以使鈥為放射性。鈥的放射性同位素發(fā)射β輻射(高能電子)以及γ輻射。B輻射可在治療上用于局部消滅腫瘤，而作為磁共振造影劑的活性使得可以監(jiān)視該放射性鈥的正確的局部應(yīng)用。另外，γ發(fā)射可被伽馬照相機探測以對施加了鈥的解剖位置成像。具有非放射性鈥的微球體首先形成，隨后通過使用中子照射將鈥轉(zhuǎn)換成微球體內(nèi)的放射性鈥同位素。應(yīng)當(dāng)直到鈥放射性消失才釋放鈥。粒子應(yīng)該足夠大以被俘獲于毛細血管床中，且精細微球體不能在血液內(nèi)循環(huán)。為此，需要嚴(yán)格控制的合成。
微球體的典型尺寸取決于具體應(yīng)用。優(yōu)選尺寸范圍為1至100μm。例如，用于US成像作為血池劑的微球體的最優(yōu)選直徑為1至10μm。用于鈥膠囊微球體的最優(yōu)選直徑為15至40μm。
參考詳細示例并參考附圖，將對本發(fā)明的這些與其他方面進行進一步的詳細描述。


圖1示出了本發(fā)明的微泡制造系統(tǒng)的示意性圖示；圖2示出了使用PVA清洗之后噴墨粒子的尺寸分布，給出了1μm類別粒子的百分比；圖3示出了根據(jù)下述示例1所述工藝獲得的PLA粒子的SEM圖片；以及圖4示出了來自示例7(0.1％PLGA)和8(0.1％PLGA，0.3％環(huán)辛烷)的尺寸分布；圖5示出了模型直徑(model diameter)為4.7μm的由L聚丙交酯制成的微球體的示例；圖6示出了模型直徑為4.5μm的由L聚丙交酯制成的微球體的示例。
圖1示出了本發(fā)明的微泡制造系統(tǒng)的示意性圖示。該微泡制造系統(tǒng)包括容納接收流體11的儲液槽1。噴射系統(tǒng)2包括噴嘴21，以將生產(chǎn)流體23的噴射液滴噴射到接收流體內(nèi)。噴嘴21設(shè)有對噴嘴施加壓力脈沖的壓電系統(tǒng)22以產(chǎn)生液滴24，微球體25由該液滴24形成且在本示例中聚集在儲液槽1的底部。例如，噴嘴21可配置噴墨頭。
噴射系統(tǒng)2還設(shè)有對壓電系統(tǒng)22施加電學(xué)脈沖的控制單元3。控制單元按照這種方式控制噴射系統(tǒng)的工作以產(chǎn)生生產(chǎn)流體的液滴。
此外，在本示例中以套筒4的形式提供冷卻系統(tǒng)4，冷卻流體例如水通過該套筒從入口41流到出口42。冷卻系統(tǒng)工作以將接收液體冷卻到室溫以下。
此外，該微泡制造系統(tǒng)設(shè)有紫外線輻射源5，對來自噴嘴的生產(chǎn)流體液滴發(fā)射紫外線輻射(脈沖)束以導(dǎo)致液滴內(nèi)聚合的光引發(fā)，由此形成微球體。
示例
示例1，制備10mm PLA粒子噴射1％PLA(聚-DL-丙交酯，Aldrich)的二氯乙烷溶液，在將噴墨頭浸漬到熒光液池(fluorescence cuvet)內(nèi)1％PVA(15/79)水溶液后立即開始。穿過液池觀察到初始液滴直徑約為50μm，對應(yīng)于6.5×10-14m3的液滴體積。以1500Hz噴墨20分鐘之后，停止該工藝。沉淀物再分散并轉(zhuǎn)移到玻璃樣品瓶，并攪拌一小時以除去二氯乙烷。使用濾過(200nm)的去離子水清洗粒子三次。取樣品進行顯微檢查，顯示出直徑約10μm的嚴(yán)格分散的球形粒子。使用20×物鏡以及IMAGE PROPLUS軟件分析平均直徑，從顯微檢查獲得的尺寸分布示于圖2。將該樣品冷凍干燥48小時，并存儲于-20℃。在再分散在過濾的去離子水中且干燥并沉積3nm Pd/Pt層之后得到的SEM圖片示出了10.2±0.3μm的粒子尺寸，對應(yīng)于5.6×10-16m3的粒子體積。由于二氯乙烷和PLA的密度近似相等，初始和最后尺寸之間的體積比率證明已經(jīng)以低的孔隙率制備成了PLA粒子。所生產(chǎn)的粒子的SEM圖片示于圖3。
示例2，制備18mm PLA粒子噴射3％PLA(聚-DL-丙交酯，Aldrich)的二氯乙烷溶液，在將噴墨頭浸漬到熒光液池內(nèi)1％PVA水溶液后立即開始。以1500Hz噴墨20分鐘之后，停止該工藝。沉淀物再分散并轉(zhuǎn)移到玻璃樣品瓶，并攪拌一小時以除去二氯乙烷。使用濾過(200nm)的去離子水清洗粒子三次。取樣品進行顯微檢查，顯示出直徑約18μm的嚴(yán)格分散的單分散球形粒子。冷凍干燥不改變粒子尺寸。初始液滴體積和最后粒子尺寸之間的體積比率為20，該比率為形成完全緊密的聚合物粒子時5％溶液的期望值。這表明由3％溶液制成的這種制備粒子中存在殘余孔隙率。
示例3，制備PLGA粒子噴射3％PLGA(poly(DL-lactic-co-glycolic(75∶25)，Aldrich)的二氯乙烷溶液，在將噴墨頭浸漬到熒光液池內(nèi)1％PVA水溶液后立即開始。以1500Hz噴墨20分鐘之后，停止該工藝。沉淀物再分散并轉(zhuǎn)移到玻璃樣品瓶，并攪拌一小時以除去二氯乙烷。使用濾過(200nm)的去離子水清洗粒子三次。取樣品進行顯微檢查，顯示出直徑約18μm的嚴(yán)格分散的單分散球形粒子。冷凍干燥不改變粒子尺寸。初始液滴體積和最后粒子尺寸之間的體積比率為20，該比率為形成完全緊密的聚合物粒子時5％溶液的期望值。這表明由3％溶液制成的這種制備粒子中存在殘余孔隙率。
示例4，使用連續(xù)噴墨制備PLGA粒子制備1％PLA的二氯乙烷溶液，并以14kHz的頻率使用50μm的噴嘴將其噴墨到1％PVA 15/79的水溶液中。在蒸發(fā)二氯乙烷、清洗和冷凍干燥之后，使用光學(xué)顯微圖片進行圖像分析定量時，形成的粒子的平均直徑為15.3μm，標(biāo)準(zhǔn)偏差為2.7μm。
示例5，制備裝入有乙酰丙酮化鈥的PLA粒子以14kHz的頻率使用50μm的噴嘴將1％PLA，0.02％乙酰丙酮化鈥的二氯乙烷溶液噴墨到1％PVA(15/79)的水溶液中。在蒸發(fā)二氯乙烷、清洗和冷凍干燥之后，使用光學(xué)顯微圖片進行圖像分析定量時，形成的粒子的平均直徑為15.7μm，標(biāo)準(zhǔn)偏差為2.6μm。
示例6，通過連續(xù)噴墨制備12mmPLGA粒子制備1％PLGA(75％乳酸，25％羥基乙酸)的二氯乙烷溶液，并以14kHz的頻率使用50μm的噴嘴將其噴墨到1％PVA 15/79溶液中。在蒸發(fā)二氯乙烷、清洗和冷凍干燥之后，使用光學(xué)顯微圖片進行圖像分析定量時，形成的粒子的平均直徑為12.5μm，標(biāo)準(zhǔn)偏差為2.3μm。
示例7，通過連續(xù)噴墨制備7mmPLGA粒子制備0.1％PLGA(75％乳酸，25％羥基乙酸)的二氯乙烷溶液，并以14kHz的頻率使用50μm的噴嘴將其噴墨到1％PVA 15/79溶液中。在蒸發(fā)二氯乙烷、清洗和冷凍干燥之后，使用光學(xué)顯微圖片進行圖像分析定量時，形成的粒子的平均直徑為6.8μm，標(biāo)準(zhǔn)偏差為1.3μm。尺寸分布示于圖4。
示例8，制備11微米聚合物殼體膠囊制備0.1％PLGA和0.3％環(huán)辛烷的二氯乙烷溶液，并以14kHz的頻率使用50μm的噴嘴將其噴墨到0.1％PVA 40/88溶液中。蒸發(fā)二氯乙烷，使用預(yù)先使用環(huán)辛烷飽和的水清洗樣品，并冷凍干燥樣品。使用光學(xué)顯微圖片進行圖像分析定量時，形成的膠囊的直徑為11.2μm，標(biāo)準(zhǔn)偏差為1.8μm，其尺寸分布示于圖4。從SEM圖片推知，膠囊具有包含單一腔體的平滑表面。
示例9，制備脂質(zhì)糖衣膠囊將0.1％PLGA、0.3％環(huán)辛烷、0.005％粗磷脂(asolectin)的二氯乙烷溶液以12kHz的頻率使用50μm的噴嘴噴墨到PVA 15/79水溶液中。蒸發(fā)二氯乙烷，清洗樣品并冷凍干燥樣品，使用SEM觀察到直徑為7.5μm的平滑膠囊，呈現(xiàn)單個中空核。
示例10具有C6F14端基的L-聚丙交酯在存在0.01％環(huán)癸烷時以0.01％的濃度溶解于二氯乙烷。以23,000Hz的頻率使用50μm的噴嘴通過在0.3％PVA中浸漬噴墨，形成了初始直徑約85μm的液滴。通過一夜的反復(fù)清洗和攪拌，液滴收縮形成填充了環(huán)癸烷的膠囊，模型直徑為4.7μm。在Coulter Counter上測量尺寸分布，結(jié)果示于圖5。樣品被凍干以除去環(huán)癸烷的核。在除去以及再分散之后的尺寸分布未改變，如圖5所示。對再分散樣品的顯微檢查示出了填充了氣體的膠囊。曝光于超聲時，可以探測到該氣體的逃逸。
示例11具有C6F14端基的L-聚丙交酯在存在0.01％環(huán)癸烷時以0.005％的濃度溶解于二氯乙烷。以23,000Hz的頻率使用50μm的噴嘴通過在0.3％PVA中浸漬噴墨，形成了初始直徑約85μm的液滴。通過一夜的反復(fù)清洗和攪拌，液滴收縮形成填充了環(huán)癸烷的膠囊，模型直徑為4.5μm。在Coulter Counter上測量尺寸分布，結(jié)果示于圖6。樣品被凍干以除去環(huán)癸烷的核。在除去以及再分散之后的尺寸分布幾乎沒有改變，如圖6所示。對再分散樣品的顯微檢查示出了填充了氣體的膠囊。曝光于超聲時，可以探測到該氣體的逃逸。
權(quán)利要求
1.一種包含組成材料的生產(chǎn)流體(23)的微球體制造系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括儲液槽(1)，用于容納接收流體(11)，噴射模塊(2)，具有至少一個用于將所述生產(chǎn)流體噴射到所述接收流體內(nèi)的噴嘴(21)，其中所述生產(chǎn)流體包含所述組成材料的濃度范圍為0.01％至5％。
2.如權(quán)利要求1所述的微球體制造系統(tǒng)，包括控制系統(tǒng)以控制所述噴射的噴射速率在100kHz-1至0.1kHz-1的范圍內(nèi)。
3.如權(quán)利要求2所述的微球體制造系統(tǒng)，其中所述控制系統(tǒng)布置成以脈沖方式操作所述噴射，具體地所述控制系統(tǒng)布置成對所述噴射模塊施加矩形激勵脈沖。
4.如權(quán)利要求1所述的微泡制造系統(tǒng)，其中所述噴射系統(tǒng)包括數(shù)個噴嘴，以及所述控制系統(tǒng)布置成調(diào)整個別噴嘴的液滴尺寸。
5.如權(quán)利要求1所述的微球體制造系統(tǒng)，其中所述儲液槽設(shè)有溫度控制系統(tǒng)。
6.如權(quán)利要求1所述的微泡制造系統(tǒng)，包括照射模塊以使用波長范圍為200-800nm等的電磁輻射照射所述微泡。
7.如權(quán)利要求1所述的微泡制造系統(tǒng)，其中所述微泡的飛行路徑經(jīng)過一定距離從所述噴嘴延伸到所述接收流體。
8.如權(quán)利要求1所述的微球體制造系統(tǒng)，其中所述接收液體和/或所述生產(chǎn)流體包含選自脂質(zhì)、表面活性劑、聚合物或嵌段共聚物的組的穩(wěn)定劑。
9.一種超聲造影劑，包括基本上單分散微泡。
10.如權(quán)利要求9所述的超聲造影劑，靶向至脈管系統(tǒng)內(nèi)的具體位置，特別是靶向至血栓形成、易損性斑塊或血管生成。
11.如權(quán)利要求9所述的超聲造影劑，使用抗體、抗體片段或(其他)縮氨酸改性。
12.一種磁共振造影劑，包括基本上單分散微泡，特別是包含19F化合物。
13.一種膠囊藥品，包括基本上單分散微泡，其裝有藥物活性化合物，例如活性抵抗可從脈管系統(tǒng)尋址的疾病，例如易損性斑塊或血栓形成或癌癥。
14.一種膠囊治療化合物，包括基本上單分散微泡，其裝有放射性化合物或者具有放射性同位素的化合物，特別是鈥。
全文摘要
一種包含組成材料的生產(chǎn)流體(23)的微球體制造系統(tǒng)。該系統(tǒng)包括用于容納接收流體(11)的儲液槽(1)。該系統(tǒng)還設(shè)有噴射模塊(2)，具有至少一個用于將生產(chǎn)流體噴射到接收流體內(nèi)的噴嘴(21)。該生產(chǎn)流體包含該組成材料的濃度范圍為0.01至5％。最終微球體的成分溶解于該生產(chǎn)流體。由于噴嘴使用的噴墨頭置于接收液體/空氣界面的表面之下。在該配置中，噴墨液滴無需穿過空氣－液體界面，而是將直接注射到接收流體內(nèi)。
文檔編號B01J2/06GK1984708SQ200580021966
公開日2007年6月20日 申請日期2005年6月24日 優(yōu)先權(quán)日2004年6月29日
發(fā)明者M·R·博哈默, H·R·斯塔帕特, P·C·多內(nèi)弗爾德 申請人:皇家飛利浦電子股份有限公司