專利名稱：聚砜系選擇滲透性中空纖維膜組件及其制造方法
技術(shù)領域：
本發(fā)明涉及一種安全性或性能的穩(wěn)定性高、且組件組裝性出色、尤其適用于血液凈化器用的收容有聚砜系選擇滲透性中空纖維膜而成的中空纖維膜組件及其制造方法。
背景技術(shù)：
在治療腎功能衰竭等的血液凈化療法中，為了除去血液中的尿毒素、廢物，廣泛使用將透析膜或超濾膜用作分離材料的血液透析器、血液過濾器或血液透析過濾器等組件，所述的透析膜或超濾膜使用纖維素或其衍生物二乙酸纖維素、三乙酸纖維素作為天然原材料；使用聚砜、聚甲基丙烯酸甲酯、聚丙烯腈等高分子作為合成高分子。尤其是將中空纖維型的膜用作分離材料的組件，從體外循環(huán)血液量的降低、血中的物質(zhì)除去效率的高低、進而組件生產(chǎn)時的生產(chǎn)率等優(yōu)點出發(fā)，在透析器領域的重要程度很高。
在上述膜原材料中，作為最符合透析技術(shù)進步的原材料，透水性能高的聚砜系樹脂備受矚目。但是，在利用聚砜單體制作半透膜的情況下，聚砜系樹脂為疏水性，所以與血液的親和性差，發(fā)生氣塞(air lock)現(xiàn)象，所以不能直接用于血液處理用等。
作為上述課題的解決方法，提議有在聚砜系樹脂中配合親水性高分子而制膜，向膜賦予親水性的方法。例如，公開有配合聚乙二醇等多元醇的方法(例如參照專利文獻1、2)。
另外，還公開有配合聚乙烯基吡咯烷酮的方法(例如參照專利文獻3、4)。
利用上述方法解決上述課題。但是，在通過配合親水性高分子的親水性化技術(shù)中，存在于與血液接觸的膜內(nèi)面和相反面的膜外面的親水性高分子的濃度，對中空纖維膜的膜性能有很大影響，所以其最適化變得非常重要。例如，通過提高膜內(nèi)面的親水性高分子濃度，可以確保血液相容性，而如果該表面濃度過高，則該親水性高分子向血液的洗脫量增加，該洗脫的親水性高分子的蓄積會引起長期透析時的副作用或合并癥，故不優(yōu)選。
另一方面，如果在相反面的膜外面存在的親水性高分子的濃度過高，則透析液中含有的內(nèi)毒素(endotoxin)的吸附性能下降，內(nèi)毒素向血液側(cè)浸入的可能性提高。其結(jié)果，引起發(fā)熱等副作用，并由此出現(xiàn)在干燥膜時有存在于膜外表面的親水性高分子的存在而中空纖維膜之間黏著(粘合)，組件組裝性惡化等新課題。
相反，降低存在于膜的外表面的親水性高分子量，這在抑制內(nèi)毒素向血液側(cè)浸入的角度來看，優(yōu)選。但是，由于外表面的親水性變低，所以在組件組裝之后，在為了組裝而使干燥的中空纖維膜束恢復到濕潤狀態(tài)時，用于使其濕潤的生理鹽水與外表面之間的適合變低。結(jié)果，產(chǎn)生該濕潤操作時作為空氣趕出性的預沖(priming)性降低而不優(yōu)選的課題。
作為上述課題的解決方案，公開有將存在于中空纖維膜內(nèi)表面的致密層的親水性高分子的濃度設定為特定范圍，而且使存在于內(nèi)表面的上述致密層的親水性高分子的含有率為存在于外表面層的親水性高分子的含有率的至少1.1倍的方法(參照專利文獻5)。即，上述技術(shù)為提高在內(nèi)表面的致密層表面存在的親水性高分子的含有率來改善血液相容性，相反降低存在于外表面的親水性高分子的含有率，抑制使膜干燥時產(chǎn)生的中空纖維膜之間的粘合的技術(shù)思想。利用該技術(shù)思想，除了該課題，還改善作為上述課題之一的透析液中含有的內(nèi)毒素(內(nèi)毒系)向血液側(cè)浸入的課題。但是，還殘留了上述另一個課題即由于存在于外表面的親水性高分子的含有率過低而發(fā)生預沖性降低，必需進行改善。
另外，關(guān)于均一膜結(jié)構(gòu)中的中空纖維膜，公開有通過特定化表面附近層的內(nèi)表面、外表面和膜中間部中的親水性高分子的含量，改善作為上述課題之一的透析液中含有的內(nèi)毒素向血液側(cè)浸入的課題的方法(例如參照專利文獻6)。利用該技術(shù)可以改善上述課題之一，但例如與上述技術(shù)同樣不能解決預沖性降低的課題，另外，還存在由于中空纖維膜外表面的開孔徑大，所以耐壓性不足等課題。所以，尤其是與血液透析過濾等的以往技術(shù)相比，在用于提高流體壓力治療的情況下，更擔心中空纖維膜破損。
進而，還公開有通過特定化中空纖維膜內(nèi)表面中的親水性高分子的含量，改善血液相容性和親水性高分子向血液的洗脫量的方法(例如參照專利文獻7～9)。
在上述任意文獻中均未提及中空纖維膜的外表面中的親水性高分子的含有率，不能全面改善基于上述外表面中的親水性高分子的含有率的所有課題。
在上述課題內(nèi)，關(guān)于內(nèi)毒素向血液側(cè)浸入的課題，還公開有利用內(nèi)毒素在其分子中具有疏水性部分且容易吸附于疏水性材料的特性的解決方法(例如參照專利文獻10)。即，該方法是關(guān)于在中空纖維膜的外表面中親水性高分子相對于疏水性高分子的比率為5～25％的方法。該方法作為抑制內(nèi)毒素向血液側(cè)浸入的方法，確實是優(yōu)選方法，但為了賦予該特性，需要清洗除去存在于膜的外表面的親水性高分子，所以該清洗需要很多的處理時間，在經(jīng)濟方面不利。例如，在上述專利的實施例中，利用60℃的溫水進行噴淋清洗和用110℃的熱水進行清洗，分別進行各1小時。
降低存在于膜的外表面的親水性高分子的方法，從抑制內(nèi)毒素向血液側(cè)浸入的角度來看，優(yōu)選。但是，為了降低外表面的親水性，在組件組裝之后，在為了組裝而使干燥的中空纖維膜束恢復到濕潤狀態(tài)時，與用于濕潤的生理鹽水的適合變低。所以，該方法與作為該濕潤操作時的空氣趕出性的預沖性降低這樣的課題的產(chǎn)生相關(guān)，故不優(yōu)選。作為改良這一點的方法，例如公開有配合甘油等親水性化合物的方法(例如參照專利文獻11、12)。但是，在該方法中，親水性化合物作為透析時的異物發(fā)揮作用，而且該親水性化合物容易受到光劣化等劣化。所以，與給組件的保存穩(wěn)定性等帶來不良影響等課題相關(guān)。另外，在組件組裝中，在將中空纖維膜束固定與組件時，還存在引起膠粘劑的粘接妨礙的課題。
作為避免作為上述另一個課題的中空纖維膜彼此的粘合的方法，公開有使膜的外表面的開孔率為25％以上的方法(例如參照上述專利文獻6和專利文獻13)。該方法作為避免粘合的方法確實是優(yōu)選的方法。但是，因為開孔率高，所以存在關(guān)系到膜強度變低、血液泄漏等課題的問題。
另一方面，還公開有對膜的外表面的開孔率或孔面積進行特定值化的方法(例如參照專利文獻14)。
另外，在將填充了中空纖維膜的組件用作醫(yī)療器具的情況下，滅菌是不可缺少的過程。作為滅菌方法，一直以來有環(huán)氧乙烷氣體滅菌、高壓蒸氣滅菌等手法，但由于滅菌效果高，可以直接以包裝狀態(tài)處理被滅菌物，比較簡便，近年來通過照射放射線來滅菌的方法被廣泛利用。但是，通過放射線滅菌存在從中空纖維膜或封裝劑等產(chǎn)生分解物并洗脫，引起臨床使用時的副作用的擔心。在填充有水的γ射線滅菌品中，已知有具有高透水性能且通過交聯(lián)來抑制親水性高分子的洗脫的膜，但由于水填充而較重，存在缺乏可操作性的問題。
從這樣的觀點出發(fā)，公開有不填充水而實施放射線滅菌的技術(shù)(例如參照專利文獻15)。專利文獻15中記載的方法的特征在于，在使氧濃度為0.1％以上3.6％以下，中空纖維膜的含水率為4％以上的狀態(tài)下照射放射線。如果利用同一方法，洗脫物的高錳酸鉀水溶液消耗量為一定值以下，洗脫性低而安全性高。但是，在0.1％以上、3.6％以下的較高濃度殘存氧的條件下進行放射線滅菌的該技術(shù)，利用放射線照射所激發(fā)的氧自由基，有可能進行原材料的氧化分解，尤其是保存穩(wěn)定性降低。
專利文獻1特開昭61-232860號公報專利文獻2特開昭58-114702號公報專利文獻3特公平5-54373號公報專利文獻4特公平6-75667號公報專利文獻5特開平6-165926號公報專利文獻6特開2001-38170號公報專利文獻7特開平6-296686號公報專利文獻8特開平11-309355號公報專利文獻9特開2000-157852號公報專利文獻10特開2000-254222號公報專利文獻11特開2001-190934號公報專利文獻12專利第3193262號公報專利文獻13特開平7-289863號公報專利文獻14特開2000-140589號公報專利文獻15特開2003-245526號公報

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的課題在于，提供一種中空纖維膜組件，其收容有安全性或性能的穩(wěn)定性高、且組件組裝性出色、尤其適用于血液凈化器用的收容聚砜系選擇滲透性中空纖維膜，其由于沒有使用填充液而具有輕質(zhì)、不凍結(jié)等優(yōu)點。另外，本發(fā)明的課題還在于，提供一種抑制包括中空纖維膜或封裝(potting)劑等的由放射線引起的分解物的來自整個中空纖維膜組件的洗脫物的中空纖維膜組件及其制造方法。
本發(fā)明涉及一種中空纖維膜組件，其是在以聚砜系樹脂和親水性高分子為主要成分而成的聚砜系中空纖維膜中，收容如下所述的聚砜系選擇滲透性中空纖維膜而成的中空纖維膜組件，所述聚砜系選擇滲透性中空纖維膜是(i)該中空纖維膜的內(nèi)表面的最表層中親水性高分子的含有率，相對內(nèi)表面的表面附近層中親水性高分子的含有率為1.1倍以上；(ii)該中空纖維膜的外表面的最表層中親水性高分子的含有率，相對內(nèi)表面的最表層中親水性高分子的含有率為1.1倍以上，所述中空纖維膜組件的特征在于，(iii)在中空纖維膜的周邊氣氛的氧濃度為0.001％以上0.1％以下、中空纖維膜的相對于自重的含水率為0.2質(zhì)量％以上7質(zhì)量％以下的狀態(tài)下，被照射放射線。
本發(fā)明還涉及包括如上所述進行放射線照射的中空纖維膜組件的制造方法。
在本發(fā)明之一的實施方式中，內(nèi)表面的最表層中親水性高分子的含有率在通常優(yōu)選為5～60質(zhì)量％，更優(yōu)選10～50質(zhì)量％，進而優(yōu)選為20～40質(zhì)量％。與這樣的最表層鄰接的表面附近層中的親水性高分子的含有率的范圍通常為約2～37質(zhì)量％左右，最優(yōu)選為5～20質(zhì)量％左右。進而，為了使外表面的最表層中親水性高分子的含有率，相對于內(nèi)表面的最表層中親水性高分子的含有率為1.1倍以上，只要使親水性高分子在中空纖維膜的外表面中的含有率為25～50質(zhì)量％左右就足夠。這些各層中的親水性高分子的適當含有率的分配，也可以親水性高分子從中空纖維膜的洗脫為10ppm以下的角來度考慮決定。
本發(fā)明的中空纖維膜組件，安全性或性能穩(wěn)定性高，具有適合治療慢性腎功能衰竭的高透水性能。另外，本發(fā)明的中空纖維膜組件由于可以在干狀態(tài)下使用，所以質(zhì)輕，不必擔心凍結(jié)，操作容易，作為高性能下血液凈化器是適合的。同時，從人體角度看，可以抑制作為異物的洗脫物，還具有作為醫(yī)療器具而言安全的優(yōu)點。
具體實施例方式
以下對本發(fā)明進行詳細說明。
本發(fā)明中使用的中空纖維膜，具有由含有親水性高分子的聚砜系樹脂構(gòu)成的特征。本發(fā)明中的聚砜系樹脂是指具有砜鍵的樹脂的總稱，沒有特別限定，如果舉例，具有下述式[I]或式[II]表示的重復單元的聚砜樹脂或聚醚砜樹脂作為聚砜系樹脂被廣泛出售，很容易得到，所以優(yōu)選。
[化2] 本發(fā)明中的親水性高分子包括聚乙二醇、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮、羧甲基纖維素、聚丙二醇、甘油、淀粉及其衍生物等原材料，而在優(yōu)選的實施方式中，從安全性或經(jīng)濟性角度出發(fā)，使用聚乙烯基吡咯烷酮?？梢允褂弥鼐肿恿?0,000～1,500,000的聚乙烯基吡咯烷酮。具體而言，優(yōu)選使用從BASF公司出售的分子量9,000(K17)、45,000(K30)、450,000(K60)、900,000(K80)、1,200,000(K90)的聚乙烯基吡咯烷酮。為了得到理想的用途、特性、結(jié)構(gòu)，可以分別單獨使用，也可以組合使用分子量不同的2種相同樹脂，或者適當組合使用2種以上不同種類的樹脂。
在本發(fā)明中，如上所述，該中空纖維膜中的內(nèi)表面的最表層中親水性高分子的含有率相對于內(nèi)表面的表面附近層中親水性高分子的含有率為1.1倍以上(i)。為了使最表層中的親水性高分子的含有率比表面附近層多，使最表層中的親水性高分子的含有率為最合適的20～40質(zhì)量％，優(yōu)選使與最表層相鄰的表面附近層中親水性高分子的含有率的范圍存在于約2～37質(zhì)量％左右的范圍內(nèi)。實際上，使表面附近層中的親水性高分子的適當含有率在5～20質(zhì)量％左右基于該理由。即，比差的倍率可以允許最高10倍左右，但如果變得大于該倍率，有可能親水性高分子的擴散移動從最表層向表面附近層逆向移行，或者難以制造具有這樣結(jié)構(gòu)的中空纖維膜。內(nèi)表面的最表層的適當含有率，以表面附近層中親水性高分子的適當含有率為5～20質(zhì)量％為基礎，對該數(shù)值(5～20質(zhì)量％)單純乘以1.1～10倍左右，由此被計算為最合適的20～40質(zhì)量％。該比通常為1.1～10倍左右，根據(jù)情況不同，優(yōu)選最佳以1.2～3左右的比差存在親水性高分子。實際上，該倍率可以考慮中空纖維膜的性能而任意決定。例如，如果使表面附近層中親水性高分子的含有率為下限的5質(zhì)量％，則該最表層中的親水性高分子的含有率可以在相當于4～8倍的適量的20～40質(zhì)量％的范圍內(nèi)取得。
在本發(fā)明中，如上所述，該中空纖維膜中的外表面的最表層中親水性高分子的含有率相對于內(nèi)表面的最表層中的親水性高分子的含有率為1.1倍以上(ii)。此時，上述親水性高分子在中空纖維膜的外表面的最表層中的含有率優(yōu)選為25～50質(zhì)量％左右。如果外表面的親水性高分子的含有率過低，則血中蛋白向中空纖維膜的支持層部分的吸附量增加，所以血液相容性或透過性能可能會降低。相反，如果外表面的最表層中的親水性高分子的含有率過高，則透析液中含有的內(nèi)毒素向血液側(cè)浸入的可能性會提高，引起發(fā)熱等副作用，另外在使膜干燥時，有存在于膜外表面的親水性高分子，中空纖維膜之間粘合，存在引起組件組裝性惡化等課題的可能性。
在本發(fā)明中，親水性高分子相對于聚砜系樹脂的膜中含有率只要在可以對中空纖維膜賦予充分的親水性或高潤濕性的范圍內(nèi)即可，沒有特別限定，可以任意設定。就二者的比率而言，相對于聚砜系樹脂80～99質(zhì)量％，優(yōu)選親水性高分子為1～20質(zhì)量％，更優(yōu)選為3～15質(zhì)量％。在親水性高分子的比率過低的情況下，膜的親水性賦予效果可能不足。另一方面，在親水性高分子的比率過高的情況下，親水性賦予效果飽和，而且親水性高分子從膜的洗脫量增大，存在后述的親水性高分子從膜的洗脫量超過10ppm的可能性。
如上所述，本發(fā)明的特征在于，在使中空纖維膜的周邊氣氛的氧濃度為0.001％以上0.1％以下、中空纖維膜的相對于自重的含水率為0.2質(zhì)量％以上7質(zhì)量％以下的狀態(tài)下，被照射放射線(iii)。在此，放射線照射優(yōu)選在將中空纖維膜組件密封于包裝袋內(nèi)的狀態(tài)下進行，但也可以在進行放射線照射之后，將中空纖維膜組件密封于包裝袋內(nèi)。
在這里的放射線照射，其一相當于醫(yī)療用具制造上不可缺少的過程的滅菌處理，另外，同時還作為本發(fā)明中的一個優(yōu)選實施方式即用于利用親水性高分子的交聯(lián)而不溶化的處理。如果在氧存在狀態(tài)下進行放射線照射，產(chǎn)生氧自由基，這樣滅菌效果會提高，而另一方面，通過攻擊高分子材料，存在進行氧化分解的可能性。如果上述氧濃度小于0.001％，則滅菌效果變得不充分，如果大于0.1％，則恐怕會進行氧化分解。上述含水率如果小于0.2質(zhì)量％，則難以發(fā)生親水性高分子的交聯(lián)，洗脫物增加，故不優(yōu)選。如果上述含水率大于7質(zhì)量％，則中空纖維膜組件的重量增大，成為潤濕狀態(tài)，細菌容易繁殖，或者通過封裝劑與水的反應增加封裝劑的發(fā)泡或洗脫物等，基于上述原因不優(yōu)選。
對于上述本發(fā)明的優(yōu)選方式，基于技術(shù)特性進行了詳細說明。即，在本發(fā)明的優(yōu)選實施方式中，可以得到具有同時滿足下述特性的特征的含有親水性高分子的聚砜系選擇滲透性中空纖維膜。
(1)上述親水性高分子從中空纖維膜的洗脫為10ppm以下。
(2)上述聚砜系中空纖維膜中的內(nèi)表面的最表層中親水性高分子的含有率為20～40質(zhì)量％。
(3)上述聚砜系中空纖維膜中的內(nèi)表面的表面附近層中親水性高分子的含有率為5～20質(zhì)量％。
(4)上述聚砜系中空纖維膜中的外表面的最表層中親水性高分子的含有率為25～50質(zhì)量％，而且為內(nèi)表面的最表層中親水性高分子的含有率的1.1倍以上。
在本發(fā)明中，如上所述，親水性高分子從中空纖維膜的洗脫量優(yōu)選為10ppm以下(特性1)。在該洗脫量超過10ppm的情況下，該洗脫的親水性高分子可能會在長期透析過程中引起副作用或合并癥。為了滿足該特性，例如可以通過將各層中親水性高分子相對于疏水性高分子的存在量控制在上述范圍內(nèi)，或者最適化中空纖維膜的制膜條件來實現(xiàn)。
在本發(fā)明中，如上所述，聚砜系中空纖維膜中的內(nèi)表面的最表層中親水性高分子的含有率優(yōu)選為20～40質(zhì)量％(特性2)。可以將聚砜系中空纖維膜中的內(nèi)表面的最表層中親水性高分子的含有率任意設定在5～60質(zhì)量％的范圍例如10～50質(zhì)量％的范圍的寬范圍。但是，為了有利地實現(xiàn)本發(fā)明的效果，優(yōu)選使內(nèi)表面的最表層中聚砜系樹脂60～80質(zhì)量％和親水性高分子20～40質(zhì)量％為主要成分。在不到20質(zhì)量％的情況下，與血液接觸的中空纖維膜表面的親水性低，所以血液相容性惡化，在中空纖維膜表面變得容易發(fā)生血液的凝固。該已凝固的血栓引起中空纖維膜的閉塞，結(jié)果中空纖維膜的分離性能降低，或者用于血液透析之后的殘血增加。中空纖維膜內(nèi)表面的最表層中親水性高分子的含有率更優(yōu)選為21質(zhì)量％以上，進而優(yōu)選為22質(zhì)量％以上，特別優(yōu)選為23質(zhì)量％以上。另一方面，在親水性高分子的含有率超過40質(zhì)量％的情況下，洗脫到血液中的親水性高分子量增加，該洗脫的親水性高分子可能在長期透析期間引起副作用或合并癥。中空纖維膜內(nèi)表面的最表層中親水性高分子的含有率更優(yōu)選為39質(zhì)量％以下，進而優(yōu)選為38質(zhì)量％以下，特別優(yōu)選為37質(zhì)量％以下。
在本發(fā)明中，如上所述，聚砜系中空纖維膜中的內(nèi)表面的表面附近層中親水性高分子的含有率優(yōu)選為5～20質(zhì)量％(特性3)。本發(fā)明的上述聚砜系中空纖維膜中的內(nèi)表面的表面附近層的主要成分，可以在聚砜系樹脂60～99質(zhì)量％和親水性高分子1～40質(zhì)量％的范圍內(nèi)任意設定，但親水性高分子的含有率優(yōu)選為5～20質(zhì)量％，通常更優(yōu)選為7～18質(zhì)量％。如上所述，從血液相容性的角度出發(fā)，聚砜系中空纖維膜中的內(nèi)表面的最表層中親水性高分子的含有率優(yōu)選高的一方，但如果增加該含有率，則存在所謂親水性高分子向血液中的洗脫量增加的悖論現(xiàn)象，所以考慮到其適當?shù)姆秶?，決定為20～40質(zhì)量％左右。
另一方面，中空纖維膜內(nèi)表面附近層中的親水性高分子的含有率可以在1～40質(zhì)量％的較寬范圍。但是，其含有量如果多于最表層(例如最表層30質(zhì)量％、表面附近層35質(zhì)量％)、親水性高分子從表面附近層向最表層的擴散移動變得活躍，結(jié)果，最表層中親水性高分子的含有率的蓄積多于規(guī)定的設計值，故不優(yōu)選。簡言之，如果考慮通過只擴散移動最表層中的親水性高分子的消耗量等而構(gòu)建的機構(gòu)，表面附近層中的親水性高分子的含有率為低于最表面層的值，例如更優(yōu)選為19質(zhì)量％以下，進而優(yōu)選為18質(zhì)量％以下。另外，中空纖維膜內(nèi)表面附近的親水性高分子的含有率如果過低，因為不進行親水性高分子向最表層的供給，所以溶質(zhì)除去性能或血液相容性的經(jīng)時穩(wěn)定性可能會降低。因而，中空纖維膜內(nèi)表面附近層中的親水性高分子的含有率作為最適量更優(yōu)選為6質(zhì)量％以上，進而優(yōu)選為7質(zhì)量％以上。該表面附近層中的親水性高分子的含有率，與構(gòu)成本發(fā)明的中空纖維膜的聚砜系高分子80～99質(zhì)量％和親水性高分子1～20質(zhì)量％所構(gòu)成的主要成分的含有率相比，通常有點高。
該特性3是打破上述悖論現(xiàn)象，在高度水平達到以往技術(shù)不能達到的上述現(xiàn)象最適化的水平的主要原因，是本發(fā)明的新特征之一。即，將支配血液相容性的中空纖維膜的最表層中的親水性高分子的含有率，設定在可以實現(xiàn)血液相容性的最低水平。其中，在該最表層的含有率中，初期的血液相容性可以得到滿足，但如果長期透析，存在于該最表層中的親水性高分子一點點洗脫到血液中，隨著透析的經(jīng)過，產(chǎn)生血液相容性逐漸降低的課題。通過對上述聚砜系中空纖維膜中的內(nèi)表面的表面附近層中親水性高分子的含有率進行特定化，來改善該血液相容性的持續(xù)性。通過特定化表面附近層中親水性高分子的含有率，利用通過存在于表面附近層的親水性高分子向最表層的移動來確保的技術(shù)思想，來完成由透析的進行引起最表層的親水性高分子向血液中的洗脫所引起的最表層中親水性高分子的含有率的降低，以及由此引起的血液相容性隨著時間的推移而惡化的課題(血液相容性的持續(xù)性降低)。因而，如果內(nèi)表面的表面附近層中親水性高分子的含有率不到5質(zhì)量％，則有可能無法充分抑制血液相容性的持續(xù)性降低。另一方面，在超過20質(zhì)量％的情況下，向血液中洗脫的親水性高分子的量增大，在長期透析期間可能會引起副作用或合并癥。以往，沒有闡明該中空纖維膜的表面附近層、表面附近層中的親水性高分子的適當含有率以及基于其結(jié)構(gòu)的親水性高分子的分散狀態(tài)的例子，這些闡明是基于本發(fā)明人等的真正新型發(fā)現(xiàn)而提出的。
在本發(fā)明中，如上所述，優(yōu)選聚砜系中空纖維膜中外表面的最表層中的親水性高分子的含有率為25～50質(zhì)量％，是內(nèi)表面的最表層中的親水性高分子的含有率的1.1倍以上(特性4)。如果外表面的親水性高分子的含有率過低，血中蛋白向中空纖維膜的支持層部分的吸附量增加，所以會引起血液相容性或透過性能降低。外表面由聚砜系樹脂90～40質(zhì)量％和親水性高分子10～60質(zhì)量％為主要成分的材料構(gòu)成即可，但實際上外表面的親水性高分子的含有率更優(yōu)選為27質(zhì)量％以上，進而優(yōu)選為29質(zhì)量％以上。另外，在是干燥膜的情況下，預沖性有時會惡化。相反，如果外表面的親水性高分子的含有率過高，則透析液中含有的內(nèi)毒素向血液側(cè)浸入的可能性提高，結(jié)果，與引起發(fā)熱等副作用相關(guān)，或者在使膜干燥時，因為有存在于膜外表面的親水性高分子，中空纖維膜之間粘合，存在出現(xiàn)組件組裝性惡化等課題的可能性。中空纖維膜外表面中的親水性高分子的含有率更優(yōu)選為43質(zhì)量％以下，進而優(yōu)選為40質(zhì)量％以下。
另外，作為特性4之一，優(yōu)選外表面的最表層中親水性高分子的含有率是內(nèi)表面的最表層中親水性高分子的含有率的1.1倍以上。親水性高分子的含有率給制膜后的中空纖維膜的收縮率帶來影響。即，隨著親水性高分子的含有率的增高，中空纖維膜的收縮率變大。例如，當內(nèi)表面的最表層中親水性高分子的含有率高于外表面的最表層中親水性高分子的含有率時，由于內(nèi)表面?zhèn)扰c外表面?zhèn)鹊氖湛s率不同，會在內(nèi)表面?zhèn)瘸霈F(xiàn)微皺褶，或中空纖維膜發(fā)生斷裂。如果在內(nèi)表面?zhèn)瘸霈F(xiàn)皺褶，例如在將中空纖維膜用于血液透析的情況下，在血液流過時，血中蛋白質(zhì)等容易堆積在膜面，所以可能與透過性能經(jīng)時性降低等問題相關(guān)。從這樣的理由出發(fā)，優(yōu)選提高外表面?zhèn)鹊挠H水性高分子的含有率。
進而，本發(fā)明的中空纖維膜具有在內(nèi)表面具有致密層、孔徑向外表面逐漸擴大的結(jié)構(gòu)。即，與內(nèi)表面?zhèn)认啾龋獗砻鎮(zhèn)鹊目障堵矢?，所以具有外表面?zhèn)鹊氖湛s率進一步變大的特性。如果考慮這樣的影響，外表面的最表層中親水性高分子的含有率優(yōu)選為內(nèi)表面的最表層中親水性高分子的含有率的1.1倍以上，更優(yōu)選為1.2倍以上，進而優(yōu)選為1.3倍以上。
由于上述原因，優(yōu)選外表面的最表層中親水性高分子的含有率更高，但如果超過2.0倍，親水性高分子相對于聚砜系高分子的含量變得過高，可能會引起強度不足或中空纖維膜之間的粘合、血液透析使用時的內(nèi)毒素的反向流入、親水性高分子的洗脫等問題。更優(yōu)選為1.9倍以下，進而優(yōu)選為1.8倍以下，特別優(yōu)選為1.7倍以下。
進而，通過交聯(lián)親水性高分子而不溶化是優(yōu)選的實施方式。交聯(lián)方法或交聯(lián)程度等沒有限定，可以為任意。例如，作為交聯(lián)方法，可以舉出γ射線、電子射線、熱、化學交聯(lián)等，其中，從不殘留預沖劑等殘留物、材料浸透性高、可以與滅菌處理同時實施的角度出發(fā)，優(yōu)選利用γ射線或電子射線等放射線的交聯(lián)。
本發(fā)明中的不溶化是指相對交聯(lián)后的膜中的二甲基甲酰胺的溶解性。即，不溶化為取出交聯(lián)后的膜1.0g，溶解于100mL的二甲基甲酰胺，利用目視觀察判斷不溶成分的有無。當是在組件中填充液體而成的組件時，首先，去除填充液，接著以500mL/分鐘向透析液側(cè)流路中流過純水5分鐘，然后同樣在血液側(cè)流路中以200mL/分鐘流過純水5分鐘。最后，以從血液側(cè)向透析液側(cè)透過膜的方式，通液200mL/分鐘的純水，結(jié)束清洗處理。從得到的組件取出中空纖維膜，將其凍干(freeze dry)后，作為不溶成分測定用樣品。在是干燥中空纖維膜組件的情況下，也進行同樣的清洗處理，作為測定用樣品。
內(nèi)表面最表層與內(nèi)表面附近層具有基于親水性高分子的濃度差的二層結(jié)構(gòu)。中空纖維膜通常具有孔徑隨著從內(nèi)表面的致密層向外表面擴大的趨勢，所以也成為在最表層與表面附近層有密度差的二層結(jié)構(gòu)。該各層厚度及其邊界線根據(jù)中空纖維膜的制造條件而任意變化，另外該層結(jié)構(gòu)也多少影響膜的性能。因而，也可以從利用中空纖維膜的凝固的制造工序來推測，如果最表層與表面附近層幾乎同時而且兩層相鄰形成，可以認為大致形成為兩層，即使這樣，邊界也不能清楚地劃線。如果觀察跨越兩層的親水性高分子的含有率的分布曲線，大多數(shù)情況下是用連接線連接，可以在兩層有由親水性高分子的含有率差異引起的濃度差。通常在兩層的邊界，在親水性高分子的含有率的分布曲線可以出現(xiàn)斷層，所以假設可以出現(xiàn)材料行為不同的不連續(xù)兩層在技術(shù)上是不可能的。親水性高分子的含有率在最表層為20～40質(zhì)量％、在表面附近層為5～20質(zhì)量％最適合，但如果用親水性高分子從表面附近層向最表層擴散移動的機構(gòu)，例如用最表層為40質(zhì)量％、表面附近層為5質(zhì)量％這樣的設計，在功能上也不會充分發(fā)揮作用。簡言之，著眼于在兩層中存在的單純的親水性高分子的含有率的比差，設計還是很重要的。作為適當?shù)谋炔钪?，例如，如果將最表層與表面附近層中的親水性高分子的含有率(質(zhì)量％)的比差(1.1倍以上)換算成兩層間的親水性高分子的含有率的質(zhì)量％的差，各層中的親水性高分子的含有率的單純差如果優(yōu)選為1～35質(zhì)量％左右，最適為5～25質(zhì)量％左右，則可以順利進行親水性高分子從表面附近層向最表層的擴散移動。例如，在最表層中的含有率為32質(zhì)量％的情況下，表面附近層中的含有率為7～27質(zhì)量％左右的范圍，這滿足所謂1～10倍的程度的特性。
此外，上述親水性高分子在中空纖維膜的最表層中的含有率，是如后所述用ESCA法測定算出的數(shù)值，是求得中空纖維膜的最表層(距離表層的深度為數(shù)～數(shù)十)中的含有率的絕對值而得到的數(shù)值。通?？梢岳肊SCA法(最表層ESCA)測定從中空纖維膜表面到深為10nm(100)左右為止的親水性高分子(例如聚乙烯基吡咯烷酮(PVP))含有率。
另外，表面附近層中親水性高分子的含有率是對在直至相當于數(shù)百nm的深度為止的范圍內(nèi)存在的比例的絕對值進行評價的數(shù)值，可以利用ATR法(表面附近層ATR)測定從中空纖維膜表面到深1000～500nm(1～1.5μm)左右為止的親水性高分子含有率。
內(nèi)表面和外表面中親水性高分子的含有率，還與親水性高分子的分子量有關(guān)。例如，與使用高分子量(例如分子量120萬左右)的聚乙烯基吡咯烷酮的情況相比，在使用低分子量(例如分子量45萬左右)的聚乙烯基吡咯烷酮的情況下，在凝固時，從聚乙烯基吡咯烷酮的溶解性或洗脫量大、擴散移動大等原因出發(fā)，與親水性高分子相對于聚砜系高分子的平均含有率(1～20質(zhì)量％)相比，存在可以制造具有相對較高的親水性高分子的濃度的膜的趨勢，并使最表層20～40質(zhì)量％和表面附近層5～20質(zhì)量％。例如，在聚砜系樹脂80質(zhì)量％中并用分子量90萬的聚乙烯基吡咯烷酮15質(zhì)量％和分子量4.5萬左右的聚乙烯基吡咯烷酮5質(zhì)量％的分子量不同的物質(zhì)而制造的中空纖維膜，也會對該兩層聚乙烯基吡咯烷酮的含有率和性能產(chǎn)生影響。從該觀點出發(fā)，設計中空纖維膜也屬于本發(fā)明的范疇。
作為實現(xiàn)本發(fā)明中的上述特性2、3和4的方法，例如使親水性高分子相對于疏水性高分子的質(zhì)量比例在上述范圍，或者最適化中空纖維膜的制膜條件等。具體而言，在中空纖維膜內(nèi)表面?zhèn)戎行纬傻闹旅軐又?，?yōu)選最表層與表面附近層為具有密度差的2層結(jié)構(gòu)。即，雖然不知道具體原因，但通過使紡絲原液中的聚砜系高分子與親水性高分子的質(zhì)量比例以及內(nèi)部凝固液濃度和溫度在如后所述的范圍內(nèi)，就可以在中空纖維膜內(nèi)表面的最表層和表面附近層的凝固速度和/或相分離速度產(chǎn)生差異，另外使聚砜系高分子與親水性高分子向溶劑/水的溶解性的差異表現(xiàn)出特性2和3之類的特性。
另外，對于特性4，干燥條件的適當化是重要的一點。即，在對濕潤狀態(tài)的中空纖維膜進行干燥時，溶解于水的親水性高分子隨著水的移動，從中空纖維膜內(nèi)部向表面?zhèn)纫苿?。在這里，通過使用后述的干燥條件，使水的移動具有某種程度的速度差，而且可以在整個中空纖維膜使移動速度均勻，中空纖維膜內(nèi)部的親水性高分子不產(chǎn)生斑塊而快速地向兩個表面?zhèn)纫苿?。與中空纖維膜內(nèi)表面?zhèn)认啾?，來自膜面的水的蒸發(fā)在外表面?zhèn)雀?，所以向外表面?zhèn)纫苿拥挠H水性高分子的量變多，可以推測能夠?qū)崿F(xiàn)作為本發(fā)明的中空纖維膜的特征的特性4。
紡絲液(dope)中的親水性高分子(例如PVP)相對于聚砜系高分子的質(zhì)量比優(yōu)選為0.1～0.6。如果紡絲液中的PVP含量過少，則有時很難將膜中親水性高分子存在比控制在特性2、3、4的范圍內(nèi)。因而，紡絲液中的親水性高分子/聚砜系高分子更優(yōu)選為0.15以上，進而優(yōu)選為0.2以上，進一步更優(yōu)選為0.25以上，特別優(yōu)選為0.3以上。另外，如果紡絲液中的親水性高分子含量過多，則膜中親水性高分子量也增多，所以需要強化制膜后的清洗，可能造成成本提高。因而，紡絲液中親水性高分子比更優(yōu)選為0.57以下，進而優(yōu)選為0.55以下。
作為內(nèi)部凝固液，優(yōu)選15～70質(zhì)量％的二甲基乙酰胺(DMAc)水溶液。如果內(nèi)部凝固液濃度過低，則內(nèi)表面的凝固速度加快，所以難以控制內(nèi)表面附近層中親水性高分子的含有率。因而，內(nèi)部凝固液濃度更優(yōu)選為20質(zhì)量％以上，進而優(yōu)選為25質(zhì)量％以上，進而更優(yōu)選為30質(zhì)量％以上。另外，如果內(nèi)部凝固液濃度過高，則內(nèi)表面的凝固速度變慢，難以控制最表層中親水性高分子的含有率。因而，內(nèi)部凝固液濃度更優(yōu)選為60質(zhì)量％以下，進而優(yōu)選為55質(zhì)量％以下，進而更優(yōu)選為50質(zhì)量％以下。進而，優(yōu)選將內(nèi)部凝固液溫度控制在-20～30℃。如果內(nèi)部凝固液溫度過低，則噴嘴噴出之后最表面馬上凝固，會難以控制內(nèi)表面附近層中親水性高分子的含有率。內(nèi)部凝固液溫度更優(yōu)選為-10℃以上，進而優(yōu)選為0℃以上，特別優(yōu)選為10℃以上。另外，如果內(nèi)部凝固液溫度過高，內(nèi)表面的最表層與表面附近層的膜結(jié)構(gòu)(疏密)的差變得過大，所以會難以控制最表層與表面附近層中親水性高分子的含有率。內(nèi)部凝固液溫度更優(yōu)選為25℃以下，進而優(yōu)選為20℃以下。另外，通過將內(nèi)部凝固液溫度設定在上述范圍內(nèi)，當從噴嘴噴出內(nèi)部凝固液時，可以抑制已溶解的溶解氣體成為氣泡。即，通過抑制內(nèi)部凝固液中的溶解氣體的氣泡化，還具有抑制噴嘴正下方的斷線或瘤節(jié)的發(fā)生的次要效果。作為將內(nèi)部凝固液溫度控制在上述范圍的機構(gòu)，優(yōu)選在在內(nèi)部凝固液容器到噴嘴的配管處設置熱交換器。
作為濕潤中空纖維膜的干燥方法的具體例，優(yōu)選的實施方式是將濕潤狀態(tài)的中空纖維膜束放入微波干燥機中，在20kPa以下的減壓下照射功率為0.1～20kW的微波，進行干燥。如果考慮縮短干燥時間，優(yōu)選微波的輸出較高，但例如在含有親水性高分子的中空纖維膜中，過干燥或過加熱會引起親水性高分子的劣化·分解，或者在使用時發(fā)生潤濕性降低等問題，所以優(yōu)選功率沒有過度增高的微波。因而，微波的功率更優(yōu)選為18kW以下，進而優(yōu)選為16kW以下，特別優(yōu)選為14kW以下。另外，即使是不到0.1kW的功率，也可以干燥中空纖維膜束，但可能因干燥時間延長產(chǎn)生處理量降低的問題。微波的功率更優(yōu)選為0.15kW以上，進而優(yōu)選為0.2kW以上。作為組合上述功率的減壓度，根據(jù)干燥前的中空纖維膜束的含水率而不同，但更優(yōu)選為15kPa以下，進而優(yōu)選為10kPa以下。減壓度低時，干燥速度加快，所以優(yōu)選，但如果考慮用于提高系統(tǒng)的密閉度的成本上升，優(yōu)選將0.1kPa作為下限。更優(yōu)選為0.2kPa以上，進而優(yōu)選為0.3kPa以上。微波功率和減壓度的組合的最適值，根據(jù)中空纖維膜束的含水率和中空纖維膜束的處理根數(shù)而不同，所以優(yōu)選通過實驗求得適當設定值。
例如，作為實施本發(fā)明的干燥條件的大致參考值，干燥中空纖維膜束20根，所述中空纖維膜束是每根中空纖維膜具有50g的水分，此時，總水分含量成為50g×20根＝1,000g，此時的微波功率為1.5kW，減壓度為5kPa較適當。
如果考慮抑制向中空纖維膜束的照射斑或從微孔擠出微孔內(nèi)的水的效果等，微波的照射頻率優(yōu)選為1,000～5,000MHz。更優(yōu)選為1,500～4,500MHz，進而優(yōu)選為2,000～4,000MHz。
關(guān)于該通過微波照射的干燥，均勻加熱、干燥中空纖維膜束是很重要的。在上述的微波干燥中，會發(fā)生由在微波的發(fā)生時附隨產(chǎn)生的反射波引起的不均一加熱，所以采取手段降低由該反射波引起的不均一加熱是很重要的。該手段不被限定，可以為任意手段，例如在特開2000-340356號公報中公開的、在加熱爐中設置反射板使其反射反射波而進行加熱的均一化的方法，是優(yōu)選的實施方式之一。
利用上述組合，中空纖維膜優(yōu)選在5小時以內(nèi)干燥。如果干燥時間過長，中空纖維膜中的水的移動速度慢，所以對溶解于水中的親水性高分子的移動也有影響。結(jié)果，變得不能使親水性高分子移動到中空纖維膜中的目標部位(層)，或者變得容易產(chǎn)生移動斑，這樣，可能會無法控制各部的親水性高分子的含有率。因而，中空纖維膜的干燥時間更優(yōu)選為4小時以內(nèi)，進而優(yōu)選為3小時以內(nèi)。從生產(chǎn)效率來看，干燥時間越短越優(yōu)選，但從抑制發(fā)熱引起的親水性高分子的劣化·分解、降低干燥斑的觀點出發(fā)，如果選擇微波頻率、輸出、減壓度的組合，優(yōu)選為5分鐘以上的干燥時間，更優(yōu)選為10分鐘以上，進而優(yōu)選為15分鐘以上。
另外，干燥時的中空纖維膜束的最高到達溫度優(yōu)選為80℃以下。如果溫度過度上升，則可能會引起親水性高分子的劣化·分解，所以干燥時的中空纖維膜的溫度更優(yōu)選為75℃以下，進而優(yōu)選為70℃以下。但是，如果溫度過低，則干燥時間變長，所以如上所述，可能無法控制中空纖維膜各部的親水性高分子量。因而，干燥時的溫度優(yōu)選為20℃以上，更優(yōu)選為30℃以上，進而優(yōu)選為40℃以上。
進而，中空纖維膜優(yōu)選不干透。如果干透，在使用時的再濕潤化中，潤濕性降低，或者親水性高分子變得難以吸水，所以可能容易從中空纖維膜洗脫。因而，干燥后的中空纖維膜的含水率優(yōu)選為1質(zhì)量％以上，更優(yōu)選為1.5質(zhì)量％以上。如果中空纖維膜的含水率過高，保存時變得菌容易增殖，或者中空纖維膜的自重引起纖維破碎，所以中空纖維膜的含水率優(yōu)選為5質(zhì)量％以下，更優(yōu)選為4質(zhì)量％以下，進而優(yōu)選為3質(zhì)量％以下。此外，本發(fā)明的含水率(質(zhì)量％)是指測定干燥前的中空纖維膜束的質(zhì)量(a)和干燥后的中空纖維膜束的質(zhì)量(b)，可以通過含水率(質(zhì)量％)＝100×(a-b)/b而簡單地計算。
另外，在本發(fā)明中，中空纖維膜外表面的開孔率為8～25％或中空纖維膜外表面中的開孔部的平均孔面積為0.3～1.0μm2，這可以賦予上述特性，所以是有效的，為優(yōu)選的實施方式。在開孔率不到8％或平均孔面積不到0.3μm2的情況下，透水率可能會降低。另外，在使膜干燥時，有存在于膜外表面的親水性高分子，中空纖維膜之間粘合，出現(xiàn)組件組裝性惡化等課題。所以，開孔率更優(yōu)選為9％以上，進而優(yōu)選為10％以上。平均孔面積更優(yōu)選為0.4μm2以上，進而優(yōu)選為0.5μm2以上，進而更優(yōu)選為0.6μm2以上。相反，在開孔率超過25％或者平均孔面積超過1.0μm2的情況下，有時破裂壓力(burst pressure)會降低。所以，開孔率更優(yōu)選為23％以下，進而優(yōu)選為20％以下，進而更優(yōu)選為17％以下，特別優(yōu)選為15％以下。平均孔面積更優(yōu)選為0.95μm2以下，進而優(yōu)選為0.90μm2以下。
作為使中空纖維膜的外表面中親水性高分子的含有率在上述范圍的方法和使中空纖維膜外表面的開孔率在上述范圍的方法，除了上述的調(diào)整紡絲原液中的親水性高分子相對于聚砜系高分子的含有率或中空纖維膜的干燥條件的最適化以外，在制膜后的中空纖維膜的清洗中使清洗條件適當化也是有效的方法。作為制膜條件，噴嘴出口的氣隙(air gap)部的溫濕度調(diào)整、拉伸條件、外部凝固浴的溫度·組成等的最適化是有效的，另外，作為清洗方法，溫水清洗、醇清洗和離心清洗等是有效的。
氣隙部優(yōu)選用用于阻擋外氣的構(gòu)件來包圍，氣隙內(nèi)的濕度優(yōu)選通過紡絲原液組成和噴嘴溫度、氣隙長度、外部凝固浴的溫度·組成來調(diào)整，例如，從30～60℃的噴嘴噴出聚醚砜/聚乙烯基吡咯烷酮/二甲基乙酰胺/水＝10～25/0.5～12.5/52.5～89.5/0～10.0構(gòu)成的紡絲原液，通過100～1000mm的氣隙，導向濃度0～70質(zhì)量％、溫度50～80℃的外部凝固浴，此時，氣隙部的絕對濕度成為0.01～0.3kg/kg，成為干燥空氣。通過將氣隙部的濕度調(diào)整在這樣的范圍內(nèi)，將外表面開孔率和外表面平均孔面積、外表面親水性高分子的含有率控制在適當?shù)姆秶鷥?nèi)成為可能。
外部凝固液優(yōu)選使用0～50質(zhì)量％的DMAc水溶液。在外部凝固液濃度過高的情況下，外表面開孔率和外表面平均孔面積變得過大，可能會引起透析使用時內(nèi)毒素向血液側(cè)逆流入的增大。因而，外部凝固液濃度更優(yōu)選為40質(zhì)量％以下，進而優(yōu)選為30質(zhì)量％以下，進而更優(yōu)選為25質(zhì)量％以下。另外，在外部凝固液濃度過低的情況下，為了稀釋從紡絲原液帶入的溶劑而需要使用大量的水，所以存在用于廢液處理的成本增大的可能性。因而，外部凝固液濃度的下限更優(yōu)選為5質(zhì)量％以上。
在本發(fā)明的中空纖維膜的制造中，優(yōu)選在完全固定中空纖維膜結(jié)構(gòu)以前，實際上不將其拉伸。實際上不將其拉伸是指控制紡絲工序中的輥速度，以不使從噴嘴噴出的紡絲原液產(chǎn)生松弛或過度的緊張。噴出線速度/凝固液第一輥速度比(牽伸比)的優(yōu)選范圍為0.7～1.8。上述比如果不到0.7，則在行走的中空纖維膜中會產(chǎn)生松弛，引起生產(chǎn)率的降低，在超過1.8的情況下，有時會出現(xiàn)中空纖維膜的致密層開裂等膜結(jié)構(gòu)被破壞。更優(yōu)選為0.85～1.7，進而優(yōu)選0.9～1.6，特別優(yōu)選1.0～1.5。通過將牽伸比控制在該范圍內(nèi)，可以防止微孔的變形或破壞，防止血中蛋白堵塞膜孔，實現(xiàn)經(jīng)時性能穩(wěn)定性或明顯的分餾(fractional)特性成為可能。
通過水洗浴的中空纖維膜在濕潤狀態(tài)下直接卷繞到卷線軸上，成為3,000～20,000根的束。接著，清洗得到的中空纖維膜束，除去過剩的溶劑、親水性高分子。作為中空纖維膜束的清洗方法，在本發(fā)明中，優(yōu)選將中空纖維膜束浸漬于70～130℃的熱水或室溫～50℃、10～40vol％的乙醇或異丙醇水溶液中進行處理。
(1)在熱水清洗的情況下，將中空纖維膜束浸漬于過剩的RO水中，在70～90℃下處理15～60分鐘之后，取出中空纖維膜束，進行離心脫水。邊更新RO水，邊重復該操作3、4次，進行清洗處理。
(2)也可以采用121℃下處理在加壓容器內(nèi)的過剩RO水中浸漬的中空纖維膜束2小時左右的方法。
(3)在使用乙醇或異丙醇水溶液的情況下，也優(yōu)選重復與(1)相同的操作。
(4)在離心清洗器中放射狀排列中空纖維膜束，從旋轉(zhuǎn)中心噴淋狀吹出40～90℃的清洗水，同時離心清洗30分鐘～5小時也是優(yōu)選的清洗方法。
也可以組合進行2個上述清洗方法。在任意方法中，在處理溫度過低的情況下，需要增加清洗次數(shù)等，會提高成本。另外，如果處理溫度過高，親水性高分子的分解會加速，相反清洗效率會降低。通過進行上述清洗，適當化外表面親水性高分子的含有率、抑制粘合或減少洗脫物的量成為可能。
在本發(fā)明中使用的中空纖維膜同時滿足上述特性1～4是很重要的。通過同時實現(xiàn)該特性，可以滿足上述全部特性。
在本發(fā)明中，相對于收容同時滿足上述特性1～4的中空纖維膜而成的中空纖維膜組件，(5)在使該中空纖維膜組件內(nèi)和/或中空纖維膜的周圍氣氛的氧濃度為0.001％以上0.1％以下、含水率相對于中空纖維膜的自重為0.2質(zhì)量％以上7質(zhì)量％以下的狀態(tài)下，照射放射線的處理是必要的。
如上所述，就這里的放射線照射而言，其一相當于醫(yī)療用具制造上不可缺少的過程即滅菌處理，另外，同時還作為本發(fā)明中的一個優(yōu)選實施方式即用于利用親水性高分子的交聯(lián)而不溶化的處理，由此被定位。如果在氧存在狀態(tài)下進行放射線照射，產(chǎn)生氧自由基，由此提高滅菌效果，而另一方面，通過攻擊高分子材料，存在進行氧化分解的可能性。如果上述氧濃度小于0.001％，則滅菌效果不充分，如果大于0.1％，則恐怕會進行氧化分解。上述含水率如果小于0.2質(zhì)量％，則難以發(fā)生親水性高分子的交聯(lián)，洗脫物增加，故不優(yōu)選。如果上述含水率大于7質(zhì)量％，則中空纖維膜組件的重量增大，成為潤濕狀態(tài)，細菌更容易繁殖，另外通過封裝劑與水的反應封裝劑的發(fā)泡或洗脫物增加等，出于上述等理由，不優(yōu)選。利用上述手法，可以實現(xiàn)本發(fā)明中使用的中空纖維膜的各種特性，而在實際使用階段，通過維持這些優(yōu)選的特性，開始發(fā)揮臨床上的效果。在滅菌結(jié)束后的實際使用狀態(tài)下，為了發(fā)揮滅菌前的中空纖維膜的特性，需要通過在作為本發(fā)明的構(gòu)成特性之一的上述條件下的放射線照射的滅菌處理。作為照射的放射線，包括電子射線、γ射線、中子射線、X射線等，而從保持膜特性或滅菌效果等角度出發(fā)，優(yōu)選γ射線。
在放射線照射·滅菌中，在大氣存在下的放射線照射利用激發(fā)的氧自由基切斷高分子的主鏈，發(fā)生分解，所以在對中空纖維膜組件進行放射線處理時，組件內(nèi)和/或中空纖維膜的周圍氣氛優(yōu)選為惰性氣體。但是，完全地將中空纖維膜組件內(nèi)的大氣置換為惰性氣體是困難的。因此，在本發(fā)明中，可以優(yōu)選使用通過不透氣性的包裝材料將中空纖維膜組件與脫氧劑一起密封包裝并放置一定時間除去包裝體內(nèi)的氧的手法。在該方法中，利用脫氧劑選擇性地從包裝體內(nèi)的空氣中除去氧，所以中空纖維膜組件內(nèi)成為惰性氮氣氛。此外，在本發(fā)明中，惰性氣體是指二氧化碳、氮氣、氬氣、氦氣等缺乏反應性的氣體。根據(jù)使用的脫氧劑或包裝袋的大小而不同，但通常在包裝袋內(nèi)裝入脫氧劑，密封，放置48小時左右，由此包裝袋內(nèi)的氧濃度成為0.1％以下，所以優(yōu)選在密封經(jīng)過后2天以上的時間點之后進行放射線照射。不過，如果密封后至放射線照射的時間過長，雜菌會繁殖，所以優(yōu)選在密封后10天之內(nèi)進行放射線照射。更優(yōu)選為7天以內(nèi)，進而優(yōu)選為5天以內(nèi)。
照射的放射線的劑量也同樣，如果過高，則引起原材料的分解，如果過低，則滅菌效果不充分。因此，在使用γ射線作為放射線的情況下，劑量優(yōu)選為10～50kGy，進而優(yōu)選為10～30kGy。如果劑量比其低，滅菌效果可能降低，如果比其高，則更容易進行原材料的分解。
在上述條件下進行放射線照射處理時，具體而言，可以使用如下所述的手法，即(6)在包裝袋內(nèi)氣氛為25℃下且相對濕度超過40％Rh且與脫氧劑一起密封于包裝袋內(nèi)的狀態(tài)下進行放射線照射的手法，或者(7)在與具有釋放水分的功能的脫氧劑一起密封于包裝袋的狀態(tài)下進行放射線照射等手法。
相對濕度高的一方由于利用放射線照射，容易進行基于部分交聯(lián)等的親水性高分子的穩(wěn)定化，所以優(yōu)選。相對濕度更優(yōu)選為45％Rh以上，進而優(yōu)選為50％Rh以上，特別優(yōu)選為55％Rh以上。但是，如果相對濕度過高，在中空纖維膜的表面或包裝袋內(nèi)發(fā)生結(jié)露，制品質(zhì)量會降低，所以相對濕度優(yōu)選為95％Rh以下，更優(yōu)選為90％Rh以下，進而優(yōu)選為85％Rh以下。本發(fā)明中所謂的相對濕度是指使用室溫下的水蒸氣分壓(p)與室溫下的飽和水蒸氣壓(P)，用相對濕度(％Rh)100×p/P式來表示。
在本發(fā)明中，利用上述的包裝袋內(nèi)氣氛的相對濕度控制來表現(xiàn)效果，是以將中空纖維膜組件內(nèi)的中空纖維膜周圍的相對濕度保持在上述范圍內(nèi)為前提的。因而，在該包裝袋內(nèi)的中空纖維膜組件優(yōu)選連通收容有中空纖維膜的組件內(nèi)與其外部。
在本發(fā)明中，對將包裝袋內(nèi)氣氛的相對濕度控制成大于40％Rh的方法，沒有特別限定，可以優(yōu)選使用上述(7)所示的、在與具有釋放水分的功能的脫氧劑一起被密封于包裝袋中的狀態(tài)下進行放射線照射的手法。此時使用的包裝袋優(yōu)選氧透過度為1cm3/(m2·24h·atm)(20℃、90％RH)以下，和/或水蒸氣透過度為5g/(m2·24h·atm)(40℃、90％RH)以下。就包裝袋的原材料或構(gòu)成而言，例如優(yōu)選將鋁箔、鋁蒸鍍膜、氧化硅和/或氧化鋁等無機氧化物蒸鍍膜、偏氯乙烯系聚合物復合薄膜等氧氣和水蒸氣雙方都不透過的原材料作為構(gòu)成材料。作為密封于該包裝袋中的密封方法，可以舉出熱封法、脈沖熱合法、熔斷密封法、火焰密封法、超聲波密封法、高頻密封法等，復合具有密封性的薄膜原材料和上述不透過性原材料而成的結(jié)構(gòu)的復合原材料比較適合。特別適合應用將可以有效地阻擋氧氣和水蒸氣的鋁箔作為構(gòu)成層的、外層為聚酯薄膜、中間層為鋁箔、內(nèi)層為聚乙烯薄膜構(gòu)成的具有不透過性和熱封性的兩種功能的層疊片。
作為脫氧劑，可以舉出亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、連二亞硫酸鹽、對苯二酚、兒茶酚、間苯二酚、鄰苯三酚、沒食子酸、雕白粉、抗壞血酸和/或其鹽、山梨糖、葡萄糖、木質(zhì)素、二丁基羥基甲苯、二丁基羥基茴香醚、亞鐵鹽、鐵粉等金屬粉等，可以適當選擇。另外，在金屬粉主劑的脫氧劑中，作為氧化催化劑，根據(jù)需要也可以加入氯化鈉、氯化鉀、氯化鎂、氯化鈣、氯化鋁、氯化亞鐵、氯化鐵、溴化鈉、溴化鉀、溴化鎂、溴化鈣、溴化鐵、溴化鎳、碘化鈉、碘化鉀、碘化鎂、碘化鈣、碘化鐵等金屬鹵化合物的1種或2種以上。作為賦予釋放水分的功能的方法，可以優(yōu)選采用將水分釋放型的脫氧劑(例如三菱氣體化學公司制Ageless(注冊商標)Z-200PT)或使其浸滲水分的沸石粉末等多孔質(zhì)載體同捆在一起的方法。另外，也可以加入脫臭劑、消臭劑、其他功能性填充劑而沒有任何限制。另外，對脫氧劑的形狀也沒有特別限定，例如，可以為粉狀、粒狀、塊狀、薄片狀等任意形狀，另外也可以為將各種氧吸收劑組合物分散于熱塑性樹脂中而得到的薄片狀或薄膜狀脫氧劑。
在這樣的條件下進行放射線處理的中空纖維膜組件，抑制由被收容的中空纖維膜等的劣化引起的各種提取物量的發(fā)生，可以實現(xiàn)經(jīng)過3個月以上之后的過氧化氫洗脫量和/或2.0×10-3mol/L高錳酸鉀水溶液的消耗量為規(guī)定量以下的所謂本發(fā)明的優(yōu)選方式，相對在血液凈化療法中使用情況下的安全性的可靠性顯著提高。
本發(fā)明的中空纖維膜組件在經(jīng)過上述放射線照射之后，其特征在于，(8)經(jīng)過3個月以上之后，來自從中空纖維膜組件取出的中空纖維膜的過氧化氫洗脫量為10ppm以下，和/或(9)相對于初期清洗液10mL中的洗脫物，用于滴定洗脫物的2.0×10-3mol/L高錳酸鉀水溶液的消耗量是每1m2中空纖維膜內(nèi)表面為5mL以下。
在透析型人工腎臟裝置制造批準標準中，作為洗脫物試驗，定為利用UV(220～350nm)吸光度測定的最大吸光度不超過0.1。但是，已知UV吸收未檢測出的成分的產(chǎn)生會給安全性帶來影響。其一為被認為是在氧存在下由放射線照射等處理產(chǎn)生的過氧化氫。過氧化氫可能會引起中空纖維膜原材料的劣化，放射線照射后經(jīng)時使UV吸收增大，同時過氧化氫本身也經(jīng)時增加，進而促進劣化，增大洗脫物。在本發(fā)明中，即使放射線照射后經(jīng)過3個月以上，從中空纖維膜提取的過氧化氫洗脫量優(yōu)選為10ppm以下，更優(yōu)選為8ppm以下，進而優(yōu)選為6ppm以下。在過氧化氫的洗脫量過多的情況下，引起中空纖維膜的劣化，當用于血液處理時，洗脫物被釋放到血中的可能性增高，長期使用時存在引起副作用或合并癥的可能性。
進而，從其他觀點出發(fā)，作為得到更高安全性的指標，還有高錳酸鉀消耗量。透析型人工腎臟批準標準中的電路的洗脫物試驗是使用洗脫液10mL，用2.0×10-3mol/L高錳酸鉀水溶液來實施滴定的，滴定時的高錳酸鉀的消耗量為1mL以下是通過該標準來確定的。由于相同標準為電路的洗脫物試驗，是比透析器的批準標準更嚴格的標準，所以雖然中空纖維膜組件不需要通過該標準，但為了實現(xiàn)更高的安全性，更優(yōu)選通過。在本發(fā)明中的初期清洗液，是指測定來自中空纖維膜組件的洗脫物量時，在中空纖維膜組件內(nèi)以流速100mL/分鐘流過生理鹽水，在中空纖維膜組件內(nèi)滿水之后，從在最初15秒內(nèi)流出的25mL的清洗液取樣的10mL。為了檢查該初期清洗液中含有的洗脫物量，加入2.0×10-3mol/L高錳酸鉀水溶液20mL、稀鹽酸1mL，煮沸3分鐘之后，冷卻到室溫，加入碘化鉀水溶液1mL，充分攪拌后放置10分鐘，用1.0×10-2mol/L硫代硫酸鈉水溶液進行滴定。未通過中空纖維膜組件的生理鹽水的滴定所需要的硫代硫酸鈉水溶液量與初期清洗液的滴定時所需要的硫代硫酸鈉水溶液量之間的差，作為由洗脫物消耗的高錳酸鉀水溶液(高錳酸鉀水溶液的消耗量)。
為了實現(xiàn)這樣的低洗脫物量，優(yōu)選實施上述放射線照射處理。另外，在本發(fā)明中，使用過氧化氫含量300ppm以下的材料作為PVP進行制造為優(yōu)選的實施方式。通過使用作原料的PVP中的過氧化氫含量為300ppm以下，可以將制膜后的中空纖維膜束的過氧化氫洗脫量抑制在5ppm以下，可以實現(xiàn)本發(fā)明的中空纖維膜束的品質(zhì)的穩(wěn)定化，所以優(yōu)選。因而，用作原料的聚乙烯基吡咯烷酮中的過氧化氫含量更優(yōu)選為250ppm以下，進而優(yōu)選為200ppm以下，特別優(yōu)選為150ppm以下。
上述用作原料的PVP中含有的過氧化氫被推測為在PVP氧化劣化的過程中產(chǎn)生。因而，為了使過氧化氫含量為300ppm以下，在PVP的制造工序中采取抑制PVP氧化劣化的方案是有效的。另外，采取抑制PVP的搬運或保存時的劣化的手段也是有效的，并被推薦。例如，使用鋁箔層疊袋，遮光，而且封入氮氣等惰性氣體，或者合并封入脫氧劑并保存是優(yōu)選的實施方式。另外，拆開該包裝袋而細分時的計量或裝料，優(yōu)選進行惰性氣體置換，而且即使對于該保存也采取上述對策。另外，即使在中空纖維膜的制造工序中，采取用惰性氣體置換原料供給系統(tǒng)中的供給槽等手段，也作為優(yōu)選實施方式而推薦。另外，也不排除采取用再結(jié)晶法或提取法來降低過氧化氫量的方法。
本發(fā)明的中空纖維膜組件是由破裂壓力為0.5MPa以上的中空纖維膜構(gòu)成的中空纖維膜組件，該中空纖維膜組件的透水率優(yōu)選為150mL/m2/hr/mmHg以上。
本發(fā)明中的破裂壓力是指在中空纖維膜組件狀態(tài)下的中空纖維膜的耐壓性能的指標，是用空氣向中空纖維膜內(nèi)側(cè)加壓，逐漸提高加壓壓力時中空纖維膜不耐受內(nèi)部壓力而破裂的壓力。破裂壓力越高，則與使用時的中空纖維膜的切斷或氣泡的發(fā)生有關(guān)的潛在缺陷越少，所以優(yōu)選為0.5MPa以上，進而優(yōu)選為0.7MPa以上，特別優(yōu)選為1.0MPa以上。在破裂壓力不到0.5MPa時，可能無法探知與如后所述的血液泄漏相關(guān)的潛在缺陷。另外，破裂壓力越高，則越優(yōu)選，但如果將提高破裂壓力作為主要著眼點，提高膜厚或降低空隙率，則有時不能得到需要的膜性能。因而，在作為血液透析膜而進行加工的情況下，破裂壓力優(yōu)選不到2.0MPa。更優(yōu)選不到1.7MPa，進而優(yōu)選不到1.5MPa，特別優(yōu)選不到1.3MPa。
另外，在透水率不到150mL/m2/hr/mmHg時，有時溶質(zhì)透過性會降低。為了提高溶質(zhì)透過性，加大微孔徑，或增加微孔數(shù)，但如果這樣，容易產(chǎn)生膜強度降低或出現(xiàn)缺陷的問題。但是，在本發(fā)明的中空纖維膜中，通過最佳化外表面的孔徑來最佳化支持層部分的空隙率，平衡溶質(zhì)透過阻力的降低與膜強度的提高。更優(yōu)選的透水率范圍為200mL/m2/hr/mmHg以上，進而優(yōu)選為300mL/m2/hr/mmHg以上，進而更優(yōu)選為400mL/m2/hr/mmHg以上，特別優(yōu)選為500mL/m2/hr/mmHg以上。另外，在透水率過高的情況下，難以控制血液透析時的除水，所以優(yōu)選為2000mL/m2/hr/mmHg以下。更優(yōu)選為1800mL/m2/hr/mmHg以下，進而優(yōu)選為1500mL/m2/hr/mmHg以下，進而更優(yōu)選為1300mL/m2/hr/mmHg以下，特別優(yōu)選為1000mL/m2/hr/mmHg以下。
通常，在血液凈化中使用的膜組件在成為制品的最終階段，為了確認中空纖維膜或組件的缺陷，進行利用氣體向中空纖維膜內(nèi)部或外部加壓的泄漏試驗。在利用加壓氣體檢測泄漏時，組件作為次廢品，被廢棄或進行修復缺陷的操作。該泄漏試驗的氣體壓力大多為血液透析器的保證耐壓(通常500mmHg)的數(shù)倍。但是，特別是在具有高透水性的中空纖維型血液凈化膜的情況下，在通常的加壓泄漏試驗中不能檢測的中空纖維的微小損傷、壓碎、裂口等，在泄漏試驗后的制造工序(主要是滅菌或捆包)、搬運工序、或臨床現(xiàn)場的操作(開捆或預沖等)時，與中空纖維的切斷或氣泡的產(chǎn)生有關(guān)，進而引起治療時血液泄漏的問題，所以需要改善。該問題可以通過使破裂壓力具有上述特性來回避。
另外，中空纖維膜的偏厚度對上述潛在的缺陷的發(fā)生抑制是有效的。是觀察中空纖維膜組件中100根中空纖維膜截面時的膜厚的偏差，優(yōu)選的實施方式是用最大值與最小值的比表示的偏厚度較高。每100根中空纖維膜的偏厚度優(yōu)選為0.6以上。如果100根中空纖維膜中包括1根偏厚度不到0.6的中空纖維膜，則該中空纖維膜容易發(fā)生成為在臨床使用時的泄漏原因的潛在缺陷，所以本發(fā)明的偏厚度不是平均值，而表示100根的最小值。偏厚度高的一方，膜的均一性增加，潛在缺陷的發(fā)生受到抑制，破裂壓力提高，所以更優(yōu)選為0.65以上，進而優(yōu)選為0.7以上，進而更優(yōu)選為0.75以上。在不到0.6時，容易發(fā)生潛在缺陷，上述破裂壓力變低，可能會成為血液泄漏的原因。
為了使該偏厚度為0.6以上，例如優(yōu)選嚴格地使作為制膜溶液的噴出口的噴嘴的縫隙寬度均一。作為中空纖維膜的紡絲噴嘴，通常使用具有噴出紡絲原液的環(huán)狀部和在其內(nèi)側(cè)成為中空形成劑的芯液噴出孔的插管孔(チユ一ブインオリフイス)型噴嘴，但縫隙寬度是指噴出上述紡絲原液的環(huán)狀部的寬度。通過減小該縫隙寬度的不均，可以降低被紡絲的中空纖維膜的偏厚。具體而言，優(yōu)選使縫隙寬度的最大值與最小值之比為1.00以上1.11以下，使最大值與最小值的差為10μm以下，更優(yōu)選為5μm以下。另外，最佳化噴嘴溫度、減低制膜時的內(nèi)液的噴出斑、最佳化拉伸倍率等方法也是有效的。
進而，作為提高破裂壓力的方案，減少中空纖維膜表面的損傷或進入中空纖維膜內(nèi)部的異物以及氣泡的混入，從而減低潛在的缺陷也是有效的方法。作為減低損傷發(fā)生的方法，有效的方法包括最佳化中空纖維膜的制造工序的輥或?qū)к壍牟馁|(zhì)或表面粗糙度，在組裝組件時向組件容器中插入中空纖維膜束時盡量避免容器與中空纖維膜之間的接觸或中空纖維膜之間的摩擦等。在本發(fā)明中，就使用的輥而言，為了防止中空纖維膜滑移而損傷中空纖維膜表面，優(yōu)選使用表面被鏡面加工后的輥。另外，使用的導軌為了盡可能避免與中空纖維膜之間的接觸阻力，優(yōu)選其表面被緞光加工的導軌或被滾花加工的導軌。在向組件容器中插入中空纖維膜束時，優(yōu)選使用如下所述的方法，即不僅直接向組件容器中插入中空纖維膜束，而且還優(yōu)選使用在組件容器中插入對與中空纖維膜的接觸面例如經(jīng)緞光加工后的薄膜進行卷繞而成的中空纖維膜束，只有該薄膜從組件容器被抽取的方法。
作為抑制向中空纖維膜中混入異物的方法，有效的方法包括使用異物少的原料的方法，或過濾制膜用紡絲原液從而減少異物的方法等。在本發(fā)明中，優(yōu)選使用具有比中空纖維膜的膜厚小的孔徑的過濾器來過濾紡絲原液。具體而言，使均勻溶解的紡絲原液通過燒結(jié)過濾器，所述燒結(jié)過濾器設置在從溶液槽向噴嘴之間且孔徑為10～50μm。過濾處理只要進行至少一次即可，但將過濾處理分幾個階段進行可以提高過濾效率和延長過濾器的壽命，所以優(yōu)選。過濾器的孔徑更優(yōu)選為10～45μm，進而優(yōu)選為10～40μm。過濾器的孔徑如果過小，則反壓力上升，紡絲原液的噴出定量性會降低。
另外，作為抑制氣泡混入的方法，進行紡絲原液的脫泡是有效的?？梢愿鶕?jù)紡絲原液的粘度不同而使用靜置脫泡或減壓脫泡。具體而言，在將溶解槽內(nèi)減壓至-100～-750mmHg之后，密閉槽內(nèi)，靜置5分鐘～30分鐘。多次重復進行該操作，進行脫泡處理。在減壓度過低的情況下，需要增加脫泡次數(shù)，所以處理會需要很長時間。另外，減壓度如果過高，會增加用于提高系統(tǒng)的密閉度的成本。總處理時間優(yōu)選為5分鐘～5小時。如果處理時間過長，減壓的效果會引起親水性高分子劣化·分解。處理時間如果過短，則脫泡的效果會變得不充分。
實施例以下舉出實施例說明本發(fā)明的有效性，但本發(fā)明不被這些所限定。此外，以下的實施例中的物性的評價方法如下所述。
1.透水率的測定用鉗子密封組件的血液出口部電路(比壓力測定點靠近出口側(cè))，成為全過濾。將保溫為37℃的純水加入到加壓槽中，利用調(diào)整器控制壓力，同時向用37℃保溫槽保溫的組件的中空纖維膜內(nèi)側(cè)送純水，用量筒測定向中空纖維膜外側(cè)流出的濾液量。膜間壓力差(TMP)用TMP＝(Pi+Po)/2[在這里，Pi為組件入口側(cè)壓力，Po為組件出口側(cè)壓力。]表示。使TMP變化4點，測定過濾流量，從它們之間的關(guān)系的斜率算出透水性(mL/hr/mmHg)。此時，TMP與過濾流量的相關(guān)系數(shù)必須為0.999以上。另外，為了減少由電路引起的壓力損失誤差，TMP是在100mmHg以下的范圍內(nèi)測定的。中空纖維膜的透水率從膜面積和組件的透水率算出。
UFR(H)＝UFR(D)/A[在這里，UFR(H)為中空纖維膜的透水率(mL/m2/hr/mmHg)，UFR(D)為組件的透水率(mL/m2/hr/mmHg)，A為組件的膜面積(m2)。]2.膜面積的計算將中空纖維膜的內(nèi)徑作為標準，利用下述式求得組件的膜面積。
A＝n×π×d×L[在此，n為組件內(nèi)的中空纖維根數(shù)，π為圓周率，d為中空纖維膜的內(nèi)徑(m)，L為組件內(nèi)的中空纖維膜的有效長度(m)。]3.破裂壓力用水注滿由約10000根中空纖維膜構(gòu)成的組件的透析液側(cè)，覆蓋好。室溫下從血液側(cè)送入干燥空氣或氮氣，在1分鐘內(nèi)，以0.5MPa的比例加壓。使壓力上升，中空纖維膜因加壓空氣而破裂(burst)，將在透析液側(cè)注滿的液體中產(chǎn)生氣泡時的空氣壓力作為破裂壓力。
4.偏厚度用200倍的投影儀觀察100根中空纖維的截面。在一個視野中，對膜厚差最大的一根纖維的截面，測定最厚部分與最薄部分的厚度。
偏厚度＝最薄部分厚度/最厚部分厚度此外，偏厚度＝1時，膜厚成為完全均一。
5.親水性高分子的洗脫量例示使用聚乙烯基吡咯烷酮作為親水性高分子的情況下的測定方法。
<干燥中空纖維膜組件>
以500mL/分鐘向組件的透析液側(cè)流路通液生理鹽水5分鐘，接著以200mL/分鐘向血液側(cè)流路通液。然后，以200mL/分鐘從血液側(cè)向透析液側(cè)過濾，同時通液生理鹽水3分鐘。
<濕潤中空纖維膜組件>
抽出組件填充液之后，與干燥中空纖維膜組件一樣進行處理操作。
使用進行了上述預沖處理的中空纖維膜組件，用透析型人工腎臟裝置制造批準標準中規(guī)定的方法提取，用比色法定量該提取液中的聚乙烯基吡咯烷酮。
即，向中空纖維膜1g中加入純水100mL，在70℃下提取1小時。充分混合得到的提取液2.5mL、0.2摩爾檸檬酸水溶液1.25mL、0.006N的碘水溶液0.5mL，在室溫下放置10分鐘之后，測定在470nm下的吸光度。使用標準品的聚乙烯基吡咯烷酮，用按照上述方法測定求得的檢量線進行定量。
6.在親水性高分子的內(nèi)外表面的最表層中的含有率用X射線光電子分光法(ESCA法)求得親水性高分子的含有率。例示使用聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)作為親水性高分子的情況下的測定方法。
用剃刀斜向切斷1根中空纖維膜，并露出內(nèi)表面的一部分，為了可以測定內(nèi)外表面而貼在樣品臺上，通過ESCA進行測定。測定條件如下所述。
測定裝置ULVAC-PHI ESCA5800激發(fā)X射線MgKα線X射線輸出14kV，25mA光電子逃逸角度45°分析徑400μmφ路徑能量(path energy)29.35eV分解能0.125eV/step真空度約10-7Pa以下利用下述式，從氮的測定值(N)與硫的測定值(S)算出表面的PVP含有率。
<PVP添加PES(聚醚砜)膜的情況>
PVP含有率(Hpvp)[質(zhì)量％]＝100×(N×111)/(N×111+S×232)
<PVP添加PSf(聚砜)膜的情況>
PVP含有率(Hpvp)[質(zhì)量％]＝100×(N×111)/(N×111+S×442)7.中空纖維膜整體的親水性高分子的含有率例示使用PVP作為親水性高分子的情況下的測定方法。使用真空干燥器，在80℃下干燥樣品48小時，用CHN計發(fā)器(coder)(YANAKO分析工業(yè)公司制，MT-6型)分析其10mg，用下述式從氮含有率計算求得PVP的含有率。
PVP的含有率(質(zhì)量％)＝氮含有率(質(zhì)量％)×111/148.在中空纖維膜的內(nèi)表面的表面附近層中的親水性高分子的含有率例示使用PVP作為親水性高分子的情況下的測定方法。測定利用紅外線吸收法分析進行。使用利用與上述6相同的方法而準備的測定樣品，表面附近層的測定用ATR法進行，膜整體的測定用透過法進行。ATR法通過使用金剛石45°作為內(nèi)部反射元的方法測定紅外線吸收光譜。測定中使用SPECTRA TECH公司制IRμs/SIRM。求得紅外吸收光譜中1675cm-1附近的PVP的C＝O來源峰的吸收強度Ap與1580cm-1附近的聚砜系高分子來源峰的吸收強度As之間的比Ap/As。在ATR法中，吸收強度依賴于測定波數(shù)，所以作為校正值，將聚砜系高分子的峰位置υs以及PVP的峰位置υp(波數(shù))的比υp/υs乘以實測值。在下述式中，算出內(nèi)表面附近層的PVP含有率。
表面附近層中親水性高分子的含有率(質(zhì)量％)＝Cav×Ap/As×υp/υs其中，Cav為在上述7的測定中求得的PVP的含有率。
9.中空纖維膜外表面的開孔率用10000倍電子顯微鏡觀察中空纖維膜外表面，拍攝照片(SEM照片)。
用圖像解析處理軟件處理該圖像，求得中空纖維膜外表面的開孔率。圖像解析處理軟件例如使用ImagePRO Plus(Media Cybernetics，Inc.)進行測定。對攝取的圖像進行強調(diào)·過濾操作，以識別孔部與閉塞部。然后，計數(shù)孔部，當在孔內(nèi)部可見下層的聚合物鏈時，結(jié)合該孔，看作一個孔而計數(shù)。求得測定范圍的面積(A)以及測定范圍內(nèi)的孔的面積的累計(B)，用開孔率(％)＝B/A×100求得。對其實施10個視野，求得其平均值。作為初期操作實施刻度設定，另外，在計數(shù)時，不除外測定范圍邊界上的孔。
10.中空纖維膜外表面的開孔部的平均孔面積與前項一樣進行計數(shù)，求得各孔的面積。另外，計數(shù)時除外測定范圍邊界上的孔。對其實施10個視野，求得全部孔面積的平均值。
11.血液泄漏試驗以200mL/分鐘，將添加檸檬酸抑制凝固的37℃牛血液向中空纖維膜組件中送液，以10mL/(分鐘·m2)的比例過濾血液。此時，濾液返回至血液，作為循環(huán)系統(tǒng)。60分鐘后，采集中空纖維膜組件的濾液，用目視觀察起因于紅細胞的泄漏的紅色。該血液泄漏試驗在各實施例、比較例中均使用30根中空纖維膜組件，檢查血液泄漏的根數(shù)。
12.中空纖維膜的粘附性捆束中空纖維約10000根，安裝于30mmφ～35mmφ的組件箱中，用雙組分系聚氨酯樹脂密封，制造組件。對各水準實施5根泄漏試驗，計數(shù)聚氨酯樹脂密封不良引起的發(fā)生泄漏的組件根數(shù)。
13.中空纖維膜的血渣用生理鹽水注滿膜面積1.5m2的組件的透析液側(cè)，在血袋中裝入從健康人采集的加肝素血200mL，用管連接血袋與組件，在37℃下，以血液流速100mL/分鐘循環(huán)1小時。取樣循環(huán)開始前與循環(huán)60分鐘的血液，測定白細胞數(shù)、血小板數(shù)。測定的值用紅細胞比容(hematocrit)的值來校正。
校正值＝測定值(60分鐘)×紅細胞比容(0分鐘)/紅細胞比容(60分鐘)從校正值算出白細胞與血小板的變化率。
變化率＝校正值(60分鐘)/循環(huán)開始前值×10060分鐘循環(huán)結(jié)束后，用生理鹽水返血，計算有血殘留的纖維的根數(shù)。有血殘留的纖維膜的根數(shù)為10根以下記為○，11根以上30根以下記為△，31根以上記為×，實施評價。
14.預沖性在組件的透析液側(cè)端口(port)加蓋的狀態(tài)下，從血液側(cè)入口端口，以200mL/分鐘流過注射用蒸餾水，從注射用蒸餾水到達出口端口的時刻開始至經(jīng)過10秒的期間內(nèi)，用鉗子輕扣組件箱5次，脫泡，然后目視確認1分鐘氣泡的通過個數(shù)。判定按照以下標準進行。
10個/分鐘以下○11個/分鐘以上且不到30個/分鐘△30個/分鐘以上×15.包裝袋內(nèi)的氧濃度利用氣相色譜法進行測定。作為柱子，使用填充有分子篩(GL Science制分子篩13X-S目60/80)的柱子，運載氣體為氬氣，檢測使用熱傳導方式，在柱溫度60℃下進行分析。直接將注射器的針頭向未開封的包裝袋內(nèi)刺入采集包裝袋內(nèi)氣體。
16.包裝袋內(nèi)的相對濕度在包裝袋內(nèi)插入溫濕度測定器(T&D公司制ONDOTORI(R)RH型)的傳感器探針，進行測定。
17.過氧化氫洗脫量向利用透析型人工腎臟裝置制造批準標準的UV(220～350nm)吸光度測定方法中記載的方法所提取的提取液2.6mL中，加入氯化銨緩沖液(pH8.6)0.2mL、和將以摩爾比等量混合的四氯化鈦(氯化氫水溶液)和4-(2-吡啶基偶氮)間苯二酚·鈉鹽(水溶液)的混合液配制成0.4mM的顯色試藥0.2mL，在50℃下加熱5分鐘之后，冷卻至室溫，測定508nm的吸光度。使用標準品，以同樣的操作測定吸光度，使用制成的檢量線，進行定量化。
18.包裝袋材質(zhì)的氧透過度使用氧透過度測定裝置(Modem Controls公司制OX-TORAN100)，在20℃、90％RH的條件下測定。
19.包裝袋材質(zhì)的水蒸氣透過度使用水蒸氣透過度測定裝置(Modern Controls公司制PARMATRAN-W)，在40℃、90％RH的條件下測定。
20.高錳酸鉀消耗量在中空纖維膜組件內(nèi)，以流速100mL/分鐘流過生理鹽水，在中空纖維膜組件內(nèi)滿水之后，采集在最初的15秒內(nèi)流出的25mL清洗液。從該清洗液中取樣10mL，加入2.0×10-3mol/L高錳酸鉀水溶液20mL、稀鹽酸1Ml，煮沸3分鐘。冷卻至室溫，然后加入碘化鉀水溶液1mL，充分攪拌后，放置10分鐘，用1.0×10-2mol/L硫代硫酸鈉水溶液進行滴定。將未通過透析組件的生理鹽水的滴定所需要的硫代硫酸鈉水溶液量與初期清洗液的滴定時所需要的硫代硫酸鈉水溶液量之間的差，作為洗脫物所消耗的高錳酸鉀水溶液量(高錳酸鉀水溶液的消耗量)。
21.含水率含水率(質(zhì)量％)是測定干燥前的中空纖維膜的質(zhì)量(a)、在120℃的干熱烤箱中干燥2小時后(干透后)的質(zhì)量(b)。使用下述式計算含水率。
含水率(質(zhì)量％)＝(a-b)/b×100在此，通過使(a)在1～2g的范圍內(nèi)，可以使其在2小時后成為干透狀態(tài)(沒有以上質(zhì)量變化的狀態(tài))。
(實施例1)在50℃下，均一溶解聚醚砜(住化Chem Tex公司制，SUMIKAEXCEL(R)4800P)17.6質(zhì)量％、聚乙烯基吡咯烷酮(BASF公司KOLLIDONE(R)K-90)4.8質(zhì)量％、二甲基乙酰胺(DMAc)74.6質(zhì)量％、水3質(zhì)量％，接著使用真空泵，將系統(tǒng)內(nèi)減壓至-500mmHg，然后立即密閉系統(tǒng)內(nèi)而不使溶劑等蒸發(fā)從而制膜溶液組成不發(fā)生變化，放置15分鐘。重復進行該操作3次，進行制膜溶液的脫泡、在15μm、15μm、15μm的3段燒結(jié)過濾器中按順序通過制膜溶液，然后從加熱至65℃的插管孔噴嘴的外側(cè)縫隙噴出，同時從內(nèi)液噴出孔噴出作為內(nèi)部凝固液的預先以-700mmHg被脫氣處理60分鐘的15℃的45質(zhì)量％DMAc水溶液，通過用紡絲管與外氣阻斷的450mm干式部之后，在60℃的DMAc 20質(zhì)量％水溶液中使其凝固，直接以濕潤狀態(tài)卷到卷線軸上。使用的插管孔噴嘴的噴嘴縫隙寬度平均為60μm，最大61μm最小59μm，縫隙寬度的最大值、最小值之比為1.03，制膜溶液的牽伸比為1.1。在紡絲工序中，中空纖維膜接觸的輥使用表面被鏡面加工的輥，導軌全部使用表面被緞光加工的導軌。
在該中空纖維膜約10,000根的束周圍纏繞中空纖維膜束側(cè)表面被緞光加工的聚乙烯制薄膜，然后切斷為27cm的長度，成為捆。將該捆在80℃的熱水中清洗30分鐘×4次。600rpm×5分鐘離心分離得到的濕潤捆，使其脫液，在干燥裝置內(nèi)的旋轉(zhuǎn)臺上安裝12根×2段中空纖維膜束，在烤箱中設置反射板，利用具有可以均一加熱那樣的結(jié)構(gòu)的微波發(fā)生裝置，初期照射1.5kW的微波，同時利用真空泵將上述干燥裝置內(nèi)減壓至7kPa，進行28分鐘干燥處理。接著，以微波輸出功率0.5kW、減壓度7kPa，進行12分鐘干燥處理。進而，將微波輸出功率降至0.2kW，同樣進行8分鐘干燥處理，結(jié)束。另外，同時并用遠紅外線照射。此時的中空纖維膜束表面的最高到達溫度為65℃，干燥后的中空纖維膜的含水率平均為2.1質(zhì)量％。得到的中空纖維膜的內(nèi)徑為199.4μm，膜厚為28.6μm。
使用這樣得到的中空纖維膜，組裝中空纖維膜組件，進行泄漏試驗，結(jié)果未見由中空纖維膜之間的粘附引起的粘接不良。另外，使用該中空纖維膜，測定內(nèi)表面的最表層、內(nèi)表面附近層、外表面的最表層、膜整體的PVP含有率。結(jié)果如表1所示。
將中空纖維膜連同2個水分釋放型脫氧劑(三菱氣體化學公司制Ageless(R)Z-200PT)一起用包裝袋密封，所述包裝袋是由外層為聚酯薄膜、中間層為鋁箔、內(nèi)層為聚乙烯薄膜構(gòu)成的、氧透過度為0.5cm3/(m2·24h·atm)、水蒸氣透過度0.5g/(m2·24h·atm)的鋁層疊片構(gòu)成的。制作多個這樣的中空纖維膜組件包裝袋，密封·室溫下保存2天之后，其中之一用于測定包裝袋內(nèi)的氧濃度、濕度、中空纖維膜的含水率，其余被照射25kGy的γ射線。此時測定的包裝袋內(nèi)的氧濃度、濕度、中空纖維膜的含水率認為是γ射線照射時的值。取出進行了γ射線照射的包裝袋內(nèi)的中空纖維膜組件，測定高錳酸鉀消耗量。結(jié)果如表2所示。另外，在室溫下保存進行了γ射線照射的包裝袋3個月之后，測定中空纖維膜的過氧化氫洗脫量。結(jié)果如表2所示。
另外，以血液流量200mL/分鐘、過濾速度10mL/(分鐘·m2)在血液凈化器中流過加檸檬酸的新鮮牛血，未見血細胞泄漏。從中空纖維膜外側(cè)向中空纖維膜內(nèi)側(cè)過濾的內(nèi)毒素在檢測界限以下，為無問題水平。其他的分析結(jié)果如表1所示。



(比較例1)將紡絲原液變更為聚乙烯基吡咯烷酮(BASF公司制KOLLIDONE(R)K-90)2.4質(zhì)量％、DMAc 77質(zhì)量％，將干式部長度變更為700mm，除此以外，與實施例1一樣得到濕潤中空纖維膜。得到的中空纖維膜與實施例一樣進行清洗處理，在60℃的溫風干燥器中進行干燥處理。得到的中空纖維膜的含水率為3.4質(zhì)量％，內(nèi)徑為199.6μm，膜厚為29.7μm。將脫氧劑變更為不是水釋放型的類型(王子TAC株式會社制TAMOTSU(R))，除此以外，以與實施例1相同的步驟進行γ射線照射。得到的中空纖維膜以及中空纖維膜組件的特性如表1和表2所示。比較例1的中空纖維膜的血渣較差，但推測這是因為內(nèi)表面的表面附近層的PVP含有率較低。另外，在比較例1中使用非水釋放型的類型的脫氧劑，所以不能控制包裝袋內(nèi)的濕度，在低濕度狀態(tài)下照射γ射線。所以，過氧化氫的洗脫量變多。
(比較例2)在實施例1中，PVP(BASF公司制KOLLIDONE(R)K-90)的加入量為12.0質(zhì)量％、DMAc為67.4質(zhì)量％，除此以外，與實施例1一樣得到紡絲原液。另外，不進行中空形成劑的溫度控制，不進行清洗處理，中空纖維膜束的干燥處理與比較例1相同，除此以外，與實施例1相同，γ射線照射的步驟與比較例1相同，得到中空纖維膜和中空纖維膜組件。得到的中空纖維膜以及中空纖維膜組件的特性如表1和表2所示。在比較例2中得到的中空纖維膜，外表面最表層的PVP含有率高，PVP的洗脫量高。另外，中空纖維膜外表面的PVP含有率多，所以可見內(nèi)毒素向血液側(cè)透過。另外，在比較例2中不能控制包裝袋內(nèi)的濕度，在低濕度狀態(tài)下照射γ射線，所以過氧化氫的洗脫量變多。
(比較例3)在比較例2中，將熱水清洗次數(shù)變更為6hr，除此以外，與比較例2一樣得到中空纖維膜以及中空纖維膜組件。得到的中空纖維膜以及中空纖維膜組件的特性如表1和表2所示。在比較例3中得到的中空纖維膜束，外表面最表層的PVP含有率低，外表面的親水性較低，所以預沖性差。另外，在比較例3中，也不能控制包裝袋內(nèi)的濕度，在低濕度狀態(tài)下照射γ射線，所以過氧化氫的洗脫量變多。
(實施例2)在50℃下，溶解聚醚砜(住化Chem Tex公司制，SUMIKAEXCEL(R)4800P)18.8質(zhì)量％、聚乙烯基吡咯烷酮(BASF公司KOLLIDONE(R)K-90)5.2質(zhì)量％、DMAc 71.0質(zhì)量％、水5質(zhì)量％，接著使用真空泵，將系統(tǒng)內(nèi)減壓至-700mmHg，然后立即密閉系統(tǒng)內(nèi)而不使溶劑等揮發(fā)從而制膜溶液組成不發(fā)生變化，放置10分鐘。重復進行該操作3次，進行制膜溶液的脫泡。將得到的制膜溶液通過15μm、15μm的2段過濾器，然后從加熱至70℃的插管孔噴嘴的外側(cè)縫隙噴出，同時從內(nèi)液噴出孔噴出作為內(nèi)部凝固液的預先以-700mmHg被脫氣處理2小時的10℃的55質(zhì)量％DMAc水溶液，通過用紡絲管與外氣阻斷的330mm的氣隙部之后，在60℃的水中使其凝固。使用的插管孔噴嘴的噴嘴縫隙寬度平均為45μm，最大45.5μm最小44.5μm，縫隙寬度的最大值、最小值之比為1.02，牽伸比為1.1，干式部的絕對濕度為0.12kg/kg，是干燥空氣。使從凝固浴提起的中空纖維膜45秒通過85℃的水洗槽，除去溶劑和過剩的親水性高分子，之后卷起。在該中空纖維膜約10,000根的束周圍纏繞與實施例1相同的聚乙烯制薄膜，然后以30℃的40容量％異丙醇水溶液浸漬清洗30分鐘×2次，置換為水。用于變更紡絲工序中的絲路的輥，使用表面被鏡面加工的輥，固定導軌使用表面被緞光加工的導軌。
以600rpm×5分鐘離心脫液得到的濕潤狀態(tài)的中空纖維膜束，在干燥裝置內(nèi)的旋轉(zhuǎn)臺上安裝48根×2段，初期照射7kW的微波，同時將上述干燥裝置內(nèi)減壓至5kPa，進行65分鐘干燥處理。接著，以微波輸出3.5kW、減壓度5kPa，進行50分鐘干燥處理。進而，將微波輸出功率降至2.5kW，同樣進行10分鐘干燥處理，結(jié)束。干燥處理中的中空纖維膜束表面的最高到達溫度為65℃，含水率平均為2.8質(zhì)量％。得到的中空纖維膜的內(nèi)徑為200.2μm，膜厚為28.0μm。
使用這樣得到的中空纖維膜，組裝中空纖維膜組件，進行泄漏試驗，結(jié)果未見由中空纖維膜之間的粘附引起的粘接不良。另外，使用該中空纖維膜，測定內(nèi)表面的最表層、內(nèi)表面附近層、外表面的最表層、膜整體的PVP含有率。結(jié)果如表1所示。
以與實施例1相同的步驟進行γ射線照射，進行各種分析·評價。結(jié)果如表1和表2所示。
在使用牛血液的血液泄漏試驗中，未見血細胞泄漏。另外，內(nèi)毒素透過試驗的結(jié)果為，從中空纖維外側(cè)向中空纖維內(nèi)側(cè)濾過的內(nèi)毒素在檢測界限以下，為無問題水平。
(比較例4)在50℃下，溶解聚醚砜(住化Chem Tex公司制，SUMIKAEXCEL(R)7800P)23質(zhì)量％、PVP(BASF公司KOLLIDONE(R)K-30)7質(zhì)量％、DMAc 67質(zhì)量％、水3質(zhì)量％，接著使用真空泵，將系統(tǒng)內(nèi)減壓至-500mmHg，然后立即密閉系統(tǒng)內(nèi)而不使溶劑等揮發(fā)從而制膜溶液組成不發(fā)生變化，放置30分鐘。重復進行該操作2次，進行制膜溶液的脫泡。將得到的制膜溶液通過30μm、30μm的2段過濾器，然后從加熱至50℃的插管孔噴嘴的外側(cè)縫隙噴出，同時從插管孔噴嘴的內(nèi)液噴出孔噴出作為凝固液的預先被減壓脫氣的50℃的50質(zhì)量％DMAc水溶液，通過用紡絲管與外氣阻斷的350mm氣隙部之后，在50℃的水中使其凝固。使用的插管孔噴嘴的噴嘴縫隙寬度平均為45μm，最大45.5μm最小44.5μm，縫隙寬度的最大值、最小值之比為1.02，牽伸比為1.1，干式部的絕對濕度為0.07kg/kg，是干燥空氣。使從凝固浴提起的中空纖維膜45秒鐘通過85℃的水洗槽，除去溶劑和過剩的親水性高分子，之后卷起。得到的10,000根的束的中空纖維膜束不進行清洗，直接在60℃下干燥18小時。對干燥后的中空纖維膜束觀察粘附，在組裝血液凈化器時，端部粘接樹脂并不順利地進入中空纖維膜之間，不能組裝中空纖維膜組件。分析結(jié)果如表1所示。
(比較例5)混合攪拌聚醚砜(住化Chem Tex公司制，SUMIKAEXCEL(R)4800P)20質(zhì)量％、三乙二醇(三井化學公司制)40質(zhì)量％、以及N-甲基2-吡咯烷酮(三菱化學公司制)40質(zhì)量％，配制均勻透明的制膜溶液。使用該制膜溶液，作為中空形成材料，使用N-甲基2-吡咯烷酮/三乙二醇/水＝5/5/90，除此以外，與實施例2一樣得到中空纖維膜。中空纖維膜的內(nèi)徑為194.8μm，膜厚為50.5μm。含水率為0.4質(zhì)量％，親水性高分子相對于疏水性高分子的含有率為0質(zhì)量％。γ射線照射的步驟與比較例1相同，得到中空纖維膜組件。得到的中空纖維膜以及中空纖維膜組件的特性如表1和表2所示。
不存在中空纖維膜的粘附、內(nèi)毒素逆流等問題，但不能用作血液透析膜。中空纖維膜中不含有親水性高分子，所以疏水性強，可能是因為血中蛋白質(zhì)等堵塞細孔內(nèi)以及在膜面上堆積。
(實施例3)在50℃下，溶解聚砜(AMOCO公司制P-3500)18.5質(zhì)量％、聚乙烯基吡咯烷酮(BASF公司制K-60)9質(zhì)量％、DMAc 67.5質(zhì)量％、水5質(zhì)量％，接著使用真空泵，將系統(tǒng)內(nèi)減壓至-300mmHg，然后立即密閉系統(tǒng)內(nèi)而不使溶劑等揮發(fā)從而制膜溶液組成不發(fā)生變化，放置15分鐘。重復進行該操作3次，進行制膜溶液的脫泡。將得到的制膜溶液通過15μm、15μm的2段過濾器，然后從加熱至40℃的插管孔噴嘴的外側(cè)縫隙噴出，同時從插管孔噴嘴的內(nèi)側(cè)噴出孔噴出作為中空形成劑的預先被減壓脫氣的0℃、35質(zhì)量％DMAc水溶液，通過用紡絲管與外氣阻斷的600mm氣隙部之后，在50℃的水中使其凝固。使用的插管孔噴嘴的噴嘴縫隙寬度平均為60μm，最大61μm最小59μm，縫隙寬度的最大值、最小值之比為1.03，牽伸比為1.1，干式部的絕對濕度為0.06kg/kg，是干燥空氣。使從凝固浴提起的中空纖維膜45秒通過85℃的水洗槽，除去溶劑和過剩的親水性高分子，之后卷起。將該中空纖維膜10,500根的束浸漬于純水中，在121℃×1小時高壓鍋中進行清洗處理。在清洗后的中空纖維膜束周圍纏繞與實施例1相同的聚乙烯制薄膜，然后與實施例1一樣進行干燥。用于變更紡絲工序中的絲路的輥，使用表面被鏡面加工的輥，固定導軌使用表面被緞光加工的固定導軌。得到的中空纖維膜的內(nèi)徑為200.8μm，膜厚為44.4μm。
使用這樣得到的中空纖維膜，組裝中空纖維膜組件，進行泄漏試驗，結(jié)果未見由中空纖維膜之間的粘附引起的粘接不良。另外，使用該中空纖維膜，測定內(nèi)表面的最表層、內(nèi)表面附近層、外表面的最表層、膜整體的PVP含有率。結(jié)果如表1所示。進而，以與實施例1相同的步驟進行γ射線照射，得到中空纖維膜組件。
以200mL/分鐘、過濾速度10mL/(分鐘·m2)，使加檸檬酸的新鮮牛血流向血液凈化器，結(jié)果未見血細胞泄漏。另外，從中空纖維膜外側(cè)向中空纖維膜內(nèi)側(cè)通過的內(nèi)毒素在檢測界限以下，為無問題水平。其他分析結(jié)果如表1、表2所示。
(實施例4)在50℃下，溶解聚砜(AMOCO公司制P-1700)17質(zhì)量％、聚乙烯基吡咯烷酮(BASF公司制K-60)4.8質(zhì)量％、DMAc 73.2質(zhì)量％、水5質(zhì)量％，接著使用真空泵，將系統(tǒng)內(nèi)減壓至-400mmHg，然后立即密閉系統(tǒng)內(nèi)而不使溶劑等揮發(fā)從而制膜溶液組成不發(fā)生變化，放置30分鐘。重復進行該操作3次，進行制膜溶液的脫泡。使得到的制膜溶液通過15μm、15μm的2段過濾器，然后從加熱至40℃的插管孔噴嘴的外側(cè)縫隙噴出，同時從插管孔噴嘴的內(nèi)側(cè)噴出孔噴出作為內(nèi)部凝固液的被減壓脫氣的0℃的35質(zhì)量％DMAc水溶液，通過用紡絲管與外氣阻斷的600mm氣隙部之后，在50℃的水中使其凝固。使用的插管孔噴嘴的噴嘴縫隙寬度平均為60μm，最大61μm最小59μm，縫隙寬度的最大值、最小值之比為1.03，牽伸比為1.1，干式部的絕對濕度為0.07kg/kg，是干燥空氣。使從凝固浴提起的中空纖維膜45秒通過85℃的水洗槽，除去溶劑和過剩的親水性高分子，之后卷起。將該中空纖維膜10,700根的束浸漬于純水中，在121℃×1小時高壓鍋中進行清洗處理。在清洗后的中空纖維膜束周圍纏繞聚乙烯制薄膜，然后與實施例2一樣進行干燥。用于變更紡絲工序中的絲路的輥，使用表面被鏡面加工的輥，固定導軌使用表面被緞光加工的導軌。得到的中空纖維膜的內(nèi)徑為201.6μm，膜厚為44.2μm。
使用這樣得到的中空纖維膜，組裝中空纖維膜組件，進行泄漏試驗，結(jié)果未見由中空纖維膜之間的粘附引起的粘接不良。另外，使用該中空纖維，測定內(nèi)表面的最表層、內(nèi)表面附近層、外表面的最表層、膜整體的PVP含有率。結(jié)果如表1所示。進而，以與實施例1相同的步驟照射γ射線，得到中空纖維膜組件。
以200mL/分鐘、過濾速度10mL/(分鐘·m2)，使加檸檬酸的新鮮牛血流向血液凈化器，結(jié)果未見血細胞泄漏。另外，從中空纖維膜外側(cè)向中空纖維膜內(nèi)側(cè)濾過的內(nèi)毒素在檢測界限以下，為無問題水平。其他分析結(jié)果如表1、表2所示。
(比較例6)使用在實施例1中得到的中空纖維膜，不使用脫氧劑，除此以外，以與實施例1相同的步驟照射γ射線，得到中空纖維膜組件。得到的中空纖維膜以及中空纖維膜組件的特性如表2所示。在比較例6中未使用脫氧劑，所以不能控制包裝袋內(nèi)的濕度，而且包裝袋內(nèi)的氧濃度不降低，在低濕度·高氧濃度狀態(tài)下照射γ射線。所以高錳酸鉀消耗量、過氧化氫的洗脫量均變多。
(比較例7)使用在實施例1中得到的中空纖維膜，將脫氧劑變更為非水釋放型的類型(王子TAC株式會社制TAMOTSU(R))，除此以外，以與實施例1相同的步驟照射γ射線，得到中空纖維膜組件。得到的中空纖維膜以及中空纖維膜組件的特性如表2所示。在比較例7中使用非水釋放型的類型的脫氧劑，所以不能控制包裝袋內(nèi)的濕度，在低濕度狀態(tài)下照射γ射線。所以過氧化氫的洗脫量變多。
(比較例8)使用在實施例1中得到的中空纖維膜，將包裝袋變更為氣體可以自由通過的EOG滅菌袋，除此以外，以與實施例1相同的步驟照射γ射線，得到中空纖維膜組件。得到的中空纖維膜以及中空纖維膜組件的特性如表2所示。在比較例8中使用氣體可以自由通過的EOG滅菌袋，所以不能控制包裝袋內(nèi)的濕度，而且包裝袋內(nèi)的氧濃度不降低，在低濕度·高氧濃度狀態(tài)下照射γ射線。所以高錳酸鉀消耗量、過氧化氫的洗脫量均變多。
工業(yè)上的可利用性本發(fā)明的中空纖維膜組件的優(yōu)點為，安全性或性能穩(wěn)定性高，具有用于治療慢性腎功能衰竭的高透水性能，另外還可以在干狀態(tài)下使用，所以質(zhì)輕，不必擔心凍結(jié)，適合用作操作容易、高性能的血液凈化器。同時，具有的優(yōu)點還有可以抑制從人體角度來看作為異物的洗脫物，而作為醫(yī)療器具是安全的。因而，適合用作血液凈化器，會給業(yè)界帶來很大的貢獻。
權(quán)利要求
1.一種中空纖維膜組件，其收容有如下所述的聚砜系選擇滲透性中空纖維膜而成，所述聚砜系選擇滲透性中空纖維膜是以聚砜系樹脂和親水性高分子為主要成分而成的聚砜系中空纖維膜，而且，(i)該中空纖維膜的內(nèi)表面的最表層中親水性高分子的含有率，相對于內(nèi)表面的表面附近層中親水性高分子的含有率為1.1倍以上，(ii)該中空纖維膜的外表面的最表層中親水性高分子的含有率，相對于內(nèi)表面的最表層中親水性高分子的含有率為1.1倍以上；其中，(iii)在中空纖維膜的周邊氣氛的氧濃度為0.001％以上0.1％以下、相對于中空纖維膜的自重的含水率為0.2質(zhì)量％以上7質(zhì)量％以下的狀態(tài)下，所述中空纖維膜組件被照射放射線。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的中空纖維膜組件，其特征在于，所述放射線照射是在將該中空纖維膜組件密封于包裝袋內(nèi)的狀態(tài)下進行的。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的中空纖維膜組件，其特征在于，所述放射線照射在25℃下的相對濕度大于40％Rh的包裝袋內(nèi)氣氛下進行。
4.根據(jù)權(quán)利要求1～3中任意一項所述的中空纖維膜組件，其特征在于，所述放射線照射是在向包裝袋內(nèi)裝入脫氧劑后經(jīng)過10小時以上之后進行。
5.根據(jù)權(quán)利要求4所述的中空纖維膜組件，其特征在于，所述脫氧劑具有釋放水分的功能。
6.根據(jù)權(quán)利要求1～5中任意一項所述的中空纖維膜組件，其特征在于，所述包裝袋由遮斷外氣和水蒸氣的材料構(gòu)成。
7.根據(jù)權(quán)利要求1～6中任意一項所述的中空纖維膜組件，其特征在于，所述包裝袋的氧透過度為1cm3/(m2·24h·atm)(20℃、90％RH)以下。
8.根據(jù)權(quán)利要求1～7中任意一項所述的中空纖維膜組件，其特征在于，所述包裝袋的水蒸氣透過度為5g/(m2·24h·atm)(40℃、90％RH)以下。
9.根據(jù)權(quán)利要求1～8中任意一項所述的中空纖維膜組件，其特征在于，所述包裝袋內(nèi)的氣氛和/或中空纖維膜的周邊氣氛為惰性氣體。
10.根據(jù)權(quán)利要求1～9中任意一項所述的中空纖維膜組件，其特征在于，相對于放射線照射后的中空纖維膜組件的初期清洗液10mL中的洗脫物，用于滴定洗脫物的2.0×10-3mol/L高錳酸鉀水溶液的消耗量是每1m2中空纖維膜內(nèi)表面為5mL以下。
11.根據(jù)權(quán)利要求1～10中任意一項所述的中空纖維膜組件，其特征在于，放射線照射后經(jīng)過3個月以上之后，從中空纖維膜組件取出的中空纖維膜的過氧化氫洗脫量為10ppm以下。
12.根據(jù)權(quán)利要求1～11中任意一項所述的中空纖維膜組件，其特征在于，聚砜系中空纖維膜中的內(nèi)表面的最表層是距離內(nèi)表面深至10nm為止的層，表面附近層是距離內(nèi)表面深至1000～1500nm(1～1.5μm)為止的層。
13.根據(jù)權(quán)利要求1～12中任意一項所述的中空纖維膜組件，其特征在于，聚砜系中空纖維膜中親水性高分子的含有率，在內(nèi)表面的最表層為20～40質(zhì)量％，在表面附近層為5～20質(zhì)量％，以及在外表面的最表層為25～50質(zhì)量％。
14.根據(jù)權(quán)利要求1～13中任意一項所述的中空纖維膜組件，其特征在于，以聚砜系樹脂99～80質(zhì)量％和親水性高分子1～20質(zhì)量％為主要成分。
15.根據(jù)權(quán)利要求1～14中任意一項所述的中空纖維膜組件，其特征在于，親水性高分子為聚乙烯基吡咯烷酮。
16.根據(jù)權(quán)利要求1～15中任意一項所述的中空纖維膜組件，其特征在于，親水性高分子從中空纖維膜的洗脫量為10ppm以下。
17.根據(jù)權(quán)利要求1～16中任意一項所述的中空纖維膜組件，其特征在于，中空纖維膜外表面的開孔率為8％以上且不到25％。
18.根據(jù)權(quán)利要求1～17中任意一項所述的中空纖維膜組件，其特征在于，所述親水性高分子被交聯(lián)而不溶解。
19.一種中空纖維膜組件的制造方法，其中，中空纖維膜組件收容如下所述的聚砜系選擇滲透性中空纖維膜而成，所述的聚砜系選擇滲透性中空纖維膜在以聚砜系樹脂和親水性高分子為主要成分，而且，(i)該中空纖維膜的內(nèi)表面的最表層中親水性高分子的含有率，相對于內(nèi)表面的表面附近層中親水性高分子的含有率為1.1倍以上，(ii)該中空纖維膜的外表面的最表層中親水性高分子的含有率，相對于內(nèi)表面的最表層中親水性高分子的含有率為1.1倍以上；所述制造方法的特征在于。包括(iii)在中空纖維膜的周邊氣氛的氧濃度為0.001％以上0.1％以下、在相對于中空纖維膜的自重的含水率為0.2質(zhì)量％以上7質(zhì)量％以下的狀態(tài)下，對所述中空纖維膜組件照射放射線而成。
20.根據(jù)權(quán)利要求19所述的中空纖維膜組件的制造方法，其特征在于，所述放射線照射是在將該中空纖維膜組件密封于包裝袋內(nèi)的狀態(tài)下進行。
21.根據(jù)權(quán)利要求19或20所述的中空纖維膜組件的制造方法，其特征在于，所述放射線照射是在25℃下的相對濕度大于40％Rh的包裝袋內(nèi)氣氛下進行。
22.根據(jù)權(quán)利要求19～21中任意一項所述的中空纖維膜組件的制造方法，其特征在于，所述放射線照射是在向包裝袋內(nèi)裝入脫氧劑后經(jīng)過10小時以上之后進行。
23.根據(jù)權(quán)利要求19～22中任意一項所述的中空纖維膜組件的制造方法，其特征在于，放射線照射后經(jīng)過3個月以上之后，從中空纖維膜組件取出的中空纖維膜的過氧化氫洗脫量為10ppm以下。
24.根據(jù)權(quán)利要求19～23中任意一項所述的中空纖維膜組件的制造方法，其特征在于，聚砜系中空纖維膜中的內(nèi)表面的最表層是距離內(nèi)表面深至10nm為止的層，表面附近層是距離內(nèi)表面深至1000～1500nm(1～1.5μm)為止的層。
25.根據(jù)權(quán)利要求19～24中任意一項所述的中空纖維膜組件的制造方法，其特征在于，聚砜系中空纖維膜中親水性高分子的含有率，在內(nèi)表面的最表層為20～40質(zhì)量％，在表面附近層為5～20質(zhì)量％，以及在外表面的最表層為25～50質(zhì)量％。
26.根據(jù)權(quán)利要求19～25中任意一項所述的中空纖維膜組件的制造方法，其特征在于，以聚砜系樹脂99～80質(zhì)量％和親水性高分子1～20質(zhì)量％為主要成分。
27.根據(jù)權(quán)利要求19～26中任意一項所述的中空纖維膜組件的制造方法，其特征在于，親水性高分子從中空纖維膜的洗脫量為10ppm以下。
全文摘要
本發(fā)明提供中空纖維膜組件及其制造方法，所述中空纖維膜組件收容如下所述的聚砜系選擇滲透性中空纖維膜而成，該聚砜系選擇滲透性中空纖維膜是以聚砜系樹脂和親水性高分子為主要成分而成的聚砜系中空纖維膜，而且，(i)該中空纖維膜的內(nèi)表面最表層中親水性高分子的含有率，相對于內(nèi)表面的表面附近層中親水性高分子的含有率為1.1倍以上，(ii)該中空纖維膜的外表面最表層中親水性高分子的含有率，相對于內(nèi)表面最表層中親水性高分子的含有率為1.1倍以上；該中空纖維膜組件及其制造方法的特征在于，(iii)在中空纖維膜的周邊氣氛的氧濃度為0.001％以上0.1％以下、在相對于中空纖維膜的自重的含水率為0.2質(zhì)量％以上7質(zhì)量％以下的狀態(tài)下，該中空纖維膜組件被照射放射線。
文檔編號B01D71/68GK101035606SQ20058003392
公開日2007年9月12日 申請日期2005年8月9日 優(yōu)先權(quán)日2004年8月10日
發(fā)明者橫田英之, 馬淵公洋, 門田典子, 加藤典昭, 畠山雄樹, 春原隆司, 增田利明 申請人:東洋紡織株式會社, 尼普洛株式會社