專利名稱：高透水性中空纖維膜型血液凈化器及其制造方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種安全性及組件組裝性出色、適用于治療慢性腎功能衰竭的具有高透水性能的醫(yī)療用高透水性中空纖維型血液凈化器及其制造方法。
背景技術(shù)：
在治療腎功能衰竭等的血液凈化療法中，為了除去血液中的尿毒素、廢物，廣泛使用將透析膜或超濾膜用作分離材料的血液透析器、血液過濾器或血液透析過濾器等組件，所述的透析膜或超濾膜使用纖維素或其衍生物二乙酸纖維素、三乙酸纖維素作為天然原材料；使用聚砜、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯腈等高分子作為合成高分子。尤其是將中空纖維型的膜用作分離材料的組件，從體外循環(huán)血液量的降低、血中的物質(zhì)除去效率的高低、進(jìn)而組件生產(chǎn)時的生產(chǎn)率等優(yōu)點出發(fā)，在透析器領(lǐng)域的重要程度很高。
使用中空纖維膜的透析組件，通常著眼于在中空纖維內(nèi)空部流過血液，在外側(cè)部對流流過透析液，利用基于從血液向透析液的擴(kuò)散的物質(zhì)移動，從血中除去尿素、肌酐等低分子量物質(zhì)。進(jìn)而，伴隨著長期透析患者的增加，出現(xiàn)透析合并癥的問題，近年來利用透析而除去的對象物質(zhì)不僅為尿素、肌酐等低分子量物質(zhì)，還從分子量數(shù)千的中分子量擴(kuò)大到分子量1～2萬的高分子量的物質(zhì)，要求血液凈化膜也可以除去這些物質(zhì)。尤其已知分子量11700的β2微球蛋白是腕管綜合征的原因物質(zhì)，而成為除去目標(biāo)。為了得到用于治療這樣的高分子物質(zhì)除去的膜，優(yōu)選通過與以往的透析膜相比加大膜的微孔徑、或者增加微孔數(shù)、提高空孔率、減低膜厚，來改善膜的透水率。
但是，如果進(jìn)行這種改善，則親水性高分子的洗脫會增多，而且膜強(qiáng)度會降低。如果親水性高分子的洗脫增多，對人體來說是異物的親水性高分子在長期透析期間在體內(nèi)的蓄積會增加，由此可能會引起副作用或合并癥等。另外，膜強(qiáng)度的降低會在制造工序或輸送工序、操作時，損壞纖維，由此引起纖維破損而在治療中容易發(fā)生血液泄漏等。
作為抑制血液泄漏的手段，公開有進(jìn)一步降低芯劑(core material)中的有機(jī)溶劑濃度，找到從噴嘴噴出后的紡絲原液的氣相通過時間及芯劑濃度的適當(dāng)范圍的技術(shù)(例如參照專利文獻(xiàn)1)。即，這是在控制透水性的同時在膜內(nèi)面形成薄的致密層的方法。但是，膜內(nèi)面的致密層的形成狀態(tài)對透水性有顯著影響，所以變得難以將透水性能設(shè)定在窄的范圍內(nèi)。
進(jìn)而，如果加大上述膜的微孔徑，或增加微孔數(shù)，或提高空孔率，則膜的外表面的親水性高分子的含有率變多。其結(jié)果，出現(xiàn)如下所述的課題，透析液中含有的內(nèi)毒素(endotoxin)向血液側(cè)浸入的可能性變高，隨之引起發(fā)熱等副作用，并由此引起在使膜干燥時，有存在于膜外表面的親水性高分子而中空纖維膜之間黏著(粘合)，組件組裝性惡化等。
在上述課題內(nèi)，關(guān)于內(nèi)毒素(endotoxin)向血液側(cè)浸入的課題，還公開有利用內(nèi)毒素在其分子中具有疏水性部分、容易向疏水性材料吸附的特性的方法(例如參照專利文獻(xiàn)2)。即，該方法是關(guān)于中空纖維膜的外表面中親水性高分子相對于疏水性高分子的比率為5～25質(zhì)量％的方法。該方法作為抑制內(nèi)毒素向血液側(cè)浸入的方法，確實是優(yōu)選方法，但為了賦予該特性，需要利用清洗除去存在于膜的外表面的親水性高分子。該清洗需要大量的處理時間，在經(jīng)濟(jì)方面是不利的。例如，在上述專利文獻(xiàn)的實施例中，分別進(jìn)行1小時利用60℃的溫水進(jìn)行噴淋清洗和用110℃的熱水的清洗。
另外，從抑制內(nèi)毒素向血液側(cè)浸入的角度來看，優(yōu)選降低存在于膜的外表面的親水性高分子量。但是，為了降低外表面的親水性，在組件組裝之后，在使為了組裝而干燥的中空纖維膜束恢復(fù)到濕潤狀態(tài)時，與用于使其濕潤的生理鹽水的適合性變低。所以，與作為該濕潤操作時的空氣趕出性(預(yù)沖性)降低這樣的課題的產(chǎn)生相關(guān)。作為改進(jìn)該點的方法，例如公開有配合甘油等親水性化合物的方法(例如參照專利文獻(xiàn)3、4)。但是，利用該方法，如果偏離配合濃度的適當(dāng)范圍，親水性化合物作為透析時的異物產(chǎn)生作用，而且該親水性化合物容易受到光劣化等劣化，所以存在給組件的保存穩(wěn)定性等帶來不良影響等課題。另外，在組件組裝中，在將中空纖維膜束固定于組件時，還存在引起膠粘劑的粘接妨礙的課題。
作為避免作為上述另一個課題的中空纖維膜之間的粘合的方法，公開有使膜的外表面的開孔率為25％以上的方法(例如參照專利文獻(xiàn)5)。作為避免粘合的方法，該方法確實是優(yōu)選的方法，但由于開孔率高，所以膜強(qiáng)度變低，結(jié)果關(guān)系到上述的血液泄漏等課題。另外，還公開有對膜的外表面的開孔率或孔面積進(jìn)行特定值化的方法(例如參照專利文獻(xiàn)6)。但是，該方法存在透水率低的課題。
在專利文獻(xiàn)7中公開有，在含有親水性高分子的疏水性高分子中空纖維膜中，親水性高分子從中空纖維膜的洗脫為10ppm以下的技術(shù)。但是，該技術(shù)沒有考慮與以往的血液透析療法相比要求更高耐壓性或內(nèi)毒素排除性的血液透析過濾療法。例如沒有與外表面聚乙烯基吡咯烷酮的含有率、破裂壓力、開孔率、平均孔面積相關(guān)的記載，特別是沒有與重要的偏厚度、損傷引起的破裂壓力相關(guān)的明確記載。
中空纖維膜型血液凈化器是醫(yī)療用具，所以為了防止雜菌的增殖，優(yōu)選實施滅菌處理。如果滅菌實施不完全，就會引起與上述的內(nèi)毒素等有關(guān)的問題。該滅菌處理使用福爾馬林、環(huán)氧乙烷氣體、高壓蒸氣滅菌、γ射線等放射線、或電子射線照射滅菌法等，分別發(fā)揮出特有的效果。其中，通過利用放射線或電子射線照射的滅菌法，可以直接以包裝狀態(tài)處理被處理物，同時滅菌效果出色，所以優(yōu)選。
但是，用于固定血液凈化器用的中空纖維膜的膠粘劑等，由于在放射線或電子射線的照射下發(fā)生劣化，所以提議有一邊防止劣化一邊進(jìn)行滅菌的方法。例如，已知有通過使中空纖維膜處于濕潤狀態(tài)，來抑制γ射線照射引起的中空纖維膜的劣化的方法(例如參照專利文獻(xiàn)8)。但是，利用該方法，需要將中空纖維膜保持在濕潤狀態(tài)，所以血液凈化器的重量當(dāng)然會變大，輸送或可操作性不方便，尤其在寒冷地區(qū)，在嚴(yán)寒期，填充于血液凈化器中的水會凍結(jié)而存在中空纖維膜的破裂或帶來損傷等問題。進(jìn)而，還有滅菌水的準(zhǔn)備等高成本化的主要原因。而且，中空纖維膜處于細(xì)菌容易繁殖的濕潤狀態(tài)，所以從包裝后到滅菌為止，即使時間很短，細(xì)菌也會繁殖。結(jié)果，這樣制造的血液凈化器在得到完全滅菌狀態(tài)之前有很長時間，進(jìn)而關(guān)系到高成本化或安全性問題，故不優(yōu)選。
作為避免上述濕潤狀態(tài)而且抑制放射線照射引起的劣化的方法，已知有在中空纖維膜中含有甘油、聚乙二醇等滅菌保護(hù)劑并在干燥狀態(tài)下照射γ射線的方法(例如參照專利文獻(xiàn)9)。但是，利用該方法，中空纖維膜中含有保護(hù)劑，所以難以將中空纖維膜的含水率抑制在很低水平，另外還存在保護(hù)劑的因γ射線照射引起的劣化問題，或為了在即將使用之前清洗、除去保護(hù)劑而花費勞力和時間等問題。
作為解決上述問題的方法，已知有在中空纖維膜的含水率為5質(zhì)量％以下且中空纖維膜周邊附近的相對濕度為40％以下的狀態(tài)下，照射放射線進(jìn)行滅菌的方法(例如參照專利文獻(xiàn)10)。該方法解決了上述課題，而且依照人工腎臟裝置制造批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)中的透析膜的洗脫物試驗來測定的波長220～350nm下的紫外線吸光度，滿足標(biāo)準(zhǔn)值的0.1以下。但是，專利文獻(xiàn)10中記載的方法只關(guān)注滅菌時的分解·劣化，沒有提到長期保存穩(wěn)定性。
另外，還公開有通過在中空纖維膜的含水率為10質(zhì)量％以下的狀態(tài)下進(jìn)行γ射線照射，實現(xiàn)膜原材料的不溶成分為10質(zhì)量％以下的方法(例如參照專利文獻(xiàn)11)。在該專利文獻(xiàn)中提到了可以實現(xiàn)每1m2用40％乙醇水溶液提取的膜的被處理液接觸側(cè)面積，其親水性高分子的量為2.0mg/m2以下。但是，專利文獻(xiàn)11只關(guān)注滅菌時的分解·劣化，而未提及長期保存穩(wěn)定性。
另外，作為避免醫(yī)療用具的基材被氧劣化的方法，已知用由不透氧材料構(gòu)成的包裝材料將醫(yī)療用具與脫氧劑一起密封，照射放射線的方法，也對血液凈化器進(jìn)行了公開(例如參照專利文獻(xiàn)12、13、14)。
作為上述使用了脫氧劑的放射線照射中的劣化，被記述為在專利文獻(xiàn)12中為產(chǎn)生臭味，在專利文獻(xiàn)13中為基材的強(qiáng)度或透析性能的降低，在專利文獻(xiàn)14中為基材的強(qiáng)度降低或醛類的產(chǎn)生，但沒有提到上述提取物量的增大。另外，雖然對放射線照射時的包裝袋內(nèi)的氧濃度進(jìn)行了相關(guān)記載，但未提及中空纖維膜的水分或氣氛的濕度的重要性。
進(jìn)而，作為在以使用上述脫氧劑的系統(tǒng)中進(jìn)行放射線滅菌的方法中使用的包裝袋的原材料，記載了不透過氣體、特別不透過氧的重要性，但未提及濕度的透過性。
在專利文獻(xiàn)15、16中，公開有通過使中空纖維膜血液凈化器內(nèi)處于惰性氣體氣氛，而使親水性高分子的洗脫少且不用填充液的中空纖維膜型血液凈化器。但是，滅菌時的氧濃度高或者沒有探討氣氛的濕度的重要性，所以放射線滅菌引起以過氧化氫為代表的過氧化物的產(chǎn)生，缺乏長期保存穩(wěn)定性，從這一點來看存在問題。
專利文獻(xiàn)1特開2000-107577號公報專利文獻(xiàn)2特開2000-254222號公報專利文獻(xiàn)3特開2001-190934號公報專利文獻(xiàn)4專利第3193262號公報專利文獻(xiàn)5特開2001-38170號公報專利文獻(xiàn)6特開2000-140589號公報專利文獻(xiàn)7特開2001-170171號公報專利文獻(xiàn)8特公昭55-23620號公報專利文獻(xiàn)9特開平8-168524號公報專利文獻(xiàn)10特開2000-288085號公報專利文獻(xiàn)11特開2001-205057號公報專利文獻(xiàn)12特開昭62-74364號公報專利文獻(xiàn)13特開昭62-204754號公報專利文獻(xiàn)14WO98/58842號公報專利文獻(xiàn)15特開2001-170167號公報專利文獻(xiàn)16特開2003-245526號公報發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明提供一種安全性及組件組裝性出色、適用于治療慢性腎功能衰竭的具有高透水性能的醫(yī)療用中空纖維型血液凈化器及其制造方法。
本發(fā)明涉及一種高透水性中空纖維膜型血液凈化器，其收容中空纖維膜而成，所述中空纖維膜是含有親水性高分子的疏水性高分子中空纖維膜，該親水性高分子在中空纖維膜的外表面的含有率為25～50質(zhì)量％，外表面的開孔率為8～25％，偏厚度為0.6以上，膜厚為10～60μm，破裂壓力為0.5～2MPa；所述高透水性中空纖維膜型血液凈化器的特征在于，該血液凈化器的透水率為150～2000ml/m2/hr/mmHg；在中空纖維膜的周邊氣氛的氧濃度為0.001％以上0.1％以下、相對于中空纖維膜的自重的含水率為0.2質(zhì)量％以上7質(zhì)量％以下的狀態(tài)下，進(jìn)行放射線照射。
另外，本發(fā)明還涉及一種高透水性中空纖維膜型血液凈化器的制造方法，其中，如上所述包括放射線照射而成。
本發(fā)明的中空纖維型血液凈化器，作為一種安全性及組件組裝性出色、適用于治療慢性腎功能衰竭的具有高透水性能的醫(yī)療用中空纖維型血液凈化器，是適合的。
具體實施例方式
本發(fā)明中使用的中空纖維膜，其特征在于，由含有親水性高分子的疏水性高分子構(gòu)成。作為本發(fā)明中使用的疏水性高分子的原材料，例如可以舉出再生纖維素、乙酸纖維素、三乙酸纖維素等纖維素系樹脂，聚砜或聚醚砜等聚砜系樹脂，聚丙烯腈、聚甲基丙烯酸甲酯、乙烯乙烯醇共聚物等。其中，優(yōu)選容易得到透水性為150mL/m2/hr/mmHg以上的中空纖維的纖維素系樹脂或聚砜系樹脂。另外，由于容易使膜厚變薄，所以纖維素系樹脂中特別優(yōu)選二乙酸纖維素或三乙酸纖維素，聚砜系樹脂中特別優(yōu)選聚醚砜。
作為本發(fā)明中使用的親水性高分子，沒有特別限定，優(yōu)選使用可以在溶液中與疏水性高分子形成微相分離結(jié)構(gòu)(micro phase-separatedstructure)的親水性高分子。具體而言，可以舉出聚乙二醇、聚乙烯醇、羧甲基纖維素、聚乙烯基吡咯烷酮等。從安全性或經(jīng)濟(jì)性的角度出發(fā)，優(yōu)選使用聚乙烯基吡咯烷酮。
在本發(fā)明中，親水性高分子相對疏水性高分子的膜中含有率只要在可以賦予中空纖維膜以足夠的親水性或高含水率的范圍內(nèi)即可，優(yōu)選疏水性高分子為80～99質(zhì)量％、親水性高分子為1～20質(zhì)量％的比率。親水性高分子相對疏水性高分子的含有率過少的話，膜的親水性賦予效果可能不足，所以該含有率更優(yōu)選為2質(zhì)量％以上。另一方面，如果該含有率過多，則親水性賦予效果飽和，而且親水性高分子從膜的洗脫量會增大，所以后述的親水性高分子從膜的洗脫量有時會超過10ppm。因而，更優(yōu)選為18質(zhì)量％以下，進(jìn)而優(yōu)選為15質(zhì)量％以下，特別優(yōu)選為12質(zhì)量％以下，最優(yōu)選為9質(zhì)量％以下。
在本發(fā)明中，上述親水性高分子從中空纖維膜的洗脫量優(yōu)選為10ppm以下。在該洗脫量超過10ppm的情況下，該洗脫的親水性高分子可能會在長期透析過程中引起副作用或合并癥。對滿足該特性的方法沒有限定，例如可以通過將親水性高分子相對于疏水性高分子的含有率控制在上述范圍內(nèi)，或者最適化中空纖維膜的制膜條件等來實現(xiàn)。更優(yōu)選的親水性高分子的洗脫量為8ppm以下，進(jìn)而優(yōu)選為6ppm以下，特別優(yōu)選為4ppm以下。另外，從對生物體的安全性的觀點出發(fā)，親水性高分子的洗脫量優(yōu)選為0，但如果親水性高分子的洗脫量為0，則可能血液接觸面的親水性程度降低，血液相容性變低。因而，親水性高分子的洗脫量在0.1ppm左右的洗脫為容許范圍。
在優(yōu)選的實施方式中，親水性高分子通過被交聯(lián)而不溶化。對交聯(lián)方法或交聯(lián)程度等沒有限定。作為交聯(lián)方法，例如可以舉出γ射線、電子射線、利用熱的交聯(lián)、化學(xué)交聯(lián)等，其中，從不殘留預(yù)沖劑等殘留物、材料浸透性高的角度出發(fā)，優(yōu)選利用γ射線或電子射線的交聯(lián)。在本發(fā)明中，優(yōu)選在組件中液密地填充、密封已脫氣的RO水，照射10kGy～60kGy的γ射線。γ射線照射量如果過少，則交聯(lián)變得不充分，洗脫物量增加，所以優(yōu)選照射15kGy以上的γ射線。γ射線照射量如果過多，則疏水性高分子、親水性高分子、外殼、聚氨酯樹脂可能會分解·劣化，所以更優(yōu)選50kGy以下。進(jìn)而優(yōu)選40kGy以下，特別優(yōu)選30kGy以下。在此，已脫氣的RO水是指在加溫至室溫～50℃、減壓至-500～-750mmHg的狀態(tài)下，攪拌15分鐘～2小時的RO水。如果使用沒有脫氣的水，水中的溶解氧會引起膜構(gòu)成材料氧化劣化，洗脫物增加。
本發(fā)明中的不溶化是指交聯(lián)后的膜浸漬于二甲基甲酰胺時的溶解性。即，不溶化為取出交聯(lián)后的膜1.0g，溶解于100ml的二甲基甲酰胺，利用目視觀察判斷不溶成分的有無。當(dāng)是在組件中填充液體而成的組件時，首先，去除填充液，接著以500mL/分鐘向透析液側(cè)流路中流過純水5分鐘，然后同樣在血液側(cè)流路中以200mL/分鐘流過純水5分鐘。最后，以從血液側(cè)向透析液側(cè)透過膜的方式，通液200mL/分鐘的純水，結(jié)束清洗處理。從得到的組件取出中空纖維膜，將其凍干(freeze dry)后，作為不溶成分測定用樣品。在是干燥血液凈化器的情況下，也進(jìn)行同樣的清洗處理，作為測定用樣品。
在本發(fā)明中，上述親水性高分子在中空纖維膜的外表面中的含有率為25～50質(zhì)量％。如果外表面的親水性高分子的含有率過低，整個膜、特別是膜內(nèi)表面的親水性高分子的含有率變得過低，可能會引起血液相容性或透過性能降低。另外，在是干燥膜的情況下，預(yù)沖性(primingperformance)有時會降低。在將血液透析器用于血液凈化療法時，有必要通過在血液透析器的中空纖維膜內(nèi)外部流過生理鹽水等，來進(jìn)行濕潤化或排氣。在該預(yù)沖(priming)操作中，中空纖維膜的圓度或端部的潰爛、變形、膜原材料的親水性等會影響預(yù)沖性。在是由疏水性高分子與親水性高分子構(gòu)成的中空纖維膜且是干燥膜組件的情況下，中空纖維膜的親水疏水平衡會極大地影響預(yù)沖性。因而，親水性高分子的含有率更優(yōu)選為27質(zhì)量％以上，進(jìn)而優(yōu)選為30質(zhì)量％以上。如果外表面的親水性高分子的含有率過高，則透析液中含有的內(nèi)毒素向血液側(cè)浸入的可能性提高，結(jié)果，可能會引起發(fā)熱等副作用，或者在使膜干燥時，因為有存在于膜外表面的親水性高分子，中空纖維膜之間會粘合，存在出現(xiàn)組件組裝性惡化等課題的可能性。因而，更優(yōu)選的含有率為47質(zhì)量％以下，進(jìn)而優(yōu)選為45質(zhì)量％以下。
作為使中空纖維膜的外表面中親水性高分子的含有率在上述范圍內(nèi)的方法，例如可以舉出使親水性高分子相對于疏水性高分子的含有率在上述范圍，或者最適化中空纖維膜的制膜條件等。另外，清洗被制膜的中空纖維膜也是有效的方法。作為制膜方法，可以舉出最適化噴嘴出口的氣隙(air gap)部的濕度調(diào)整、拉伸條件、凝固浴的溫度、凝固液中的溶劑與非溶劑的組成比等。另外，作為清洗方法，溫水清洗、醇清洗和離心清洗等是有效的。
氣隙部優(yōu)選用用于阻擋外氣的構(gòu)件來包圍。氣隙內(nèi)部的濕度優(yōu)選通過紡絲原液組成和噴嘴溫度、氣隙長度、外部凝固浴的溫度、組成來調(diào)整，例如，從30～60℃的噴嘴噴出聚醚砜/聚乙烯基吡咯烷酮/二甲基乙酰胺/RO水＝10～25/0.5～12.5/52.5～89.5/0～10.0的范圍的紡絲原液，通過100～1000mm的氣隙，導(dǎo)向濃度0～70質(zhì)量％、溫度50～80℃的外部凝固浴，此時，氣隙部的絕對濕度成為0.01～0.3kg/kg，成為干燥空氣。通過將氣隙部的濕度調(diào)整在這樣的范圍內(nèi)，將外表面開孔率和外表面平均孔面積、外表面親水性高分子的含有率控制在適當(dāng)?shù)姆秶鷥?nèi)成為可能。
作為內(nèi)部凝固液，優(yōu)選0～80質(zhì)量％的二甲基甲酰胺(DMAc)水溶液。如果內(nèi)部凝固液濃度過低，則中空纖維膜內(nèi)表面的致密層變厚，所以溶質(zhì)透過性可能會降低。內(nèi)部凝固液濃度更優(yōu)選為15質(zhì)量％以上，進(jìn)而優(yōu)選為25質(zhì)量％以上，特別優(yōu)選為30質(zhì)量％以上。另外，如果內(nèi)部凝固液濃度過高，則致密層的形成容易變得不完全，分餾特性可能會降低。內(nèi)部凝固液濃度更優(yōu)選為70質(zhì)量％以下，進(jìn)而優(yōu)選為60質(zhì)量％以下，特別優(yōu)選為50質(zhì)量％以下。
外部凝固液優(yōu)選使用0～50質(zhì)量％的DMAc水溶液。在外部凝固液濃度過高的情況下，外表面開孔率和外表面平均孔面積變得過大，可能會引起透析使用時內(nèi)毒素向血液側(cè)逆流入的增大或破裂壓力的降低。因而，外部凝固液濃度更優(yōu)選為40質(zhì)量％以下，進(jìn)而優(yōu)選為30質(zhì)量％以下，進(jìn)而更優(yōu)選為25質(zhì)量％以下。另外，在外部凝固液濃度過低的情況下，為了稀釋從紡絲原液帶入的溶劑而需要使用大量的水，所以存在用于廢液處理的成本增大的可能性。因而，外部凝固液濃度的下限更優(yōu)選為3質(zhì)量％以上，進(jìn)而優(yōu)選為5質(zhì)量％以上。
在本發(fā)明的中空纖維膜的制造中，優(yōu)選在完全固定中空纖維膜結(jié)構(gòu)以前，實際上不將其拉伸。實際上不將其拉伸是指控制紡絲工序中的輥速度，以不使從噴嘴噴出的紡絲原液產(chǎn)生松弛或過度的緊張。噴出線速度/凝固液第一輥速度比(牽伸比)的優(yōu)選范圍為0.7～1.8。牽伸比如果過低，則在行走的中空纖維膜中會產(chǎn)生松弛，引起生產(chǎn)率的降低。因而，牽伸比更優(yōu)選為0.8以上，進(jìn)而優(yōu)選為0.9以上，特別優(yōu)選為0.95以上。在牽伸比過大的情況下，有時會出現(xiàn)中空纖維膜的致密層開裂等膜結(jié)構(gòu)被破壞。因而，牽伸比更優(yōu)選為1.7以下，進(jìn)而優(yōu)選為1.6以下，特別優(yōu)選為1.5以下，最優(yōu)選為1.4以下。通過將牽伸比控制在該范圍內(nèi)，可以防止微孔的變形或破壞，防止血中蛋白堵塞膜孔。其結(jié)果，實現(xiàn)經(jīng)時的性能穩(wěn)定性或明顯的分餾(fractional)特性成為可能。
通過水洗浴的中空纖維膜在濕潤狀態(tài)下直接卷繞到卷線軸上，成為3,000～20,000根的束。接著，清洗得到的中空纖維膜束，除去過剩的溶劑、親水性高分子。作為中空纖維膜束的清洗方法，在本發(fā)明中，優(yōu)選將中空纖維膜束浸漬于70～130℃的熱水或室溫～50℃、10～40vol％的乙醇或異丙醇水溶液中進(jìn)行處理。
(1)在熱水清洗的情況下，將中空纖維膜束浸漬于過剩的RO水中，在70～90℃下處理15～60分鐘之后，取出中空纖維膜束，進(jìn)行離心脫水。邊更新RO水，邊重復(fù)該操作3、4次，進(jìn)行清洗處理。
(2)也可以采用121℃下對在加壓容器內(nèi)的過剩RO水中浸漬的中空纖維膜束進(jìn)行處理2小時左右的方法。
(3)在使用乙醇或異丙醇水溶液的情況下，也優(yōu)選重復(fù)與(1)相同的操作。
(4)在離心清洗器中放射狀排列中空纖維膜束，從旋轉(zhuǎn)中心噴淋狀吹出40～90℃的清洗水，同時離心清洗總時間30分鐘～5小時也是優(yōu)選的清洗方法。
也可以組合進(jìn)行2個上述清洗方法。在任意方法中，在處理溫度過低的情況下，需要增加清洗次數(shù)等，會提高成本。另外，如果處理溫度過高，親水性高分子的分解會加速，相反清洗效率會降低。通過進(jìn)行上述清洗，適當(dāng)化外表面親水性高分子的存在率、抑制粘合或減少洗脫物的量成為可能。
此外，上述親水性高分子在中空纖維膜表面最表層的含有率，是如后所述用ESCA法測定算出的數(shù)值，是求得中空纖維膜的最表層部分(距離表層的深度為數(shù)～數(shù)十)中的含有率的絕對值而得到的數(shù)值。通?？梢岳肊SCA法(最表層)測定從中空纖維膜表面到深為10nm(100)左右為止的親水性高分子(PVP)含量。
本發(fā)明的另一個特征是，在血液凈化器中收容的中空纖維膜的破裂壓力為0.5MPa以上，該血液凈化器的透水率為150ml/m2/hr/mmHg以上。如果破裂壓力過低，可能無法探知與如后所述的血液泄漏相關(guān)的潛在缺陷。另外，如果透水率過低，透析效率會降低。為了提高透析效率，加大微孔徑，或增加微孔數(shù)是有效的，但如果這樣，容易產(chǎn)生膜強(qiáng)度降低或出現(xiàn)缺陷的問題。但是，在本發(fā)明的中空纖維膜中，通過最佳化外表面的孔徑來最佳化支持層部分的空隙率，平衡溶質(zhì)透過阻力與膜強(qiáng)度。更優(yōu)選的透水率范圍為200ml/m2/hr/mmHg以上，進(jìn)而優(yōu)選為300ml/m2/hr/mmHg以上，特別優(yōu)選為400ml/m2/hr/mmHg以上，最優(yōu)選為500ml/m2/hr/mmHg以上。另外，在透水率過高的情況下，難以控制血液透析時的除水，所以優(yōu)選為2000ml/m2/hr/mmHg以下。更優(yōu)選為1800mL/m2/hr/mmHg以下，進(jìn)而優(yōu)選為1500mL/m2/hr/mmHg以下，特別優(yōu)選為1300mL/m2/hr/mmHg以下，特別優(yōu)選為1000mL/m2/hr/mmHg以下。
本發(fā)明人等對中空纖維膜適用于血液凈化器的物理性質(zhì)進(jìn)行了探討。通常，血液凈化在成為制品的最終階段，為了確認(rèn)中空纖維膜或組件的缺陷，進(jìn)行利用氣體向中空纖維膜內(nèi)部或外部加壓的泄漏試驗。在利用加壓氣體檢測泄漏時，組件作為次廢品被廢棄或修復(fù)其缺陷。該泄漏試驗的氣體壓力大多為血液透析器的保證耐壓(通常500mmHg)的數(shù)倍。但是，本發(fā)明人等發(fā)現(xiàn)特別是在具有高透水性的中空纖維型血液凈化膜的情況下，在通常的加壓泄漏試驗中不能檢測的中空纖維膜的微小損傷、壓碎、裂口等，在泄漏試驗后的制造工序(主要是滅菌或捆包)、搬運工序、或臨床現(xiàn)場的操作(開捆或預(yù)沖等)時，產(chǎn)生中空纖維膜的切斷或氣泡，進(jìn)而引起治療時血液泄漏的問題。對上述現(xiàn)象進(jìn)行了潛心研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)與臨床使用時的中空纖維膜的切斷或氣泡的產(chǎn)生有關(guān)的潛在的纖維的缺陷，通常的加壓氣體泄漏試驗中的壓力不能檢測出，需要更高的壓力，另外，抑制中空纖維膜的偏厚發(fā)生對抑制上述潛在的缺陷的發(fā)生是有效的，以至完成本發(fā)明。
本發(fā)明中的破裂壓力是指在中空纖維成為組件后的中空纖維膜的耐壓性能的指標(biāo)，是用氣體向中空纖維膜內(nèi)側(cè)加壓，逐漸提高加壓壓力，中空纖維膜不耐受內(nèi)部壓力而破裂時的壓力。破裂壓力越高，則使用時的中空纖維膜的切斷或氣泡的發(fā)生越少，所以優(yōu)選為0.5MPa以上，進(jìn)而優(yōu)選為0.55MPa以上，特別優(yōu)選為0.6MPa以上。在破裂壓力不到0.5MPa時，可能存在潛在缺陷。另外，破裂壓力越高，則越優(yōu)選，但如果將提高破裂壓力作為主要著眼點，提高膜厚或降低空隙率，則有時不能得到需要的膜性能。因而，在作為血液透析膜而進(jìn)行加工的情況下，破裂壓力優(yōu)選2.0MPa以下。更優(yōu)選1.7MPa以下，進(jìn)而優(yōu)選1.5MPa以下，特別優(yōu)選1.3MPa以下，特別優(yōu)選1.0MPa以下。
本發(fā)明是基于如下所述的見解而發(fā)現(xiàn)的，即被以往公知的膜強(qiáng)度等宏觀特性(macro property)支配的血液泄漏特性，不能充分證明長期透析中的中空纖維膜的安全性。即，為了確保長期透析中的血液泄漏的安全性，除了宏觀特性之外，還對包括由如上所述的潛在缺陷引起的缺點在內(nèi)的評價方法的確立進(jìn)行了潛心研究，結(jié)果完成了本發(fā)明。
本發(fā)明中的偏厚度是指觀察血液凈化器中100根中空纖維膜截面時的膜厚的偏差，用最大值與最小值的比表示。在本發(fā)明中，每100根中空纖維的最小偏厚度為0.6以上。如果100根中空纖維中包括1根偏厚度不到0.6的中空纖維，則該中空纖維容易成為在臨床使用時的泄漏的原因，所以本發(fā)明的偏厚度不是平均值，而表示100根的最小值。偏厚度高的一方，膜的均一性增加，潛在缺陷的明顯化受到抑制，破裂壓力提高，所以更優(yōu)選為0.7以上，進(jìn)而優(yōu)選為0.8以上，特別優(yōu)選為0.85以上。如果偏厚度過低，容易發(fā)生潛在缺陷明顯化，上述破裂壓力變低，血液泄漏容易發(fā)生。
中空纖維膜的膜厚為10μm以上60μm以下。如果膜厚過大，即使提高透水性，移動速度慢的中～高分子量物質(zhì)的透過性也會降低。膜厚薄的一方，物質(zhì)透過性增高，更優(yōu)選為55μm以下，進(jìn)而優(yōu)選為50μm以下，特別優(yōu)選為47μm以下。另外，如果膜厚過小，則膜強(qiáng)度低，即使偏厚度為0.6以上，破裂壓力也會變低。所以，膜厚更優(yōu)選為20μm以上，進(jìn)而優(yōu)選為25μm以上，特別優(yōu)選為30μm以上，最優(yōu)選為35μm以上。
本發(fā)明中的中空纖維膜可以適當(dāng)用作血液凈化用中空纖維膜，特別優(yōu)選用作適于血液透析或血液透析過濾、血液過濾等治療腎功能衰竭的中空纖維膜。
作為在這樣的血液凈化器中使用的中空纖維膜的制造方法，優(yōu)選使用將上述組成的疏水性高分子與親水性高分子的配合物溶解于溶解該配合物的溶劑中而成的溶液，利用干濕式法制造。為了使上述破裂壓力為0.5MPa以上，如上所述使中空纖維膜的偏厚度為0.6以上是有效的。為了使該偏厚度為0.6以上，例如優(yōu)選嚴(yán)格地使作為制膜溶液的噴出口的噴嘴的縫隙寬度均一。作為中空纖維膜的紡絲噴嘴，通常使用具有噴出紡絲原液的環(huán)狀部和在其內(nèi)側(cè)成為中空形成劑的芯液噴出孔的插管孔(チユ一ブインオリフイス)型噴嘴。但縫隙寬度是指噴出上述紡絲原液的外側(cè)環(huán)狀部的寬度。通過減小該縫隙寬度的不均，可以降低被紡絲的中空纖維膜的偏厚。具體而言，優(yōu)選使縫隙寬度的最大值與最小值之比為1.00以上1.11以下，使最大值與最小值的差為10μm以下，更優(yōu)選為7μm以下，進(jìn)而優(yōu)選為5μm以下，特別優(yōu)選為3μm以下。另外，最佳化噴嘴溫度。噴嘴溫度優(yōu)選為20～100℃。如果噴嘴溫度過低，則變得容易受到室溫的影響，噴嘴溫度不穩(wěn)定，會產(chǎn)生紡絲原液的噴出斑。所以噴嘴溫度更優(yōu)選為30℃以上，進(jìn)而優(yōu)選為35℃以上，進(jìn)而更優(yōu)選為40℃以上。另外，如果噴嘴溫度過高，則紡絲原液的粘度會降得過低，噴出不穩(wěn)定，另外可能會進(jìn)行親水性高分子的熱劣化·分解。因而，噴嘴溫度更優(yōu)選為90℃以下，進(jìn)而優(yōu)選為80℃以下，特別優(yōu)選為70℃以下。
進(jìn)而，作為提高破裂壓力的方案，減少中空纖維膜表面的損傷或異物以及氣泡的混入，從而減低潛在的缺陷也是有效的方法。作為減低損傷發(fā)生的方法，有效的方法包括最佳化中空纖維膜的制造工序的輥或?qū)к壍牟馁|(zhì)或表面粗糙度，在組裝組件時向組件容器中插入中空纖維膜束時盡量減少容器與中空纖維膜之間的接觸或中空纖維膜之間的摩擦等。在本發(fā)明中，就使用的輥而言，為了防止中空纖維膜滑移而損傷中空纖維膜表面，優(yōu)選使用表面被鏡面加工后的輥。另外，使用的導(dǎo)軌為了盡可能避免與中空纖維膜之間的接觸阻力，優(yōu)選其表面被緞光加工的導(dǎo)軌或被滾花加工的導(dǎo)軌。在向組件容器中插入中空纖維膜束時，優(yōu)選使用如下所述的方法，即不僅直接向組件容器中插入中空纖維膜束，而且還優(yōu)選使用在組件容器中插入對與中空纖維膜的接觸面例如經(jīng)緞光加工后的薄膜進(jìn)行卷繞而成的中空纖維膜束，只有該薄膜從組件容器被抽取的方法。
作為抑制向中空纖維膜中混入異物的方法，有效的方法包括使用異物少的原料的方法，或過濾制膜用紡絲原液從而減少異物的方法等。在本發(fā)明中，優(yōu)選使用具有比中空纖維膜的膜厚小的孔徑的過濾器來過濾紡絲原液。具體而言，使均勻溶解的紡絲原液通過燒結(jié)過濾器，所述燒結(jié)過濾器設(shè)置在從溶液槽向噴嘴之間且孔徑為10～50μm。過濾處理只要進(jìn)行至少一次即可，但將過濾處理分幾個階段進(jìn)行可以提高過濾效率和延長過濾器的壽命，所以優(yōu)選。過濾器的孔徑更優(yōu)選為10～45μm，進(jìn)而優(yōu)選為10～40μm，進(jìn)而更優(yōu)選為10～35μm。過濾器的孔徑如果過小，則反壓力上升，紡絲原液的噴出定量性會降低。
另外，作為抑制氣泡混入的方法，進(jìn)行制膜用的聚合物溶液的脫泡是有效的。可以根據(jù)紡絲原液的粘度不同而使用靜置脫泡或減壓脫泡。具體而言，在將溶解槽內(nèi)減壓至-100～-750mmHg之后，密閉槽內(nèi)，靜置5分鐘～30分鐘。多次重復(fù)進(jìn)行該操作，進(jìn)行脫泡處理。在減壓度過低的情況下，需要增加脫泡次數(shù)，所以處理會需要很長時間。另外，減壓度如果過高，會增加用于提高系統(tǒng)的密閉度的成本?？偺幚頃r間優(yōu)選為5分鐘～5小時。如果處理時間過長，減壓的效果會引起親水性高分子劣化、分解。處理時間如果過短，則脫泡的效果會變得不充分。
另外，在本發(fā)明中，中空纖維膜外表面的開孔率為8～25％或中空纖維膜外表面中的開孔部的平均孔面積為0.3～1.0μm2，這可以賦予上述特性，所以是有效的，為優(yōu)選的實施方式。在開孔率或平均孔面積過小的情況下，透水率可能會降低。另外，在使膜干燥時，有存在于膜外表面的親水性高分子，中空纖維膜之間粘合，出現(xiàn)組件組裝性惡化等課題。所以，開孔率更優(yōu)選為9％以上，進(jìn)而優(yōu)選為10％以上。另外，平均孔面積更優(yōu)選為0.4μm2以上，進(jìn)而優(yōu)選為0.5μm2以上，進(jìn)而更優(yōu)選為0.6μm2以上。相反，在開孔率或者平均孔面積過高的情況下，有時破裂壓力(burstpressure)會降低。所以，開孔率更優(yōu)選為23％以下，進(jìn)而優(yōu)選為20％以下，特別優(yōu)選為17％以下，最優(yōu)選為15％以下。另外，平均孔面積更優(yōu)選為0.95μm2以下，進(jìn)而優(yōu)選為0.90μm2以下。
作為將膜中的親水性高分子相對于疏水性高分子的含有率控制在上述范圍內(nèi)的具體手段，例如可以通過如下所述的過程實現(xiàn)，即使紡絲原液中的疏水性高分子與親水性高分子的組成比在95∶5～67∶33，或者將外部凝固液的條件配制成5～40質(zhì)量％，或者在制膜后實施熱水清洗或醇清洗。
在本發(fā)明中，對于上述中空纖維膜的外表面中親水性高分子的含有率的最佳化和破裂壓力的最佳化而言，作為個別技術(shù)，進(jìn)行了潛心研究，以至完成本發(fā)明，令人震驚的是，發(fā)現(xiàn)通過同時實行看起來毫無關(guān)系的兩個技術(shù)，具有如下所述的預(yù)想之外的協(xié)同效果，以至完成本發(fā)明。即，近年來，在血液透析療法中，在著眼于以往使用的擴(kuò)散的效果的血液透析療法中增加過濾的效果，還設(shè)計了以甚至除去低分子蛋白領(lǐng)域為目的的血液過濾透析療法，引起了廣泛關(guān)注。在血液過濾透析療法中，利用泵負(fù)荷等，在血液與透析液之間產(chǎn)生更高的壓力差，這樣在血液與透析液之間強(qiáng)制性地進(jìn)行液體置換。因而，中空纖維膜被要求以往所沒有的耐壓性。所以，以往沒有特別成為問題的潛在的膜的缺陷，可能會在本療法中明顯化。因此，發(fā)現(xiàn)通過使破裂壓力在一定值以上，可以預(yù)先檢測膜的缺陷，可以確保作為制品可以足以對應(yīng)血液過濾透析療法的安全性。另外，在血液過濾透析療法中，如上所述，在血液與透析液之間進(jìn)行大量的液體置換。即，在組件血液入口部，從血液向透析液的方向產(chǎn)生順過濾，在血液出口部，從透析液向血液的方向產(chǎn)生利用逆過濾的透析液的逆流入。此時，在來源于中空纖維膜中的膜原材料的洗脫物或透析液中含有的內(nèi)毒素等混入到血液中的情況下，被指出有表現(xiàn)出過敏樣反應(yīng)等重度癥狀的危險性。本發(fā)明的中空纖維膜可以通過使外表面的親水性高分子量在特定的范圍內(nèi)，而且使膜面開孔率、開孔面積在特定的范圍，即使在透水率高(即膜孔徑大，空隙率高)的中空纖維膜中，也可以如下所述地以高水平兼顧溶質(zhì)除去性和安全性，即在血液過濾或血液透析過濾使用時不發(fā)生泄漏，抑制向血液中混入異物。
我們進(jìn)行了潛心研究，結(jié)果得到了具有如上所述特性的中空纖維膜。但是，實際上明白了如果對這些使用中空纖維膜的血液凈化器進(jìn)行放射線滅菌，則纖維強(qiáng)度會極端地降低，洗脫物增大，進(jìn)而長期過程中的保存穩(wěn)定性存在問題。
通過凝膠滲透層析法(gel permeation chromatography)的觀察，已經(jīng)明確，放射線滅菌引起的纖維強(qiáng)度的降低是由構(gòu)成中空纖維膜的高分子的主鏈被切斷所產(chǎn)生的現(xiàn)象。進(jìn)一步詳細(xì)研究的結(jié)果表明，填充了中空纖維膜的血液凈化器在被實施放射線滅菌時，氧濃度受到很大影響。在氧濃度很高的狀態(tài)下，構(gòu)成膜的疏水性高分子、親水性高分子均觀察到被切斷?？梢酝ㄟ^利用惰性氣體使氧濃度為10％以下，來抑制疏水性高分子的主鏈的切斷，但不能抑制親水性高分子的主鏈的切斷。進(jìn)而，通過使氧濃度為0.1％以下，也可以抑制親水性高分子的主鏈的切斷，同時還可以減低滅菌后來自中空纖維膜型血液凈化器的洗脫物。在這里，測定洗脫物的實施標(biāo)準(zhǔn)是，由透析型人工腎臟裝置制造標(biāo)準(zhǔn)基準(zhǔn)規(guī)定的紫外吸光度、以及透析型人工腎臟裝置制造標(biāo)準(zhǔn)中的電路的洗脫物試驗、和以確認(rèn)長期保存穩(wěn)定性為目的對代表過氧化物的過氧化氫濃度的測定。其結(jié)果，通過使氧濃度在0.1％以下，明確了通過基于主鏈切斷的膜強(qiáng)度降低、進(jìn)而通過破裂壓力的降低以及透析型人工腎臟裝置制造批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)試驗的各項目。但是，其中，留下過氧化氫的洗脫量不穩(wěn)定的課題，進(jìn)而繼續(xù)研究，結(jié)果明確，作為方法之一，如果進(jìn)一步降低氧濃度，可以降低過氧化物量。因而，進(jìn)一步降低氧濃度是優(yōu)選的實施方式。作為降低氧濃度的手段，順利地置換成氬氣、氮氣這樣的惰性氣體的方法、在該方法存在限制的情況下，進(jìn)而通過在密閉的系統(tǒng)內(nèi)使用脫氧劑的方法，可以使氧濃度的減低成為可能。在封入脫氧劑之后，系統(tǒng)內(nèi)的氧與脫氧劑發(fā)生反應(yīng)需要伴隨化學(xué)反應(yīng)，所以需要時間?；瘜W(xué)反應(yīng)在系統(tǒng)內(nèi)的氧濃度高的情況下，隨機(jī)快速地進(jìn)行，而氧濃度減低后，則隨機(jī)延遲。為了達(dá)到如在本發(fā)明中提出的氧濃度，優(yōu)選在室溫下放置10小時以上，更優(yōu)選放置18小時以上，進(jìn)而優(yōu)選放置24小時以上。另外，如果考慮生產(chǎn)率或雜菌的繁殖抑制，優(yōu)選在72小時內(nèi)照射放射線。為了減低過氧化物量，優(yōu)選降低氧濃度直至極限。但是，為了實現(xiàn)生產(chǎn)的效率化，進(jìn)而為了生產(chǎn)成本的降低，明確了選擇脫氧時間，如果氧濃度為0.001％以上，也可以生產(chǎn)而且可以實現(xiàn)過氧化物水平的穩(wěn)定化。實施放射線照射時的氧濃度優(yōu)選為0.001％以上0.1％以下，進(jìn)而考慮到洗脫物的穩(wěn)定性，優(yōu)選為0.003％以上0.05％以下。
除了減低氧濃度以外，作為抑制放射線滅菌實施時的過氧化物量的手段，排除了中空纖維膜和/或氣氛中的水分的影響。首先，為了確保與組裝血液凈化器時密封的樹脂例如聚氨酯樹脂的膠粘性，中空纖維膜的含水率優(yōu)選為7質(zhì)量％以下。為了確保生產(chǎn)率，更優(yōu)選為6質(zhì)量％以下，進(jìn)而優(yōu)選為5質(zhì)量％以下。在實際上可以觀察中空纖維膜的常溫常壓下，平衡水分率為2質(zhì)量％左右。這是因為，在該2質(zhì)量％以上的中空纖維膜的含水率區(qū)域，該中空纖維膜的水分抑制自由基(free radical)的產(chǎn)生，而可以抑制過氧化物的產(chǎn)生。但是，為了實現(xiàn)膠粘性和抑制過氧化物，通過重量管理等可以將干燥終期含水率控制為2質(zhì)量％以上7質(zhì)量％以下，盡管如此，在生產(chǎn)率的提高方面仍還留有余地，所以進(jìn)一步實施潛心研究。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，中空纖維膜本身的含水率即使不到2質(zhì)量％，放射線照射時的中空纖維膜周邊的氣氛，只要在25℃下的相對濕度大于40％RH，就可以抑制過氧化物的量。其作用機(jī)制尚不明確，但空氣中的水分與放射線發(fā)生反應(yīng)，放射線不能直接攻擊構(gòu)成膜的高分子，所以過氧化物的產(chǎn)生量降低。推測實施放射線滅菌時的水分，可以成為放射線照射引起的自由基攻擊的緩沖物。通過優(yōu)選采用如上所述的條件，即使中空纖維膜的含水率不到2質(zhì)量％，也可以穩(wěn)定過氧化物的產(chǎn)生量，并使其減低。因而，含水率實際上即使為0質(zhì)量％，也可以滅菌，但在實際的干燥狀態(tài)的角度來看，0.2質(zhì)量％以上是優(yōu)選的實施方式，從生產(chǎn)率的提高、運轉(zhuǎn)費用(running cost)的減低等來看，更優(yōu)選為0.5質(zhì)量％以上，進(jìn)而優(yōu)選為1質(zhì)量％以上。
如同前面的記述，就放射線滅菌實施時的中空纖維膜周邊的氣氛而言，如果在25℃下的相對濕度大于40％RH，可以抑制以過氧化氫為代表的過氧化物的產(chǎn)生量，對可以簡單地實現(xiàn)這樣的狀況的手段進(jìn)行了潛心研究。其結(jié)果，首先，為了確保脫氧的系統(tǒng)，控制中空纖維膜周邊的濕度，可以穩(wěn)定包裝血液凈化器來的包裝袋是有效的。即，在進(jìn)行放射線照射之后，將血液凈化器密封于包裝袋內(nèi)的方式也被包括在本發(fā)明中，放射線照射優(yōu)選在將血液凈化器密封于包裝袋內(nèi)的狀態(tài)下進(jìn)行。
作為包裝袋使用的包裝材料，優(yōu)選氧透過度和/或水蒸氣透過度低的材料，對于本發(fā)明的目的而言，優(yōu)選至少滿足氧透過度為1cm3/(m2·24hr·atm)(20℃、90％RH)以下，和/或水蒸氣透過度為5g/(m2·24hr·atm)(40℃、90％RH)以下。為了減低氧濃度，優(yōu)選使用利用上述惰性氣體的置換或脫氧劑。進(jìn)而，作為可以在本發(fā)明中使用的脫氧劑，優(yōu)選使用具有脫氧并同時具有釋放水分的功能的脫氧劑。例如，作為體現(xiàn)脫氧功能的功能劑，可以舉出用作通用脫氧劑的亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、連二亞硫酸鹽、對苯二酚、兒茶酚、間苯二酚、鄰苯三酚、沒食子酸、雕白粉、抗壞血酸和/或其鹽、山梨糖、葡萄糖、木質(zhì)素、二丁基羥基甲苯、二丁基羥基茴香醚、亞鐵鹽、鐵粉等金屬粉等，可以從中適當(dāng)選擇。另外，作為金屬粉主劑的脫氧劑，作為氧化催化劑，根據(jù)需要也可以加入氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、氯化鋁、氯化亞鐵、氯化鐵、溴化鈉、溴化鉀、溴化鎂、溴化鈣、溴化鐵、溴化鎳、碘化鈉、碘化鉀、碘化鎂、碘化鈣、碘化鐵等金屬鹵化合物等的1種或2種以上。作為賦予釋放水分的功能的方法，可以優(yōu)選采用將水分釋放型的脫氧劑(例如三菱氣體化學(xué)公司制Ageless(注冊商標(biāo))Z-200PT)或使其浸滲水分的沸石粉末等多孔質(zhì)載體同捆在一起的方法。另外，也可以加入脫臭劑、消臭劑、其他功能性填充劑而沒有任何限制。另外，對脫氧劑的形狀也沒有特別限定，例如，可以為粉狀、粒狀、塊狀、薄片狀等任意形狀，另外也可以為將各種氧吸收劑組合物分散于熱塑性樹脂中而得到的薄片狀或薄膜狀脫氧劑。另外，在用滿足上述條件的包裝材料一起密封血液凈化器和具有水分釋放功能的脫氧劑之后，也可以以讓中空纖維膜周邊氣氛的濕度為適當(dāng)水平為目的，實現(xiàn)脫氧時間的延長、保管溫度的上升等的適當(dāng)化。
如上所述進(jìn)行了潛心研究之后，其結(jié)果，中空纖維膜的含水率為0.2質(zhì)量％以上7質(zhì)量％以下，優(yōu)選通過使中空纖維膜周邊的濕度大于40％RH，可以有利地減低以過氧化氫為代表的過氧化物。
以過氧化氫為代表的過氧化物，影響血液凈化器在長期過程中的保存穩(wěn)定性。血液凈化器內(nèi)的過氧化物，隨著時間延長通過伴隨自由基的化學(xué)反應(yīng)攻擊構(gòu)成膜的高分子，同時擴(kuò)大該化學(xué)反應(yīng)。因而，放射線滅菌之后不久從中空纖維膜提取的過氧化氫量當(dāng)然較低，但放射線滅菌實施后經(jīng)過3個月時從中空纖維提取的過氧化氫量為10ppm以下，充分地確保了半年、1年、進(jìn)而通常血液凈化器的保修期3年的穩(wěn)定性，所以優(yōu)選。為了更安全地保證，優(yōu)選為8ppm以下，進(jìn)而優(yōu)選為5ppm以下。
通過本發(fā)明人等的研究，得出如下經(jīng)驗，即如果從放射線照射后經(jīng)過3個月時的中空纖維膜提取的過氧化氫量為10ppm，只要不從包裝袋取出血液凈化器，其后至少3年會抑制中空纖維膜的劣化分解(因而過氧化氫的洗脫量不增加)。
通過適當(dāng)組合如上所述進(jìn)行潛心研究的制造方法，可以提供確保安全性、生物體相容性、長期保存穩(wěn)定性的血液凈化器。
實施例以下舉出實施例說明本發(fā)明的有效性，但本發(fā)明不被這些所限定。此外，以下實施例中的物性的評價方法如下所述。
1.透水率用鉗子密封透析器的血液出口部電路(比壓力測定點靠近出口側(cè))，成為全過濾電路。將保溫為37℃的純水加入到加壓槽中，利用調(diào)整器控制壓力，同時向用37℃保溫槽保溫的透析器送純水，測定從透析液側(cè)流出的濾液質(zhì)量，直至1/100g。膜間壓力差(TMP)用TMP＝(Pi+Po)/2[在這里，Pi為透析器入口側(cè)壓力，Po為透析器出口側(cè)壓力。]表示。使TMP變化4點，測定過濾流量，從它們之間的關(guān)系的斜率算出透水性(mL/hr/mmHg)。此時，TMP與過濾流量的相關(guān)系數(shù)必須為0.999以上。另外，為了減少由電路引起的壓力損失誤差，TMP是在100mmHg以下的范圍內(nèi)測定的。中空纖維膜的透水率是從膜面積和透析器的透水率算出的。
UFR(H)＝UFR(D)/A[在這里，UFR(H)為中空纖維膜的透水率(mL/m2/hr/mmHg)，UFR(D)為透析器的透水率(mL/m2/hr/mmHg)，A為透析器的膜面積(m2)。]2.膜面積的計算將中空纖維膜的內(nèi)徑作為標(biāo)準(zhǔn)，求得透析器的膜面積。
A＝n×π×d×L[在此，n為透析器內(nèi)的中空纖維膜根數(shù)，π為圓周率，d為中空纖維膜的內(nèi)徑(m)，L為透析器內(nèi)的中空纖維膜的有效長度(m)。]3.破裂壓力用水注滿由約10000根中空纖維膜構(gòu)成的組件的透析液側(cè)，覆蓋好。室溫下從血液側(cè)送入干燥空氣或氮氣，在1分鐘內(nèi)，以0.5MPa的比例加壓。使壓力上升，中空纖維膜因加壓空氣而破裂(burst)，將在透析液側(cè)注滿的液體中產(chǎn)生氣泡時的空氣壓力作為破裂壓力。
4.偏厚度用200倍的投影儀觀察100根中空纖維的截面。在一個視野中，對膜厚差最大的一根纖維的截面，測定最厚部分與最薄部分的厚度。
偏厚度＝最薄部分厚度/最厚部分厚度此外，偏厚度＝1時，膜厚成為完全均一。
5.親水性高分子的洗脫量例示使用聚乙烯基吡咯烷酮作為親水性高分子的情況下的測定方法。
用透析型人工腎臟裝置制造批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的方法提取，用比色法定量該提取液中的聚乙烯基吡咯烷酮。
即，向中空纖維膜1g中加入純水100mL，在70℃下提取1小時。在得到的提取液2.5mL中充分混合0.2摩爾檸檬酸水溶液1.25mL、0.006N的碘水溶液0.5mL，在室溫下放置10分鐘之后，測定在470nm下的吸光度。使用標(biāo)準(zhǔn)品的聚乙烯基吡咯烷酮，用按照上述方法測定求得的檢量線進(jìn)行定量。
在為濕潤血液凈化器的情況下，以500mL/分鐘向組件的透析液側(cè)流路通液生理鹽水5分鐘，接著以200mL/分鐘向血液側(cè)流路通液。然后，以200mL/分鐘從血液側(cè)向透析液側(cè)過濾，同時通液3分鐘，然后凍干得到干燥膜，使用該干燥膜，進(jìn)行上述定量。
6.在親水性高分子的外表面中的含有率用X射線光電子分光法(ESCA法)求得親水性高分子相對于疏水性高分子的含有率。例示使用聚砜系高分子作為疏水性高分子、使用聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)作為親水性高分子的情況下的測定方法。
將1根中空纖維膜貼在樣品臺上，通過X射線光電子分光法(ESCA法)進(jìn)行測定。測定條件如下所述。
測定裝置ULVAC-PHI ESCA5800激發(fā)X射線MgKα線X射線輸出14kV，25mA光電子逃逸角度45°分析徑400μmφ路徑能量(path energy)29.35eV分解能0.125eV/step真空度約10-7Pa以下利用下述式，從氮的測定值(N)與硫的測定值(S)算出表面的PVP含有率。
<PVP添加PES(聚醚砜)膜的情況>
PVP含有率(Hpvp)[質(zhì)量％]＝100×(N×111)/(N×111+S×232)<PVP添加PSf(聚砜)膜的情況>
PVP含有率(Hpvp)[質(zhì)量％]＝100×(N×111)/(N×111+S×442)7.膜中的親水性高分子的含有率例示使用PVP作為親水性高分子的情況下的測定方法。使用真空干燥器，在80℃下干燥樣品48小時，用CHN計發(fā)器(coder)(YANAKO分析工業(yè)公司制，MT-6型)分析其10mg，用下述式從氮含量計算求得PVP的含有率。
PVP的含有率(質(zhì)量％)＝氮含量(質(zhì)量％)×111/148.中空纖維膜外表面的開孔率用10000倍電子顯微鏡觀察中空纖維膜外表面，拍攝照片(SEM照片)。用圖像解析處理軟件處理該圖像，求得中空纖維膜外表面的開孔率。圖像解析處理軟件例如使用Image PRO Plus(Media Cybernetics，Inc.)進(jìn)行測定。對攝取的圖像進(jìn)行強(qiáng)調(diào)·過濾操作，以識別孔部與閉塞部。然后，計數(shù)孔部，當(dāng)在孔內(nèi)部可見下層的聚合物鏈時，結(jié)合該孔，看作一個孔而計數(shù)。求得測定范圍的面積(A)以及測定范圍內(nèi)的孔的面積的累計(B)，用開孔率(％)＝B/A×100求得。對其實施10個視野，求得其平均值。作為初期操作實施刻度設(shè)定，另外，在計數(shù)時，不除外測定范圍邊界上的孔。
9.中空纖維膜外表面的開孔部的平均孔面積與前項一樣進(jìn)行計數(shù)，求得各孔的面積。另外，計數(shù)時除外測定范圍邊界上的孔。對其實施10個視野，求得全部孔面積的平均值。
10.中空纖維膜的膜厚用倍率200倍的投影儀對中空纖維膜的截面進(jìn)行投影，在各視野內(nèi)，測定最大、最小、中等程度的尺寸的中空纖維的內(nèi)徑(A)和外徑(B)，以下述式求得各中空纖維的膜厚，算出30個視野90個中空纖維的膜厚的平均值。
膜厚＝(B-A)/211.內(nèi)毒素濃度從組件的透析液入口，以500ml/min的流速送液內(nèi)毒素濃度為200EU/L的透析液，以過濾速度15ml/min，從中空纖維膜的外側(cè)向內(nèi)側(cè)過濾含有內(nèi)毒素的透析液2小時，儲備從中空纖維膜的外側(cè)向中空纖維膜的內(nèi)側(cè)過濾后的透析液，測定該儲備液的內(nèi)毒素濃度。內(nèi)毒素濃度是使用鱟(リムルス)ESII test wako(和光純藥工業(yè)公司制)，按照操作說明書中記載的方法(凝膠化逆轉(zhuǎn)法)進(jìn)行分析的。
12.血液泄漏試驗使用用生理鹽水預(yù)沖后的組件，以200mL/分鐘，將添加檸檬酸抑制凝固的37℃牛血液向血液凈化器中送液，以20mL/min的比例過濾血液。此時，濾液返回至血液，作為循環(huán)系統(tǒng)。60分鐘后，采集血液凈化器的濾液，用目視觀察起因于紅細(xì)胞的泄漏的紅色。該血液泄漏試驗在各實施例、比較例中均使用30根血液凈化器，檢查血液泄漏的組件數(shù)。
13.中空纖維膜的粘附性捆束中空纖維約10000根，安裝于30mmφ～35mmφ的組件箱中，用雙組分系聚氨酯樹脂密封，制造組件。對各水準(zhǔn)實施30根泄漏試驗，計數(shù)發(fā)生聚氨酯樹脂密封不良的組件根數(shù)。
14.包裝袋內(nèi)的氧濃度的測定利用氣相色譜法進(jìn)行測定。作為柱子，使用填充有分子篩(GL Science制分子篩13X-S目60/80)的柱子，運載氣體為氬氣，檢測器使用熱傳導(dǎo)方式，在柱溫度60℃下進(jìn)行分析。直接將注射器的針頭向未開封的包裝袋內(nèi)刺入采集包裝袋內(nèi)氣體。
15.中空纖維膜的含水率的測定測定采用干透法。使用稱量瓶，準(zhǔn)確測定代表樣品的約1g左右的中空纖維膜的重量，直至小數(shù)點以下4位。然后，105℃×3小時干透，接著充分冷卻直至室溫，然后準(zhǔn)確測定干透后的中空纖維膜的重量，直至小數(shù)點以下4位。使用下述式計算含水率。
含水率(量％)＝(干透前的重量-干透后的重量)/干透后的重量×10016.相對濕度的測定本發(fā)明中的相對濕度是使用室溫(25℃)下的水蒸氣分壓(p)與室溫(25℃)下的飽和水蒸氣壓(P)，用相對濕度(％RH)＝p/P×100的式子表示的。測定是向包裝袋內(nèi)插入溫濕度測定器(Ondotori(R)RH型，T&D公司制)的傳感器，密封，進(jìn)行連續(xù)測定求得的。
17.透析型人工腎臟批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)中的電路的洗脫物試驗在測定中空纖維膜型血液凈化器內(nèi)，在血液測，以流速100mL/分鐘流過生理鹽水(大塚制藥公司制)作為初期清洗液，在血液凈化器內(nèi)滿水之后，采集15秒內(nèi)的清洗液(25mL)作為樣品。另外，為了確認(rèn)從清洗開始5分鐘后的洗脫物量，采集從清洗開始5分鐘之后15秒內(nèi)(25mL)的清洗液作為樣品。從這些樣品中取出10mL，加入2.0×10-3mol/l高錳酸鉀水溶液20mL、稀鹽酸1mL，煮沸3分鐘。冷卻至室溫，然后加入碘化鉀水溶液1mL，充分?jǐn)嚢韬?，放?0分鐘，用1.0×10-2mol/l硫代硫酸鈉水溶液進(jìn)行滴定。另外，對未通過血液凈化器的水實施與測定樣品相同的操作。將未通過血液凈化器的生理鹽水的滴定所需要的硫代硫酸鈉水溶液量與樣品的滴定所需要的硫代硫酸鈉水溶液量之間的差，作為洗脫物所消耗的高錳酸鉀水溶液量(高錳酸鉀水溶液的消耗量)。
18.過氧化氫洗脫量向利用透析型人工腎臟裝置制造批準(zhǔn)標(biāo)準(zhǔn)的UV(220～350nm)吸光度測定方法中記載的方法所提取的提取液2.6mL中，加入氯化銨緩沖液(pH8.6)0.2mL、和將以摩爾比等量混合的TiCl4的氯化氫溶液和4-(2-吡啶基偶氮)間苯二酚·鈉鹽水溶液的混合液配制成0.4mM的顯色試藥0.2mL，在50℃下加熱5分鐘之后，冷卻至室溫，測定508nm的吸光度。使用標(biāo)準(zhǔn)品進(jìn)行同樣的測定求得檢量線，利用檢量線進(jìn)行定量。
19.包裝袋材質(zhì)的氧透過度的測定使用氧透過度測定裝置(Modern Controls公司制OX-TORAN100)，在20℃、90％RH的條件下測定。
20.包裝袋材質(zhì)的水蒸氣透過度的測定使用水蒸氣透過度測定裝置(Modern Controls公司制PARMATRAN-W)，在40℃、90％RH的條件下測定。
(實施例1)在50℃下，均一溶解聚醚砜(住化Chem Tex公司制，SUMIKAEXCEL(R)5200P)17質(zhì)量％、聚乙烯基吡咯烷酮(BASF公司KOLLIDONE(R)K-90)2.5質(zhì)量％、二甲基乙酰胺(DMAc)77.5質(zhì)量％、RO水3質(zhì)量％，接著使用真空泵，將系統(tǒng)內(nèi)減壓至-500mmHg，然后立即密閉系統(tǒng)內(nèi)而不使溶劑等蒸發(fā)從而制膜溶液組成不發(fā)生變化，放置15分鐘。重復(fù)進(jìn)行該操作3次，進(jìn)行制膜溶液的脫泡。在15μm、15μm的2段燒結(jié)過濾器中按順序通過制膜溶液，然后從加熱至80℃的插管孔噴嘴噴出，使用預(yù)先以-700mmHg被脫氣處理30分鐘的60質(zhì)量％DMAc水溶液作為中空形成劑從該噴嘴噴出，通過用紡絲管與外氣阻斷的400mm干式部之后，在60℃的20質(zhì)量％DMAc水溶液中使其凝固，直接以濕潤狀態(tài)卷到卷線軸上。使用的插管孔噴嘴的噴嘴縫隙寬度平均為60μm，最大為61μm，最小為59μm，縫隙寬度的最大值、最小值之比為1.03，制膜溶液的牽伸比為1.06。干式部的絕對濕度為0.18kg/kg，是干燥空氣。在紡絲工序中，中空纖維膜接觸的輥使用表面被鏡面加工的輥，導(dǎo)軌全部使用表面被緞光加工的導(dǎo)軌。
在該中空纖維膜約10,000根的束周圍纏繞中空纖維束側(cè)表面被緞光加工的聚乙烯制薄膜，然后在80℃的熱水中清洗30分鐘×4次。清洗結(jié)束后，在40℃的氮氣氣氛中進(jìn)行干燥處理。得到的中空纖維膜的內(nèi)徑為198.5μm，膜厚為28.5μm。測定中空纖維膜中的親水性高分子的含有率，為4.3質(zhì)量％。
使用這樣得到的中空纖維膜，組裝血液凈化器，進(jìn)行泄漏試驗，結(jié)果未見由中空纖維之間的粘附引起的粘接不良。
向該血液凈化器內(nèi)填充預(yù)先被脫氣處理的RO水，照射25kGy的γ射線，進(jìn)行交聯(lián)處理。從γ射線照射后的血液凈化器中取出中空纖維膜，提供到洗脫物試驗，結(jié)果PVP洗脫量為8ppm，是沒有問題的水平。
向該血液凈化器中，以0.1MPa的壓力填充加壓空氣，將10秒鐘的壓力下降為30mmAq以下的泄漏試驗合格品，用于以后的試驗中。另外，從血液凈化器取出中空纖維膜，用顯微鏡觀察外表面，結(jié)果未觀察到損傷等缺陷。另外，以血液流量200mL/min、過濾速度10mL/min，在血液凈化器中流動加檸檬酸的新鮮牛血，未見血細(xì)胞泄漏。從中空纖維膜外側(cè)向中空纖維膜內(nèi)側(cè)過濾的內(nèi)毒素在檢測界限以下，是沒有問題的水平。
另外，將該血液凈化器連同Ageless(R)Z-200PT(三菱氣體化學(xué)公司制)一起放入包裝袋內(nèi)，所述包裝袋的氧透過度為0.5cm3/(m2·24hr·atm)(20℃，90％RH)而且水蒸氣透過度為3g/(m2·24hr·atm)(40℃，90％RH)，以氮氣置換后密封，室溫下放置12小時后，利用25kGy的γ射線進(jìn)行血液凈化器的滅菌。此時相對中空纖維膜自重的含水率為2.5質(zhì)量％、中空纖維周邊的相對濕度為60％RH(25℃)、包裝袋內(nèi)的氧濃度為0.05％。評價得到的血液凈化器，結(jié)果來自中空纖維膜的洗脫物為7ppm，高錳酸鉀水溶液的消耗量是每1m2中空纖維膜內(nèi)表面積為2mL，另外，在25℃、50％RH下保存血液凈化器3個月時，過氧化氫的洗脫量為3ppm。將其他分析結(jié)果顯示于表1。
(比較例1)不使與實施例1相同的制膜溶液通過過濾器，而且不進(jìn)行清洗，除此以外，與實施例1一樣，得到濕潤中空纖維膜束。使用這樣得到的中空纖維膜，組裝血液凈化器。在該血液凈化器內(nèi)填充RO水，以25kGy的吸收劑量，照射γ射線，進(jìn)行交聯(lián)處理。得到的中空纖維膜的內(nèi)徑為199μm，膜厚為28μm。測定中空纖維膜中的親水性高分子的含有率為9.6質(zhì)量％。照射γ射線之后，從血液凈化器中取出中空纖維膜，用顯微鏡觀察，結(jié)果觀察到了認(rèn)為是混入了未溶解成分的凸起的缺陷。在該血液凈化器中，以0.1MPa的壓力填充加壓空氣，將10秒鐘的壓力下降為30mmAq以下的組件用于試驗中。在使用牛血液的血液泄漏試驗中，30根組件中，可見3根有血細(xì)胞泄漏。認(rèn)為是偏厚度、破裂壓力低，所以有薄膜部的強(qiáng)度不足和/或缺陷。內(nèi)毒素透過試驗的結(jié)果為，可以觀察到向中空纖維內(nèi)側(cè)透過的內(nèi)毒素。作為其原因，認(rèn)為是由于沒有進(jìn)行清洗，所以中空纖維膜外表面的PVP含有率增加，內(nèi)毒素不容易通過。
另外，將該血液凈化器連同Ageless(R)Z-200PT(三菱氣體化學(xué)公司制)一起放入包裝袋內(nèi)，所述包裝袋的氧透過度為0.5cm3/(m2·24hr·atm)(20℃，90％RH)而且水蒸氣透過度為3g/(m2·24hr·atm)(40℃，90％RH)，以氮氣置換后密封，室溫下放置12小時后，利用25kGy的γ射線進(jìn)行血液凈化器的滅菌。此時相對中空纖維膜自重的含水率為2.8質(zhì)量％、中空纖維周邊的相對濕度為70％RH(25℃)、包裝袋內(nèi)的氧濃度為0.08％。評價得到的血液凈化器，結(jié)果來自中空纖維膜的洗脫物為8ppm，高錳酸鉀水溶液的消耗量是每1m2中空纖維膜內(nèi)表面積為3mL，另外，在25℃、50％RH下保存血液凈化器3個月時，過氧化氫的洗脫量為3ppm。將其他分析結(jié)果顯示于表1。
(比較例2)在50℃下，溶解聚醚砜(住化Chem Tex公司制，SUMIKAEXCEL(R)5200P)16質(zhì)量％、聚乙烯基吡咯烷酮(BASF公司制KOLLIDONE(R)K-90)6質(zhì)量％、DMAc75質(zhì)量％、水3質(zhì)量％。接著使用真空泵，將系統(tǒng)內(nèi)減壓至-500mmHg，然后立即密閉系統(tǒng)內(nèi)而不使溶劑等蒸發(fā)從而制膜溶液組成不發(fā)生變化，放置15分鐘。重復(fù)進(jìn)行該操作3次，進(jìn)行制膜溶液的脫泡。使該制膜溶液通過100μm的過濾器之后，從加熱至60℃的插管孔噴嘴噴出，使用預(yù)先以-700mmHg被脫氣處理2小時的30質(zhì)量％DMAc水溶液作為中空形成劑，與其同時從噴嘴噴出，通過用紡絲管與外氣阻斷的600mm干式部之后，在濃度為10質(zhì)量％的60℃DMAc水溶液中使其凝固。使用的插管孔噴嘴的噴嘴縫隙寬度平均為100μm，最大為110μm，最小為90μm，縫隙寬度的最大值、最小值之比為1.22，牽伸比為2.41，干式部的絕對濕度為0.12kg/kg，是干燥空氣。使得到的中空纖維膜45秒通過40℃的水洗槽，除去溶劑和過剩的親水性高分子，然后在濕潤狀態(tài)下卷繞，在空氣中，以50℃進(jìn)行干燥。得到的中空纖維膜的內(nèi)徑為197.8μm，膜厚為29.2μm。測定中空纖維膜中的親水性高分子的含有率，為7.4質(zhì)量％。
使用這樣得到的中空纖維膜，組裝血液凈化器。向該血液凈化器內(nèi)填充純水，在該狀態(tài)下以25kGy的吸收劑量照射γ射線，進(jìn)行交聯(lián)處理。從γ射線照射后的血液凈化器中取出中空纖維膜，提供到洗脫物試驗，結(jié)果PVP洗脫量為12ppm。認(rèn)為中空纖維膜的清洗不充分。向該血液凈化器中，以0.1MPa的壓力填充加壓空氣，將10秒鐘的壓力下降為30mmAq以下的組件用于試驗中。在利用牛血液的血液泄漏試驗中，30根組件中，可見2根有血細(xì)胞泄漏。認(rèn)為是偏厚度小及外表面孔徑過大，引起氣泡的發(fā)生和/或破裂發(fā)生。內(nèi)毒素透過試驗的結(jié)果為，檢測出從中空纖維外側(cè)向中空纖維內(nèi)側(cè)透過的內(nèi)毒素。推測外表面的PVP量多、開孔率大，所以內(nèi)毒素變得容易通過。另外，放射線滅菌前的PVP洗脫量大，所以沒有實施以后的滅菌處理。將其他分析結(jié)果顯示于表1。
(實施例2)在50℃下，溶解聚醚砜(住化Chem Tex公司制，SUMIKAEXCEL(R)4800P)18質(zhì)量％、聚乙烯基吡咯烷酮(BASF公司制KOLLIDONE(R)K-90)3.5質(zhì)量％、DMAc 73.5質(zhì)量％、水5質(zhì)量％。接著使用真空泵，將系統(tǒng)內(nèi)減壓至-700mmHg，然后立即密閉系統(tǒng)內(nèi)而不使溶劑等蒸發(fā)從而制膜溶液組成不發(fā)生變化，放置10分鐘。重復(fù)進(jìn)行該操作3次，進(jìn)行制膜溶液的脫泡。將得到的制膜溶液通過15μm、15μm的2段過濾器，然后從加熱至70℃的插管孔噴嘴，與作為中空形成劑的預(yù)先以-700mmHg被脫氣處理2小時的50質(zhì)量％DMAc水溶液同時噴出，通過用紡絲管與外氣阻斷的300mm的氣隙部之后，在60℃的水中使其凝固。使用的插管孔噴嘴的噴嘴縫隙寬度平均為45μm，最大為45.5μm，最小為44.5μm，縫隙寬度的最大值、最小值之比為1.02，牽伸比為1.06，干式部的絕對濕度為0.12kg/kg，是干燥空氣。使從凝固浴提起的中空纖維膜45秒通過85℃的水洗槽，除去溶劑和過剩的親水性高分子，之后卷起。用于變更紡絲工序中的絲路的輥，使用表面被鏡面加工的輥，固定導(dǎo)軌使用表面被緞光加工的導(dǎo)軌。
在該中空纖維膜約10,000根的束周圍纏繞與實施例1相同的聚乙烯制薄膜，然后在30℃的40vol％異丙醇水溶液中浸漬清洗30分鐘×2次，然后置換成水，在60℃的氮氣流中干燥。得到的中空纖維膜的內(nèi)徑為198μm，膜厚為29μm。測定中空纖維膜中的親水性高分子的含有率，為7.3質(zhì)量％。使用這樣得到的中空纖維膜，組裝血液凈化器。進(jìn)行泄漏試驗，結(jié)果未見由中空纖維之間的粘附引起的粘接不良。該血液凈化器不進(jìn)行親水性高分子的交聯(lián)處理而提供給以后的分析。從未照射γ射線的血液凈化器中取出中空纖維膜，提供到洗脫物試驗，結(jié)果PVP洗脫量良好，為6ppm。另外，從血液凈化器取出中空纖維膜，用顯微鏡觀察外表面，結(jié)果未觀察到損傷等缺陷。在使用牛血液的血液泄漏試驗中，未見血細(xì)胞泄漏。另外，內(nèi)毒素透過試驗的結(jié)果，從中空纖維外側(cè)向中空纖維內(nèi)側(cè)過濾的內(nèi)毒素在檢測界限以下，是沒有問題的水平。
另外，將該血液凈化器連同Ageless(R)Z-200PT(三菱氣體化學(xué)公司制)一起放入包裝袋內(nèi)，所述包裝袋的氧透過度為0.5cm3/(m2·24hr·atm)(20℃，90％RH)而且水蒸氣透過度為3g/(m2·24hr·atm)(40℃，90％RH)，以氮氣置換后密封，室溫下放置36小時后，利用25kGy的γ射線進(jìn)行血液凈化器的滅菌。此時相對于中空纖維膜自重的含水率為2.2質(zhì)量％、中空纖維周邊的相對濕度為60％RH(25℃)、包裝袋內(nèi)的氧濃度為0.03％。評價得到的血液凈化器，結(jié)果來自中空纖維膜的洗脫物為8ppm，高錳酸鉀水溶液的消耗量是每1m2中空纖維膜內(nèi)表面積為2mL，另外，在25℃、50％RH下保存血液凈化器3個月時，過氧化氫的洗脫量為2ppm。將其他分析結(jié)果顯示于表1。
(比較例3)在50℃下，溶解聚醚砜(住化Chem Tex公司制，SUMIKAEXCEL(R)7800P)22質(zhì)量％、聚乙烯基吡咯烷酮(BASF公司制KOLLIDONE(R)K-30)9質(zhì)量％、DMAc 66質(zhì)量％、水3質(zhì)量％，接著使用真空泵，將系統(tǒng)內(nèi)減壓至-350mmHg，然后立即密閉系統(tǒng)內(nèi)而不使溶劑等蒸發(fā)從而制膜溶液組成不發(fā)生變化，放置30分鐘。重復(fù)進(jìn)行該操作2次，進(jìn)行制膜溶液的脫泡。將得到的制膜溶液通過30μm、30μm的2段過濾器，然后從加熱至50℃的插管孔噴嘴，與作為中空形成劑的預(yù)先被減壓脫氣的50質(zhì)量％DMAc水溶液同時噴出，通過用紡絲管與外氣阻斷的300mm的氣隙部之后，在50℃的水中使其凝固。使用的插管孔噴嘴的噴嘴縫隙寬度平均為45μm，最大為45.5μm，最小為44.5μm，縫隙寬度的最大值、最小值之比為1.02，牽伸比為1.06，干式部的絕對濕度為0.07kg/kg，是干燥空氣。使從凝固浴提起的中空纖維膜45秒通過40℃的水洗槽，除去溶劑和過剩的親水性高分子，之后卷起。得到的約10,000根的中空纖維膜束未進(jìn)行清洗，直接在空氣氣氛中，在40℃下干燥。得到的中空纖維膜的內(nèi)徑為199.5μm，膜厚為29.0μm。測定中空纖維膜中的親水性高分子的含有率，為7.7質(zhì)量％。
觀察到干燥后的中空纖維膜束發(fā)生粘附，在組裝血液凈化器時，端部粘接樹脂沒有順利地進(jìn)入中空纖維膜之間，不能組裝血液凈化器。將分析結(jié)果顯示于表1。
(比較例4)使與實施例1相同的制膜溶液通過30μm、15μm的2段過濾器，然后從加熱至80℃的插管孔噴嘴，與作為中空形成劑的預(yù)先被減壓脫氣處理的60質(zhì)量％DMAc水溶液同時噴出，通過用紡絲管與外氣阻斷的400mm長度的干式部之后，在70℃的由RO水構(gòu)成的凝固浴中使其凝固。使用的插管孔噴嘴的噴嘴縫隙寬度平均為60μm，最大為62μm，最小為58μm，縫隙寬度的最大值、最小值之比為1.07，牽伸比為1.06，干式部的絕對濕度為0.23kg/kg，是干燥空氣。接著使從凝固浴提起的中空纖維膜浸漬于溫度60℃的水洗浴中45秒鐘，之后卷起，在70℃的干熱爐中干燥。得到的中空纖維膜的內(nèi)徑為200μm，膜厚為31μm。測定中空纖維膜中親水性高分子的含有率，為6.3質(zhì)量％。
使用這樣得到的中空纖維膜，組裝血液凈化器，進(jìn)行空氣泄漏試驗。結(jié)果，可見從組件粘接部產(chǎn)生氣泡。認(rèn)為是由中空纖維之間的粘附引起的粘接不良。從未進(jìn)行交聯(lián)處理的血液凈化器中切出中空纖維膜，提供到洗脫物試驗，結(jié)果PVP洗脫量為12ppm。認(rèn)為這是因為中空纖維膜的清洗不足和親水性高分子未交聯(lián)導(dǎo)致的。向該血液凈化器中，以0.1MPa的壓力填充加壓空氣，將10秒中的壓力下降為30mmAq以下的組件用于試驗中。在使用牛血液的血液泄漏試驗中，未見血細(xì)胞泄漏。另外，內(nèi)毒素通過試驗的結(jié)果，濾液中內(nèi)毒素濃度未10EU/L，是有些高的水平。另外，可見放射線滅菌前的PVP洗脫量大或者內(nèi)毒素透過的問題，所以沒有實施以后的滅菌處理。將得到的血液凈化器的分析結(jié)果顯示于表1。
(比較例5)在50℃下，溶解聚醚砜(住化Chem Tex公司制，SUMIKAEXCEL(R)5200P)17質(zhì)量％、聚乙烯基吡咯烷酮(BASF公司制KOLLIDONE(R)K-90)7.5質(zhì)量％、DMAc 72.5質(zhì)量％、水3質(zhì)量％，接著使用真空泵，將系統(tǒng)內(nèi)減壓至-500mmHg，然后立即密閉系統(tǒng)內(nèi)而不使溶劑等蒸發(fā)從而制膜溶液組成不發(fā)生變化，放置30分鐘。重復(fù)進(jìn)行該操作3次，進(jìn)行制膜溶液的脫泡。不使得到的制膜溶液通過過濾器，從加熱至50℃的插管孔噴嘴噴出，使用預(yù)先被減壓脫氣處理的75質(zhì)量％DMAc水溶液作為中空形成劑并同時從上述噴嘴噴出，通過用紡絲管與外氣阻斷的600mm的氣隙部之后，在70℃的水中使其凝固。使用的插管孔噴嘴的噴嘴縫隙寬度平均為60μm，最大為64μm，最小為56μm，縫隙寬度的最大值、最小值之比為1.14，牽伸比為1.06，干式部的絕對濕度為0.17kg/kg，是干燥空氣。水洗得到的中空纖維膜，除去溶劑，然后卷繞約10,000根成束。接著，在30質(zhì)量％、50℃的甘油水溶液中浸漬1小時之后，在80℃下干燥。得到的中空纖維膜的內(nèi)徑為197μm，膜厚為30μm。測定中空纖維膜中的親水性高分子的含有率，為6.1質(zhì)量％。
這樣得到的中空纖維膜束，由于在膜表面附著甘油，所以未見中空纖維之間的粘附，而組裝的血液凈化器的端部氨基甲酸酯共聚物量較多，不能保證充分的安全性。向該血液凈化器內(nèi)填充水，在該狀態(tài)下以25kGy的吸收劑量照射γ射線。從γ射線照射后的血液凈化器中切出中空纖維膜，提供到洗脫物試驗，結(jié)果PVP洗脫量為13ppm。認(rèn)為中空纖維膜的清洗不充分以及填充液中含有的甘油的影響導(dǎo)致親水性高分子的交聯(lián)被抑制。向該血液凈化器中，以0.1MPa的壓力填充加壓空氣，將10秒鐘的壓力下降為30mmAq以下的組件用于試驗中。在利用牛血液的血液泄漏試驗中，30根組件中，可見4根有血細(xì)胞泄漏。認(rèn)為是由偏厚度小及外表面孔徑過大導(dǎo)致的。內(nèi)毒素透過試驗的結(jié)果為，從中空纖維外側(cè)向中空纖維內(nèi)側(cè)濾過的內(nèi)毒素為非常高的水平。認(rèn)為是由外表面開孔率和孔面積大導(dǎo)致的。另外，放射線滅菌前的PVP洗脫量大或內(nèi)毒素的透過大，所以沒有實施以后的滅菌處理。將其他分析結(jié)果顯示于表1。
(實施例3)在50℃下，溶解聚砜(AMOKO公司制P-3500)18質(zhì)量％、聚乙烯基吡咯烷酮(BASF公司制K-60)9質(zhì)量％、DMAc 68質(zhì)量％、水5質(zhì)量％，接著使用真空泵，將系統(tǒng)內(nèi)減壓至-300mmHg，然后立即密閉系統(tǒng)內(nèi)而不使溶劑等揮發(fā)從而制膜溶液組成不發(fā)生變化，放置15分鐘。重復(fù)進(jìn)行該操作3次，進(jìn)行制膜溶液的脫泡。將得到的制膜溶液通過15μm、15μm的2段過濾器，然后從加熱至40℃的插管孔噴嘴噴出，同時噴嘴噴出作為中空形成劑的預(yù)先被減壓脫氣的35質(zhì)量％DMAc水溶液，通過用紡絲管與外氣阻斷的600mm的氣隙部之后，在50℃的水中使其凝固。使用的插管孔噴嘴的噴嘴縫隙寬度平均為60μm，最大為61μm，最小為59μm，縫隙寬度的最大值、最小值之比為1.03，牽伸比為1.01，干式部的絕對濕度為0.07kg/kg，是干燥空氣。使從凝固浴提起的中空纖維膜45秒通過85℃的水洗槽，除去溶劑和過剩的親水性高分子，之后卷起。將該中空纖維膜約10,000根的束浸漬于純水中，在121℃×1小時高壓鍋中進(jìn)行清洗處理。在清洗后的中空纖維膜束周圍纏繞與實施例1相同的聚乙烯制薄膜，然后在45℃的氮氣流中進(jìn)行干燥。用于變更紡絲工序中的絲路的輥，使用表面被鏡面加工的輥，固定導(dǎo)軌使用表面被緞光加工的固定導(dǎo)軌。得到的中空纖維膜的內(nèi)徑為201μm，膜厚為43μm。測定中空纖維膜中的親水性高分子的含有率，為8.8質(zhì)量％。
使用這樣得到的中空纖維膜制作組件，進(jìn)行泄漏試驗，結(jié)果未見由中空纖維之間的粘附引起的粘接不良。使用這樣得到的中空纖維膜，組裝血液凈化器。向該血液凈化器內(nèi)填充RO水，以25kGy的吸收劑量照射γ射線，進(jìn)行交聯(lián)處理。從γ射線照射后的血液凈化器中切出中空纖維膜，提供給洗脫物試驗，結(jié)果PVP洗脫量為7ppm，為沒有問題的水平。向該血液凈化器中，以0.1MPa的壓力填充加壓空氣，將10秒鐘的壓力下降為30mmAq以下的泄漏試驗合格品用于以后的試驗中。另外，從血液凈化器中取出中空纖維膜，用顯微鏡觀察外表面，結(jié)果未觀察到損傷等缺陷。另外，以血液流量200mL/min、過濾速度10mL/min，在血液凈化器中流動加檸檬酸的新鮮牛血，未見血細(xì)胞泄漏。從中空纖維外側(cè)向中空纖維內(nèi)側(cè)過濾的內(nèi)毒素在檢測界限以下，是沒有問題的水平。
另外，將該血液凈化器連同Ageless(R)Z-200PT(三菱氣體化學(xué)公司制)一起放入包裝袋內(nèi)，所述包裝袋的氧透過度為0.5cm3/(m2·24hr·atm)(20℃，90％RH)而且水蒸氣透過度為3g/(m2·24hr·atm)(40℃，90％RH)，以氮氣置換后密封，室溫下放置36小時后，利用25kGy的γ射線進(jìn)行血液凈化器的滅菌。此時相對于中空纖維膜自重的含水率為3.1質(zhì)量％，中空纖維周邊的相對濕度為70％RH(25℃)、包裝袋內(nèi)的氧濃度為0.05％。評價得到的血液凈化器，結(jié)果來自中空纖維膜的洗脫物為6ppm，高錳酸鉀水溶液的消耗量是每1m2中空纖維膜內(nèi)表面積為2mL，另外，在25℃、50％RH下保存血液凈化器3個月時，過氧化氫的洗脫量為4ppm。將其他分析結(jié)果顯示于表1。
(實施例4)在50℃下，溶解聚砜(AMOKO公司制P-1700)17質(zhì)量％、聚乙烯基吡咯烷酮(BASF公司制K-60)5質(zhì)量％、DMAc 68質(zhì)量％、水5質(zhì)量％。接著使用真空泵，將系統(tǒng)內(nèi)減壓至-400mmHg，然后立即密閉系統(tǒng)內(nèi)而不使溶劑等揮發(fā)從而制膜溶液組成不發(fā)生變化，放置30分鐘。重復(fù)進(jìn)行該操作3次，進(jìn)行制膜溶液的脫泡。使得到的制膜溶液通過15μm、15μm、15μm的3段過濾器，然后從加熱至40℃的插管孔噴嘴噴出，同時噴出作為中空形成劑的被減壓脫氣的35質(zhì)量％DMAc水溶液，通過用紡絲管與外氣阻斷的600mm的氣隙部之后，在50℃的水中使其凝固。使用的插管孔噴嘴的噴嘴縫隙寬度平均為60μm，最大為61μm，最小為59μm，縫隙寬度的最大值、最小值之比為1.03，牽伸比為1.01，干式部的絕對濕度為0.12kg/kg，是干燥空氣。使從凝固浴提起的中空纖維膜45秒通過85℃的水洗槽，除去溶劑和過剩的親水性高分子，之后卷起。將該中空纖維膜約10,000根的束浸漬于純水中，在121℃×1小時高壓鍋中進(jìn)行清洗處理。在清洗后的中空纖維膜束周圍纏繞聚乙烯制薄膜，然后在45℃的氮氣流中進(jìn)行干燥。用于變更紡絲工序中的絲路的輥，使用表面被鏡面加工的輥，固定導(dǎo)軌使用表面被緞光加工的導(dǎo)軌。得到的中空纖維膜的內(nèi)徑為201μm，膜厚為46μm。測定中空纖維膜中的親水性高分子的含有率，為5.2質(zhì)量％。
使用這樣得到的中空纖維膜，組裝評價用組件，進(jìn)行泄漏試驗，結(jié)果未見由中空纖維之間的粘附引起的粘接不良。使用這樣得到的中空纖維膜，組裝血液凈化器。向該血液凈化器內(nèi)填充RO水，以25kGy的吸收劑量照射γ射線，進(jìn)行交聯(lián)處理。從γ射線照射后的血液凈化器中切出中空纖維膜，提供給洗脫物試驗，結(jié)果PVP洗脫量為7ppm，為沒有問題的水平。向該血液凈化器中，以0.1MPa的壓力填充加壓空氣，將10秒內(nèi)的壓力下降為30mmAq以下的泄漏試驗合格品用于以后的試驗中。另外，從血液凈化器中取出中空纖維膜，用顯微鏡觀察外表面，結(jié)果未觀察到損傷等缺陷。另外，以血液流量200mL/min、過濾速度10mL/min，在血液凈化器中流動加檸檬酸的新鮮牛血，未見血細(xì)胞泄漏。從中空纖維外側(cè)向中空纖維內(nèi)側(cè)過濾的內(nèi)毒素在檢測界限以下，是沒有問題的水平。
另外，將該血液凈化器連同Ageless(R)Z-200PT(三菱氣體化學(xué)公司制)一起放入包裝袋內(nèi)，所述包裝袋的氧透過度為0.5cm3/(m2·24hr·atm)(20℃，90％RH)而且水蒸氣透過度為3g/(m2·24hr·atm)(40℃，90％RH)，以氮氣置換后密封，室溫下放置36小時后，利用25kGy的γ射線進(jìn)行血液凈化器的滅菌。此時相對于中空纖維膜自重的含水率為2.9質(zhì)量％、中空纖維周邊的相對濕度為70％RH(25℃)、包裝袋內(nèi)的氧濃度為0.05％。評價得到的血液凈化器，結(jié)果來自中空纖維膜的洗脫物為4ppm，高錳酸鉀水溶液的消耗量是每1m2中空纖維膜內(nèi)表面積為1mL，另外，在25℃、50％RH下保存血液凈化器3個月時，過氧化氫的洗脫量為6ppm。將其他分析結(jié)果顯示于表1。
(實施例5)與實施例1相同地得到中空纖維膜，組裝血液凈化器。進(jìn)行泄漏試驗，結(jié)果未見由中空纖維之間的粘附引起的粘接不良。該血液凈化器沒有進(jìn)行親水性高分子的交聯(lián)處理，被提供到之后的分析中。從未照射γ射線的血液凈化器中切出中空纖維膜，提供給洗脫物試驗，結(jié)果PVP洗脫量良好，為6ppm。另外，從血液凈化器中取出中空纖維膜，用顯微鏡觀察外表面，結(jié)果未觀察到損傷等缺陷。在使用牛血液的血液泄漏試驗中，未見血細(xì)胞泄漏。另外，內(nèi)毒素透過試驗的結(jié)果，從中空纖維外側(cè)向中空纖維內(nèi)側(cè)過濾的內(nèi)毒素在檢測界限以下，是沒有問題的水平。
另外，將該血液凈化器放入包裝袋內(nèi)，所述包裝袋的氧透過度為0.5cm3/(m2·24hr·atm)(20℃，90％RH)而且水蒸氣透過度為3g/(m2·24hr·atm)(40℃，90％RH)，以氮氣置換后密封，利用25kGy的γ射線進(jìn)行血液凈化器的滅菌。此時相對于中空纖維膜自重的含水率為3.7質(zhì)量％、中空纖維膜周邊的相對濕度為45％RH(25℃)、包裝袋內(nèi)的氧濃度為0.08％。評價得到的血液凈化器，結(jié)果來自中空纖維膜的洗脫物為7ppm，高錳酸鉀水溶液的消耗量是每1m2中空纖維膜內(nèi)表面積為4mL，另外，在25℃、50％RH下保存血液凈化器3個月時，過氧化氫的洗脫量為7ppm。將其他分析結(jié)果顯示于表1。
(實施例6)在與實施例1相同的紡絲原液、紡絲條件下，得到中空纖維膜束。使用得到的中空纖維膜束，組裝與實施例1相同的血液凈化器。進(jìn)行泄漏試驗，結(jié)果未見由中空纖維之間的粘附引起的粘接不良。該血液凈化器沒有進(jìn)行親水性高分子的交聯(lián)處理，被提供到之后的分析中。從未照射γ射線的血液凈化器中切出中空纖維膜，提供到洗脫物試驗，結(jié)果PVP洗脫量良好，為6ppm。另外，從血液凈化器中取出中空纖維膜，用顯微鏡觀察外表面，結(jié)果未觀察到損傷等缺陷。在使用牛血液的血液泄漏試驗中，未見血細(xì)胞泄漏。另外，內(nèi)毒素透過試驗的結(jié)果，從中空纖維外側(cè)向中空纖維內(nèi)側(cè)過濾的內(nèi)毒素在檢測界限以下，是沒有問題的水平。
另外，將該血液凈化器連同Ageless(R)Z-200PT(三菱氣體化學(xué)公司制)一起放入包裝袋內(nèi)，所述包裝袋的氧透過度為0.5cm3/(m2·24hr·atm)(20℃，90％RH)而且水蒸氣透過度為3g/(m2·24hr·atm)(40℃，90％RH)，以氮氣置換后密封，室溫下放置36小時后，利用25kGy的γ射線進(jìn)行血液凈化器的滅菌。此時相對于中空纖維膜自重的含水率為0.3質(zhì)量％、中空纖維膜周邊的相對濕度為80％RH(25℃)、包裝袋內(nèi)的氧濃度為0.04％。評價得到的血液凈化器，結(jié)果來自中空纖維膜的洗脫物為6ppm，高錳酸鉀水溶液的消耗量是每1m2中空纖維膜內(nèi)表面積為2mL，另外，在25℃、50％RH下保存血液凈化器3個月時，過氧化氫的洗脫量為4ppm。將其他分析結(jié)果顯示于表1。
(比較例6)在與實施例1相同的紡絲原液、紡絲條件下，得到中空纖維膜束。使用得到的中空纖維膜束，組裝與實施例1相同的血液凈化器。進(jìn)行泄漏試驗，結(jié)果未見由中空纖維之間的粘附引起的粘接不良。該血液凈化器沒有進(jìn)行親水性高分子的交聯(lián)處理，被提供到之后的分析中。從未照射γ射線的血液凈化器中切出中空纖維膜，提供給洗脫物試驗，結(jié)果PVP洗脫量良好，為6ppm。另外，從血液凈化器中取出中空纖維膜，用顯微鏡觀察外表面，結(jié)果未觀察到損傷等缺陷。在使用牛血液的血液泄漏試驗中，未見血細(xì)胞泄漏。另外，內(nèi)毒素透過試驗的結(jié)果，從中空纖維外側(cè)向中空纖維內(nèi)側(cè)過濾的內(nèi)毒素在檢測界限以下，是沒有問題的水平。
另外，將該血液凈化器連同Ageless(R)Z-200PT(三菱氣體化學(xué)公司制)一起放入包裝袋內(nèi)，所述包裝袋的氧透過度為0.5cm3/(m2·24hr·atm)(20℃，90％RH)而且水蒸氣透過度為3g/(m2·24hr·atm)(40℃，90％RH)，以氮氣置換后密封，室溫下放置36小時后，利用25kGy的γ射線進(jìn)行血液凈化器的滅菌。此時相對于中空纖維膜自重的含水率為2.2質(zhì)量％、中空纖維周邊的相對濕度為35％RH(25℃)、包裝袋內(nèi)的氧濃度為0.03％。評價得到的血液凈化器，結(jié)果來自中空纖維膜的洗脫物為15ppm，高錳酸鉀水溶液的消耗量是每1m2中空纖維膜內(nèi)表面積為6mL，另外，在25℃、50％RH下保存血液凈化器3個月時，過氧化氫的洗脫量為13ppm。推測由于氧濃度大，所以受到了自由基的攻擊。將其他分析結(jié)果顯示于表1。
(比較例7)在與實施例1相同的紡絲原液、紡絲條件下，得到中空纖維膜束。使用得到的中空纖維膜束，組裝與實施例1相同的血液凈化器。進(jìn)行泄漏試驗，結(jié)果未見由中空纖維之間的粘附引起的粘接不良。該血液凈化器沒有進(jìn)行親水性高分子的交聯(lián)處理，被提供到之后的分析中。從未照射γ射線的血液凈化器中切出中空纖維膜，提供給洗脫物試驗，結(jié)果PVP洗脫量良好，為6ppm。另外，從血液凈化器中取出中空纖維膜，用顯微鏡觀察外表面，結(jié)果未觀察到損傷等缺陷。在使用牛血液的血液泄漏試驗中，未見血細(xì)胞泄漏。另外，內(nèi)毒素透過試驗的結(jié)果，從中空纖維外側(cè)向中空纖維內(nèi)側(cè)過濾的內(nèi)毒素在檢測界限以下，是沒有問題的水平。
另外，將該血液凈化器連同TAMOTSU(R)(王子TAC株式會社制)一起放入包裝袋內(nèi)，所述包裝袋的氧透過度為0.5cm3/(m2·24hr·atm)(20℃，90％RH)而且水蒸氣透過度為3g/(m2·24hr·atm)(40℃，90％RH)，以氮氣置換后密封，室溫下放置36小時后，利用25kGy的γ射線進(jìn)行血液凈化器的滅菌。此時相對于中空纖維膜自重的含水率為1.6質(zhì)量％、中空纖維周邊的相對濕度為30％RH(25℃)、包裝袋內(nèi)的氧濃度為0.12％。評價得到的血液凈化器，結(jié)果來自中空纖維膜的洗脫物為18ppm，高錳酸鉀水溶液的消耗量是每1m2中空纖維膜內(nèi)表面積為7mL，另外，在25℃、50％RH下保存血液凈化器3個月時，過氧化氫的洗脫量為22ppm。將其他分析結(jié)果顯示于表1。
(比較例8)在與實施例1相同的紡絲原液、紡絲條件下，得到中空纖維膜束。使用得到的中空纖維膜束，組裝與實施例1相同的血液凈化器。進(jìn)行泄漏試驗，結(jié)果未見由中空纖維之間的粘附引起的粘接不良。該血液凈化器沒有進(jìn)行親水性高分子的交聯(lián)處理，被提供到之后的分析中。從未照射γ射線的血液凈化器中切出中空纖維膜，提供給洗脫物試驗，結(jié)果PVP洗脫量良好，為6ppm。另外，從血液凈化器中取出中空纖維膜，用顯微鏡觀察外表面，結(jié)果未觀察到損傷等缺陷。在使用牛血液的血液泄漏試驗中，未見血細(xì)胞泄漏。另外，內(nèi)毒素透過試驗的結(jié)果，從中空纖維外側(cè)向中空纖維內(nèi)側(cè)過濾的內(nèi)毒素在檢測界限以下，是沒有問題的水平。
另外，將該血液凈化器連同Ageless(R)Z-200PT(三菱氣體化學(xué)公司制)一起放入包裝袋內(nèi)，所述包裝袋的氧透過度為10cm3/(m2·24hr·atm)(20℃，90％RH)而且水蒸氣透過度為15g/(m2·24hr·atm)(40℃，90％RH)，以氮氣置換后密封，室溫下放置36小時后，利用25kGy的γ射線進(jìn)行血液凈化器的滅菌。此時相對于中空纖維膜自重的含水率為2.2質(zhì)量％、中空纖維周邊的相對濕度為50％RH(25℃)、包裝袋內(nèi)的氧濃度為16.2％。評價得到的血液凈化器，結(jié)果來自中空纖維膜的洗脫物為226ppm，高錳酸鉀水溶液的消耗量是每1m2中空纖維膜內(nèi)表面積為15mL，另外，在25℃、50％RH下保存血液凈化器3個月時，過氧化氫的洗脫量為511ppm。推測這是由于系統(tǒng)內(nèi)的氧濃度沒有被減低而引起的現(xiàn)象，即使在使包裝袋成為實施例2那樣的密閉系統(tǒng)、脫氧劑封入時間為8hr的情況下，也觀察到同樣的結(jié)果。將其他分析結(jié)果顯示于表1。


工業(yè)上的可利用性本發(fā)明的血液凈化器，安全性或性能穩(wěn)定性高，具有用于治療慢性腎功能衰竭的高透水性能，另外，本發(fā)明的血液凈化器還可以在干狀態(tài)下使用，所以質(zhì)量輕，不必?fù)?dān)心凍結(jié)，適合用作操作容易、高性能的血液凈化器。同時，還可以抑制從人體角度來看作為異物的洗脫物，作為醫(yī)療用具是安全的，因而適合用作血液凈化器。
權(quán)利要求
1.一種高透水性中空纖維膜型血液凈化器，其收容中空纖維膜而成，所述中空纖維膜是含有親水性高分子的疏水性高分子中空纖維膜，該親水性高分子在中空纖維膜的外表面的含有率為25～50質(zhì)量％，外表面的開孔率為8～25％，偏厚度為0.6以上，膜厚為10～60μm，破裂壓力為0.5～2MPa；所述高透水性中空纖維膜型血液凈化器的特征在于，該血液凈化器的透水率為150～2000ml/m2/hr/mmHg；在中空纖維膜的周邊氣氛的氧濃度為0.001％以上0.1％以下、相對于中空纖維膜的自重的含水率為0.2質(zhì)量％以上7質(zhì)量％以下的狀態(tài)下，所述血液凈化器被照射放射線。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的高透水性中空纖維膜型血液凈化器，其特征在于，所述放射線照射是在將該血液凈化器密封于包裝袋內(nèi)的狀態(tài)下進(jìn)行的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的高透水性中空纖維膜型血液凈化器，其特征在于，所述血液凈化器內(nèi)的氣氛和/或中空纖維膜的周邊氣氛為惰性氣體。
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任意一項所述的高透水性中空纖維膜型血液凈化器，其特征在于，所述放射線照射是在向包裝袋內(nèi)裝入脫氧劑后經(jīng)過10小時以上之后進(jìn)行的。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的高透水性中空纖維膜型血液凈化器，其特征在于，脫氧劑具有釋放水分的功能。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～5中任意一項所述的高透水性中空纖維膜型血液凈化器，其特征在于，所述放射線照射是在25℃下的相對濕度大于40％RH的包裝袋內(nèi)氣氛下進(jìn)行的。
7.根據(jù)權(quán)利要求1～6中任意一項所述的高透水性中空纖維膜型血液凈化器，其特征在于，相對于放射線照射后的血液凈化器的初期清洗液10mL中的洗脫物，用于滴定洗脫物的2.0×10-3mol/L高錳酸鉀水溶液的消耗量是每1m2中空纖維膜內(nèi)表面為5mL以下。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～7中任意一項所述的高透水性中空纖維膜型血液凈化器，其特征在于，在放射線照射后經(jīng)過3個月以后，從血液凈化器取出的中空纖維膜提取的過氧化氫量為10ppm以下。
9.根據(jù)權(quán)利要求1～8中任意一項所述的高透水性中空纖維膜型血液凈化器，其特征在于，所述包裝袋的氧透過度為1cm3/(m2·24hr·atm)(20℃、90％RH)以下。
10.根據(jù)權(quán)利要求1～9中任意一項所述的高透水性中空纖維膜型血液凈化器，其特征在于，所述包裝袋的水蒸氣透過度為5g/(m2·24hr·atm)(40℃、90％RH)以下。
11.根據(jù)權(quán)利要求1～10中任意一項所述的高透水性中空纖維膜型血液凈化器，其特征在于，相對于疏水性高分子與親水性高分子的總量，親水性高分子的含有率為1～20質(zhì)量％。
12.根據(jù)權(quán)利要求1～11中任意一項所述的高透水性中空纖維膜型血液凈化器，其特征在于，疏水性高分子為聚砜系高分子。
13.根據(jù)權(quán)利要求1～12中任意一項所述的高透水性中空纖維膜型血液凈化器，其特征在于，親水性高分子為聚乙烯基吡咯烷酮。
14.根據(jù)權(quán)利要求1～13中任意一項所述的高透水性中空纖維膜型血液凈化器，其特征在于，親水性高分子被交聯(lián)而不溶化。
15.一種高透水性中空纖維膜型血液凈化器的制造方法，其中，包括下述事項而成所述高透水性中空纖維膜型血液凈化器收容如下所述的中空纖維膜而成，所述的中空纖維膜是含有親水性高分子的疏水性高分子中空纖維膜，該親水性高分子在中空纖維膜的外表面的含有率為25～50質(zhì)量％，外表面的開孔率為8～25％，偏厚度為0.6以上，膜厚為10～60μm，破裂壓力為0.5～2MPa；該血液凈化器的透水率為150～2000ml/m2/hr/mmHg；在中空纖維膜的周邊氣氛的氧濃度為0.001％以上0.1％以下、相對于中空纖維膜的自重的含水率為0.2質(zhì)量％以上7質(zhì)量％以下的狀態(tài)下，向所述血液凈化器照射放射線。
16.根據(jù)權(quán)利要求15所述的高透水性中空纖維膜型血液凈化器的制造方法，其特征在于，所述放射線照射是在將該血液凈化器密封于包裝袋內(nèi)的狀態(tài)下進(jìn)行的。
17.根據(jù)權(quán)利要求15或16所述的高透水性中空纖維膜型血液凈化器的制造方法，其特征在于，所述放射線照射是在向包裝袋內(nèi)裝入脫氧劑后經(jīng)過10小時以上之后進(jìn)行的。
18.根據(jù)權(quán)利要求15～17中任意一項所述的高透水性中空纖維膜型血液凈化器的制造方法，其特征在于，所述放射線照射在25℃下的相對濕度大于40％RH的包裝袋內(nèi)的氣氛下進(jìn)行。
19.根據(jù)權(quán)利要求15～18中任意一項所述的高透水性中空纖維膜型血液凈化器的制造方法，其特征在于，在放射線照射后經(jīng)過3個月以后，從血液凈化器取出的中空纖維膜提取的過氧化氫量為10ppm以下。
20.根據(jù)權(quán)利要求15～19中任意一項所述的高透水性中空纖維膜型血液凈化器的制造方法，其特征在于，相對于疏水性高分子與親水性高分子的總量，親水性高分子的含有率為1～20質(zhì)量％。
全文摘要
本發(fā)明提供一種高透水性中空纖維膜型血液凈化器及其制造方法，所述高透水性中空纖維膜型血液凈化器收容如下所述的中空纖維膜而成，所述的中空纖維膜是含有親水性高分子的疏水性高分子中空纖維膜，該親水性高分子在中空纖維膜的外表面的含有率為25～50質(zhì)量％，外表面的開孔率為8～25％，偏厚度為0.6以上，膜厚為10～60μm，破裂壓力為0.5～2MPa；該高透水性中空纖維膜型血液凈化器及其制造方法的特征在于，該血液凈化器的透水率為150～2000ml/m
文檔編號B01D69/08GK101043911SQ20058003357
公開日2007年9月26日 申請日期2005年8月9日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月10日
發(fā)明者馬淵公洋, 橫田英之, 門田典子, 小山伸也, 加藤典昭, 畠山雄樹, 春原隆司, 增田利明 申請人:東洋紡織株式會社, 尼普洛株式會社