專利名稱：用作超聲成像中的造影劑的顆粒的分散體的制備的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及形成膠態(tài)物系中的分散體的方法，該分散體包括顆粒的懸浮液或乳狀液，本發(fā)明涉及制造包括膠態(tài)物系、懸浮液或乳狀液的顆粒的分散體的方法，以及用于實(shí)現(xiàn)這些方法的囊(capsule)和設(shè)備。
超聲是基于成像的醫(yī)療診斷學(xué)中最廣泛使用的方法。到目前為止，超聲成像幾乎專門地是以獲取形態(tài)數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)。通過應(yīng)用靜脈注射的造影劑能夠明顯提高圖像質(zhì)量，并由此能夠顯著地改進(jìn)診斷值。這些造影劑也用在其他基于成像的診斷學(xué)中，如計算機(jī)斷層成像(CT)和核磁共振成像(MRI)。
目前可用的超聲造影劑包括非常有效地與聲音相互作用的中空顆粒、泡或“所謂的”充氣脂質(zhì)體。這些造影劑通常具有相當(dāng)寬的粒度分布。與聲場的相互作用取決于顆粒尺寸，因此，造影劑顆粒的聲學(xué)特性將有非常大的變化。另一種利用泡造影劑的方法是諧波成像，在諧波成像中，檢測從振蕩泡發(fā)出的諧波信號。這些信號很尖銳并且其位于明確限定的頻率處。原則上，這可以辨別出自由流動的造影劑和狹窄毛細(xì)管中或者附著于血管壁或血凝塊上的造影劑，因?yàn)檫@將改變共振頻率。
在目標(biāo)成像(即通過使用具有生物目標(biāo)試劑的造影劑對疾病進(jìn)行分子成像)和藥物輸送中應(yīng)用造影劑正逐漸興起，例如參見Dayton等人，Molecular Imaging，3(2004)，第125-134頁、Lanza等人，Prog.Cardiovascular Dis.44(2001)，第13-31頁以及例如activities of Imarx，參見www.imarx.com和例如US6146657。上述應(yīng)用完全取決于造影劑的物理和化學(xué)性質(zhì)，例如粒度分布、外殼的機(jī)械模量以及生物降解性。目前可用的造影劑在尺寸上被限定得很差，并且具有非常易變的機(jī)械性能。公知的是，例如使用篩網(wǎng)過濾會使這些造影劑變得更加單分散。US6193951公開了過濾前后的粒度分布，例如實(shí)例15。這是完全乳狀液/懸浮液的過濾。作為經(jīng)驗(yàn)法則，每種分級分離法都會導(dǎo)致大量損失，并且也會除掉許多需要的顆粒。對于顆?；蛉闋钜旱纬叽鐏碚f，有關(guān)完全乳狀液或懸浮液的過濾法是選擇性的，但是對于在諸如超聲等外場中的特性很重要的其他參數(shù)來說，這種過濾法不是選擇性的。這些參數(shù)之一是造影劑的外殼的厚度。在脂質(zhì)體的制備中，經(jīng)常使用過濾，擠壓是基于過濾的一個過程，其實(shí)現(xiàn)完全溶液。
超聲的另一種用途可以是用在定位和靶向治療。可以應(yīng)用超聲誘發(fā)的顆粒活化來釋放明確位置處的藥物。為了有效地控制所述釋放，需要聚焦超聲輻照具有明確尺寸和機(jī)械性能的顆粒。例如，這是Cherry等人在Phys.Med.Biol.49，R13(2004)中所談到的。
靜脈內(nèi)使用的超聲造影劑在超聲成像中已經(jīng)使用很多年了。它們以使用氣泡為基礎(chǔ)，為了使泡的消失變慢，這些泡具有外殼。外殼由蛋白質(zhì)、脂類和/或可生物降解的聚合物組成。泡的尺寸大約等于或略小于紅血球的尺寸，并且它們在極少量的情況下是有效的。有許多類型的超聲造影劑，為了回顧，請參見Klibanov的“Ultrasound contrastagentsDevelopment of the field and current Status”，其在ContrastAgents II，ed.W.Krause，Springer，2002，第74-103頁。
在超聲成像中，以及在其他醫(yī)學(xué)成像技術(shù)中，已經(jīng)嘗試?yán)缤ㄟ^將顯像劑對準(zhǔn)特定的患病區(qū)域來增強(qiáng)功能。由于超聲造影劑通常留在血池中，因此使用具有特定生物目標(biāo)試劑來對準(zhǔn)諸如易損斑塊、血栓癥和受損內(nèi)皮細(xì)胞等心血管疾病，所述試劑例如是抗體、及其片段或肽序列。血管生成也是可以使用造影劑更詳細(xì)跟蹤的過程。除了新血管的顯影外，他們的表面特征也不同，并且他們的表面特征取決于病變，例如存在的腫瘤。最后，腫瘤附近的脈管系統(tǒng)通常是有滲漏的，這使造影劑從循環(huán)中漏出。討論超聲的許多方面和造影劑的使用的有用參考文獻(xiàn)是“Contrast-enhanced Ultrasound of Liver Diseases”，Solbiati等人，Springer 2003。
同樣公知的是超聲造影劑可以與治療劑結(jié)合。造影劑載有藥物，其在聲透射時釋放?？梢蕴峁┚植康拇髣┝?，從而有機(jī)會治療例如血栓癥或提供局部血管擴(kuò)張劑。
本發(fā)明的目的在于提供一種形成分散體的方法，所述分散體例如是顆粒的懸浮液或乳狀液，本發(fā)明還提供用于實(shí)現(xiàn)這種方法的囊和設(shè)備。本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)在于能夠提供具有狹窄粒度分布的造影劑，其在超聲診斷、治療和諸如諧波成像等成像過程中對聲場作出更一致的響應(yīng)。另一個優(yōu)點(diǎn)在于，在能夠使用的尺寸范圍內(nèi)的顆粒原則上只有很少損耗或者沒有損耗。再一個優(yōu)點(diǎn)在于不僅尺寸而且組成成分都非常一致，因而得到界限分明的外殼厚度，從而在超聲診斷、治療和諸如諧波成像等成像過程中對聲場作出更均勻的響應(yīng)。
根據(jù)第一方面，本發(fā)明提供一種通過迫使第二流體通過一個或多個微孔或噴嘴進(jìn)入第一流體以在第一流體中形成分散體的方法，其中所述分散體例如是乳狀液，顆粒的尺寸適合于對超聲或其他診斷工具作出響應(yīng)，該噴嘴或微孔具有基本上一致的直徑，第二流體的諸如壓力等流動參數(shù)是這樣的，從而使形成的懸浮第二流體基本上作為第一流體中的單分散性液滴。可以控制第二流體的壓力，由此輔助形成基本上作為第一流體中的單分散性液滴的懸浮第二流體?？梢钥刂频谝涣黧w穿過一個或多個噴嘴或微孔的流率，從而使一個或多個噴嘴或微孔處的剪切力輔助形成液滴。分散體可以是任何適合的形式，例如膠態(tài)物系，如乳狀液?？梢栽诤筇幚聿襟E中將乳狀液轉(zhuǎn)變?yōu)閼腋∫骸５谝缓偷诙黧w都可以是液體。
在本發(fā)明的一個方面中，將第二流體浸沒式地噴墨打印(inkjetprinting)到第一流體中，因此第一流體不一定流動。例如，如果第二流體是通過毛細(xì)管凈化的液體，那么第二流體將分離出多個相同尺寸的液滴。這是浸沒式噴墨的情況，通過浸沒式噴墨迫使第二液體進(jìn)入第一液體中。附加的任選特征是向噴墨室施加頻率或振動，促使噴嘴出口處的彎月面振動并由此分離。毛細(xì)不穩(wěn)定性使第二流體分離出多個液滴。微孔可以是例如受控多孔性膜的一部分，或者是微通道或SPG(Shirasu多孔玻璃)膜。第一液體流經(jīng)這些微孔能夠提供更加單分散的乳狀液。在這種情況下，第一液體的流動是有利的，因?yàn)槠湎蛘恍纬傻囊旱问┘恿Σ⒖刂破涿撾x。第一流體的流動不是本發(fā)明的必要特征，在第一流體沒有橫向流動的情況下，迫使第二流體通過明確限定的多孔性表面進(jìn)入第一流體中仍然在本發(fā)明的范圍內(nèi)，并且與過濾或按尺寸篩分的其他手段相比能夠提供更窄的分布。
上述方法能夠形成更加單分散的分散體。這不僅有益于超聲成像而且還有益于其他成像技術(shù)以及利用超聲或其他技術(shù)的藥物輸送。
本發(fā)明的附加特征在于微孔或噴嘴的陣列包括在適當(dāng)基板中的蝕刻陣列，例如在諸如硅等半導(dǎo)體材料中的蝕刻陣列。
另一個附加特征在于確定微孔的方向使其與第一流體的流動具有一定的角度，而不是垂直于該第一流體的流動。這對于利用第一液體將第二流體的部分形成液滴“拉斷”是有利的，這是因?yàn)樾纬傻囊旱螌⒕哂休^大曲率的區(qū)域，所述第二流體和第一液體例如是液體。
另一個附加特征在于分散體包括適合于診斷成像的造影劑。
另一個這種附加特征在于微孔或噴嘴具有用于改變潤濕性質(zhì)的涂層。
另一個這種附加特征在于將乳狀液滴轉(zhuǎn)變?yōu)槌錆M氣體的外殼或泡的進(jìn)一步的處理步驟。這通常將產(chǎn)生顆粒的懸浮液，例如微泡或微球。
另一個附加特征在于分散體中的顆粒包括聚合物或脂類，例如磷脂、糖脂或膽固醇。
另一個這種附加特征在于微孔或噴嘴的陣列位于第一基板中，并且由例如不同材料的第二基板來支撐。
另一方面提供用于實(shí)施該方法的設(shè)備。特別是，本發(fā)明提供一種在第一流體中制造顆粒的分散體的設(shè)備，其中該顆粒的尺寸適合于對超聲或其他診斷工具作出響應(yīng)，該設(shè)備包括用于迫使第二流體通過噴嘴或微孔的陣列進(jìn)入第一流體中的裝置，該噴嘴或微孔具有基本上一致的直徑，第二流體的流動參數(shù)使得該第二流體作為基本上單分散的液滴懸浮在該第一流體中。該設(shè)備還可以包括第一控制裝置，其用于控制第二流體的流動參數(shù)以輔助該第二流體作為基本上單分散的液滴懸浮在該第一流體中。
可以提供第二控制裝置，其用于控制第一流體穿過噴嘴或微孔的流率，從而使噴嘴或微孔處的剪切力輔助第二流體作為基本上單分散的顆粒懸浮在第一流體中。
另一個特征是一種由上面的前體材料的基本上單分散的液滴來制造尺寸適合于對超聲作出響應(yīng)的囊的方法。該方法包括將這些液滴形成為具有核和外殼的囊，然后使該核改性。這些基本上單分散的液滴可以是乳狀液。
這樣能夠使囊具有更加一致的尺寸。另一個優(yōu)點(diǎn)在于對顆粒的組成成分進(jìn)行控制，因?yàn)樽畛醮嬖谟诘诙后w的液滴中的物質(zhì)將最終包含在顆粒中。這直接涉及到提供對外殼厚度的控制。
本發(fā)明的附加特征在于顆粒具有包括液體的核，并且例如冷凍干燥等改性步驟包括將核轉(zhuǎn)變?yōu)闅怏w。
另一個這種附加特征在于液滴具有例如油相等疏水相，并且改性步驟包括從疏水相中選擇性地去除溶劑。
另一個這種附加特征在于這些液滴源于第二流體，該第二流體是可生物降解的聚合物在極性有機(jī)溶劑中的溶液，所述聚合物例如是聚乳酸、聚乙醇酸、聚己內(nèi)脂、poly-(alkyl-cyanoacylate)和聚氨基酸及其共聚物，而所述極性有機(jī)溶劑例如是鹵化溶劑，酯類和醚類，包括乙二醇和乙酸異丙酯、二甲基甲酰胺和N-methyl-pyrolidon或丙酮或二氯甲烷或二氯乙烷。對于可生物降解的聚合物，將在該溶液中添加非極性的非溶劑，例如鏈烷，如環(huán)辛烷和十二烷以及氟化液體。
另一個附加特征在于將來自液滴的極性溶劑溶解到第一液體中的步驟。這能夠通過選擇具有少量但是在第一液體中具有有限溶解度的極性溶劑來實(shí)現(xiàn)，并且隨后能夠通過任何適合的方法(例如蒸發(fā)或提取)從第一液體中去除該極性溶劑。增大或減小該極性溶劑在第一液體中的溶解度的方法包括改變溫度或改變離子強(qiáng)度的后處理。
另一個固有或附加的步驟是可生物降解的聚合物和非極性溶劑的相分離，從而產(chǎn)生可生物降解的聚合物的外殼和非極性溶劑的核。這可以與去除極性溶劑一起發(fā)生，這是因?yàn)榫酆衔镌谔囟ǖ娜コ俜直葧r將沉淀并形成外殼。
另一個附加步驟是去除非極性溶劑的冷凍干燥。鏈烷優(yōu)選不具有太大的分子量，例如鏈烷優(yōu)選具有與十二烷一樣低或低于十二烷的分子量。環(huán)辛烷是優(yōu)選的溶劑，這是因?yàn)槠湓?5℃時是固體，并且其在快速初始凍結(jié)過程中產(chǎn)生較小的變形。
另一個附加特征在于囊的直徑小于20μm且大于1μm，優(yōu)選小于6微米，并且相對于平均顆粒直徑，標(biāo)準(zhǔn)偏差小于15％，優(yōu)選小于10％，例如7％或者更低。
本發(fā)明的另一方面提供用于實(shí)施該方法的附加設(shè)備。特別是本發(fā)明提供一種用于利用前體材料的基本上單分散的液滴來生產(chǎn)尺寸適合于對超聲作出響應(yīng)的囊的設(shè)備，該設(shè)備包括用于將液滴形成為具有核和外殼的囊的裝置，以及用于使該核改性的裝置。
另一個附加特征在于用于將來自液滴的極性溶劑溶解到第一液體中的裝置。這能夠通過選擇具有少量但是在第一液體中具有有限溶解度的極性溶劑來實(shí)現(xiàn)，并且隨后能夠通過諸如蒸發(fā)或提取等任何適合的方法來去除該極性溶劑。增大或減小該極性溶劑在第一液體中的溶解度的方法包括改變溫度或改變離子強(qiáng)度的后處理。
另一個固有或附加的特征是用于可生物降解的聚合物和非極性溶劑的相分離的裝置，其導(dǎo)致產(chǎn)生可生物降解的聚合物的外殼和非極性溶劑的核。這可以與去除極性溶劑一起發(fā)生，這是因?yàn)榫酆衔镌谔囟ǖ娜コ俜直葧r將沉淀并形成外殼。
另一個附加特征是進(jìn)行冷凍干燥以去除非極性溶劑的手段。
任何附加特征可以組合在一起并且與任一方面組合。其他優(yōu)點(diǎn)對于本領(lǐng)域的技術(shù)人員來說是顯而易見的，特別是優(yōu)于其他現(xiàn)有技術(shù)的優(yōu)點(diǎn)。在不背離本發(fā)明的權(quán)利要求的范圍內(nèi)，可以進(jìn)行各種變形和改進(jìn)。因此，應(yīng)當(dāng)清楚地理解，本發(fā)明的形式僅僅是示意性的，而不是用于限制權(quán)利要求的范圍。
現(xiàn)在，將利用實(shí)例并參照附圖來介紹怎樣實(shí)施本發(fā)明，在附圖中

圖1示出根據(jù)本發(fā)明第一實(shí)施例的設(shè)備；
圖2示出根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的設(shè)備；圖3示意性示出本發(fā)明的另一個實(shí)施例；圖4示出給定直徑的顆粒的百分比的曲線；以及圖5示出根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例的系統(tǒng)。
參照特定實(shí)施例并參照某些附圖來描述本發(fā)明，但是本發(fā)明并不僅限于此，其只由權(quán)利要求限定。所繪制的附圖僅僅是示意性的而非限制性的。在附圖中，可能放大了一些元件的尺寸，并且出于圖解說明的目的沒有而按照比例進(jìn)行繪制。在本說明書和權(quán)利要求中，所用的術(shù)語“包括”不排除還存在其他元件或步驟。除非特別指出，否則在提到單數(shù)名詞時所用的不定冠詞或定冠詞，例如“一個”或“一種”、“該”都包括多個該名詞。
不應(yīng)當(dāng)將權(quán)利要求中使用的術(shù)語“包括”理解為僅限制于在該術(shù)語之后列出的裝置，其不排除還有其他元件或步驟。因此，“一種設(shè)備，包括裝置A和裝置B”的范圍不應(yīng)當(dāng)限制于僅由部件A和B組成的設(shè)備。就本發(fā)明而言，其意味著，僅僅與該設(shè)備相關(guān)的部件是A和B。
而且，說明書和權(quán)利要求中的術(shù)語第一、第二、第三等用于區(qū)分類似的元件，而不一定是用于描述連續(xù)順序或時間順序。應(yīng)當(dāng)理解，這樣使用的術(shù)語在適當(dāng)?shù)那闆r下是可互換的并且此處描述的本發(fā)明的實(shí)施例能夠按照不同于這里描述或說明的順序進(jìn)行工作。
此外，說明書和權(quán)利要求中的術(shù)語頂部、底部、之上、之下等是用于說明的目的而不一定是用于描述相對位置。應(yīng)當(dāng)理解，這樣使用的術(shù)語在適當(dāng)?shù)那闆r下是可互換的并且此處描述的本發(fā)明的實(shí)施例能夠按照不同于這里描述或說明的方位進(jìn)行工作。
本發(fā)明提供一種通過迫使第二流體通過一個或多個噴嘴或微孔(例如通過噴嘴或微孔的陣列)進(jìn)入第一流體而在第一流體中形成顆粒的分散體的方法，其中所述顆粒的尺寸適合于對超聲或其他診斷工具作出響應(yīng)。適合的液滴尺寸優(yōu)選直徑大約為4微米，例如優(yōu)選小于10微米且大于1微米。這一過程形成液滴。
液滴的最終形態(tài)可以是懸浮液或乳狀液。乳狀液是疏水相在親水相中(或親水相在疏水相中)的懸浮液。在乳狀液中，兩種相不能彼此溶合或者可能部分不溶合。在后者的情況下，可以將既具有疏水性又具有親水性的物質(zhì)，例如表面活性劑或脂類甚至是聚乙二醇化脂類用作乳化劑，即，它們確定了疏水相和親水相之間的邊界。
通常，懸浮液是固/液系統(tǒng)，而乳狀液是液/液系統(tǒng)。在本發(fā)明的使用兩種液體的實(shí)施例中，首先制成乳狀液，任選的是將該乳狀液轉(zhuǎn)變?yōu)閼腋∫?。這例如是針對聚合的顆粒的情況，并且其能夠擴(kuò)展到具有聚合物外殼的囊。該乳狀液可包括具有脂類外殼的顆粒，該脂類外殼將液體密封在其中。在這種情況下，可形成由脂類穩(wěn)定的液滴。
可以將乳化劑添加到第一液體中，并且該乳化劑例如可以是水溶性聚合物或表面活性劑。適合的聚合物是poly-(vinyl-alcohol)，優(yōu)選具有小于90％且大于70％的水解度。其他的聚合穩(wěn)定劑是聚乙烯吡咯烷酮，聚環(huán)氧乙烷和聚環(huán)氧丙烷的共聚物。也可以使用聚氨基酸作為穩(wěn)定劑。同樣可以使用表面活性劑，優(yōu)選具有環(huán)氧乙烷極性基團(tuán)的表面活性劑。也可以向第二流體添加穩(wěn)定劑。所列出的可生物降解的聚合物的嵌段共聚物是優(yōu)秀的穩(wěn)定劑，其中附加的嵌段是聚環(huán)氧乙烷。聚環(huán)氧乙烷嵌段經(jīng)常是在2000道爾頓的分子量范圍內(nèi)。后者的選擇是特別有利的，因?yàn)樵陔S后的處理步驟中不必去除過量的穩(wěn)定劑。也可以使用聚乙二醇化(pegylation)來影響生物分布。
當(dāng)造影劑用于人體或動物體的脈管系統(tǒng)中時，周圍環(huán)境通常是親水的。在這點(diǎn)上，第一流體優(yōu)選是水性的。顆粒將屬于疏水相。
可以將通過迫使第二流體通過多孔表面進(jìn)入第一流體中所形成具有均勻尺寸的液滴的任何適當(dāng)方法用于本發(fā)明。印刷業(yè)已經(jīng)發(fā)展了通過非撞擊法形成液滴的一般技術(shù)。在Jerome L.Johnson撰寫并于1998年由Palatino出版社出版的“Principles of Nonimpact printing”第2版一書中給出了幾個實(shí)例，該實(shí)例包括噴墨打印，如脈沖噴墨打印或壓電噴墨打印。使用該打印操作產(chǎn)生顆粒并且優(yōu)選在第一流體表面之下進(jìn)行浸沒式的打印操作。
可以在本發(fā)明的一個實(shí)施例中使用偏轉(zhuǎn)噴墨打印以提供非常精確的粒度分布。通常在偏轉(zhuǎn)噴墨打印中，液滴在空氣中發(fā)生偏轉(zhuǎn)從而將點(diǎn)打印到紙上或者不打印到紙上。依照本發(fā)明的一個實(shí)施例，當(dāng)液滴在第一流體中時發(fā)生偏轉(zhuǎn)。這在去除附屬物中是有利的，該附屬物是在一些情況下由噴墨頭所發(fā)射的非常小的液滴。液滴的尺寸例如使用光學(xué)方法在噴墨嘴的出口側(cè)來測量，并且偏轉(zhuǎn)或俘獲不滿足特定體積尺寸的液滴，例如附屬物。光學(xué)方法可包括頻閃燈光使顆粒的運(yùn)動停止，并且允許進(jìn)行光學(xué)測量，或者該光學(xué)方法可包括其他方法，如遮掩一部分入射光的顆粒所引起的光學(xué)傳感器的輸出變化。測量技術(shù)應(yīng)當(dāng)提供顆粒尺寸的測量。利用該技術(shù)，可以獲得非常一致的液滴尺寸。未使用的材料可以再循環(huán)。
可選地，因?yàn)楦綄傥锞哂忻黠@不同的尺寸，因此可以在噴墨步驟之后進(jìn)行分級分離，從而去除大量的附屬物。此外，該分級分離對顆粒組成成分的一致性沒有影響，對于超聲造影劑來說，所述一致性例如是外殼厚度的一致性。
用語“第二液體的流動”指的是該過程的宏觀描述，在微觀的尺度上，第二液體逐滴地進(jìn)入到第一液體中，例如液滴開始在通道或毛細(xì)管的出口上形成，充滿到臨界尺寸，然后簡單地通過第二液體的流動或通過施加的能量而自然而然地斷裂從而分離出液滴，例如第二流體中的振動或壓力調(diào)節(jié)，例如在高頻振動時。每個液滴的流動不一定是恒定不變的，而是能夠被推動的成核和增長過程。為了推動成核，壓力是必要的。因此，迫使第二流體通過噴嘴或微孔。實(shí)現(xiàn)成核所需的壓力與第一液體和第二液體之間的界面張力(γ)有關(guān)。在有穩(wěn)定劑的情況下，可以得到相當(dāng)?shù)偷慕缑鎻埩Φ闹?，即低?0mN/m，或者甚至低于20mN/m。如果界面張力是30mN/m并且微孔直徑是2μm(d)，那么拉普拉斯壓力等于4γ/d＝60kPa。除拉普拉斯壓力之外，微孔或通道上還存在壓力下降，這取決于毛細(xì)管的形狀?？梢允褂么笥?05Pa的壓力。
上述技術(shù)可以利用機(jī)械或機(jī)電脈沖來產(chǎn)生液滴。脈沖不需要足以產(chǎn)生獨(dú)立式的液滴。由于第一流體流過噴嘴的開口，因此已經(jīng)通過較小脈沖形成凸彎月面的第二液體在如果不存在第一流體的流動而該彎月面沒有達(dá)到使液滴自由脫離的足夠尺寸時可以通過第一流體的流動而將其拖離出來。
本發(fā)明還包括使用第二流體的連續(xù)流動來產(chǎn)生液滴。在這種情況下，由于第一流體流過噴嘴的開口，因此已經(jīng)通過恒定流動形成凸彎月面的第二液體在如果不存在第一流體的流動而該彎月面沒有達(dá)到使液滴自由脫離的足夠尺寸時可以通過第一流體的流動而將其拖離出來。為了向液滴施加合理的力，優(yōu)選在界面處存在十分高的流率。在環(huán)繞微孔的壁的附近的剪應(yīng)力決定對形成的液滴所施加的力，其典型值高于1Pa，優(yōu)選高于10Pa。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，對于微孔直徑為0.8μm的α氧化鋁膜來說，高于30Pa的值是沒有必要的，參見Schrder和Schubert，“Colloids and Surface A”，physicochemical and engineeringaspects 152，(1999)，103-109。
用于產(chǎn)生液滴的噴嘴或微孔的直徑通?；旧鲜且恢碌模瑑?yōu)選將第二流體的流動參數(shù)(例如壓力)和第一流體穿過噴嘴或微孔的流率設(shè)置為使得噴嘴或微孔處的剪切力輔助第二流體作為基本上單分散的液滴懸浮在第一流體中。
圖1說明了本發(fā)明的第一實(shí)施例，其示出用于產(chǎn)生單分散液滴的懸浮液的設(shè)備，該懸浮液能夠直接用作造影劑，或者用于產(chǎn)生能夠形成這種造影劑的前體。為了制造微孔或噴嘴，可以使用基板的各向異性的干或濕蝕刻在半導(dǎo)體基板中或者在任何其他適合的基板中形成非常規(guī)則的微孔陣列，所述半導(dǎo)體基板例如是單晶硅或絕緣體上硅晶片，所述其他適合的基板例如是塑料、玻璃、石英或諸如銅等金屬。各向異性蝕刻可用于生成微孔。這些微孔也可以通過任何其他適合的技術(shù)來形成，例如使用激光脈沖打孔?？蛇x地，可以使用商用的微孔陣列，例如噴墨打印頭。圖1的第一實(shí)施例示出通過RIE蝕刻晶片前部，隨后KOH蝕刻晶片后部從而在硅(Si)中蝕刻懸置的(suspending)微孔陣列(不按比例)。
在任何適合的基板中，例如在單晶硅或絕緣體上硅晶片或玻璃或氧化鋁或金屬基板中，本發(fā)明任一實(shí)施例的微孔的直徑對于液/液系統(tǒng)來說優(yōu)選在0.5和5微米之間，間距為10-20微米而深度在10至25微米以上。也可以使用較小的微孔，例如可以使用核孔膜。
窄微孔用作微細(xì)通道，可以擠壓液體通過該微細(xì)通道。將該液體稱為第二流體。該流體在后部進(jìn)入并在前部離開，在前部，第二流體流入稱為第一流體的另一液體中。第一流體流經(jīng)這些微孔，即橫向流經(jīng)微孔開口。由于多種液體的組合的特定剪切力特性，因此正在流出的第二流體作為高單分散液滴而懸浮著。這種高單分散液滴可以直接用作或有效轉(zhuǎn)變?yōu)槌暢上竦脑煊皠??？梢赃M(jìn)一步調(diào)整這些微孔陣列的維度和形狀以適應(yīng)液滴的尺寸。也可以完全地或局部地涂敷這些微孔陣列，以便改變微孔或微孔出口及其周圍的潤濕性質(zhì)，從而進(jìn)一步適應(yīng)液滴的尺寸和形狀。參考圖1和2中的附圖標(biāo)記40，其示出了所述涂層。
另外，本發(fā)明提供了用于產(chǎn)生高單分散顆粒的懸浮液的方法，所述顆粒例如是由受控的化學(xué)成分及充滿氣體的外殼所組成的囊。這些可以用于全新的超聲應(yīng)用，即用于通過分子成像和靶向治療進(jìn)行早期的疾病診斷。通過使用微孔陣列，例如蝕刻在諸如具有足夠厚度和機(jī)械強(qiáng)度的硅等基板中的多個微孔，提供了能夠?yàn)楫a(chǎn)生單分散懸浮液而制成的微型器件。
本發(fā)明提供了具有改進(jìn)的物理和化學(xué)性質(zhì)的造影劑，所述改進(jìn)的物理和化學(xué)性質(zhì)例如是改進(jìn)的粒度分布、改進(jìn)的外殼的機(jī)械模量以及改進(jìn)的生物降解性，這是因?yàn)槭删饔萌Q于尺寸和表面性質(zhì)。盡管作為正常造影劑的應(yīng)用并不那么費(fèi)力，但是本發(fā)明允許應(yīng)用在需要具有窄粒度分布(例如單分散和明確的外殼彈性)的指定顆粒的分子成像和藥物釋放中。
高單分散乳狀液可以直接用作造影劑，例如如果并入了全氟化碳(perfuorocarbon)液體，或者可以對該高單分散乳狀液做進(jìn)一步的處理以產(chǎn)生具有例如聚合物或磷脂的外殼的微泡或微氣囊。可選地，可以利用這些微孔、噴嘴或微通道來形成小氣泡，例如全氟化碳?xì)怏w的小氣泡，如果引導(dǎo)這些泡通過含有磷脂的溶液，那么例如生成充氣的脂質(zhì)體或者微泡，并且可以將其直接用作超聲造影劑。這可以助于在通過分子成像和靶向治療的早期疾病診斷中具有新的選擇。為了直接形成微泡，可能需要較小的微孔尺寸。與液/液系統(tǒng)相反，不一定出現(xiàn)收縮，并且與液/液系統(tǒng)相反，不會出現(xiàn)將第二流體擠壓到第一流體中的有關(guān)壓力的問題。具有200nm的微孔直徑的核孔膜非常適合于此。
根據(jù)本發(fā)明實(shí)施例制造規(guī)則的注入微孔陣列30的方法利用諸如硅等基板，在該基板中形成具有特殊形狀的典型直徑為幾微米的精細(xì)微孔的陣列，所述特殊形狀例如是圓柱形、三角形、正方形、矩形、六角形等。這些形狀可以促進(jìn)剪切第二液體?？梢允褂酶飨虍愋晕g刻技術(shù)，如RIE蝕刻，以便在常規(guī)的Si(100)晶片中蝕刻幾十微米的深度。然后利用諸如KOH等蝕刻劑通過濕蝕刻，例如各項(xiàng)同性的濕蝕刻對晶片后部的大部分進(jìn)行蝕刻，其中沿著Si-(111)晶體平面的典型形狀自動地作為第二流體(液體2)的錐形入口50。
可以通過將多孔的Si晶片粘合到具有大開口的堅固材料上來進(jìn)一步在機(jī)械上加強(qiáng)晶片后部，所述大開口對應(yīng)于Si晶片的錐形入口。
利用所述設(shè)備可以獲得單分散乳狀液滴，該單分散乳狀液滴含有將要形成的微泡的前體，例如利用可生物降解的聚合物在極性有機(jī)溶劑中的溶液作為第二流體，所述聚合物例如是聚乳酸、聚乙醇酸、聚己內(nèi)脂、poly-(alkyl-cyanoacylate)和聚氨基酸及其共聚物，所述極性有機(jī)溶劑例如是鹵化溶劑，酯類和醚類，包括乙二醇和乙酸異丙酯、二甲基甲酰胺和N-methyl-pyrolidon或丙酮、二氯甲烷。對于可生物降解的聚合物，將在該溶液中添加非極性的非溶劑，例如鏈烷，如環(huán)辛烷和十二烷以及氟化液體。在形成乳狀液之后，非極性溶劑緩慢地溶解在連續(xù)相中，導(dǎo)致乳狀液滴的收縮以及在極性溶劑周圍的可生物降解的聚合物的相分離。任選的是，可以使用冷凍干燥來去除產(chǎn)生中空囊的任何極性溶劑，該囊?guī)в锌缮锝到獾木酆衔锏耐鈿ぁ?br> 在本發(fā)明的特定實(shí)施例中，利用poly-lactic-co-glycolic acid(PLGA)在二氯甲烷和十二烷中的溶液來形成單分散乳狀液滴，該單分散乳狀液滴含有將要形成的微泡的前體。在形成乳狀液之后，諸如二氯甲烷等極性溶劑將在連續(xù)相中緩慢溶解，導(dǎo)致乳狀液滴的收縮以及PGLA和十二烷的相分離，最終產(chǎn)生充滿十二烷的囊。利用冷凍干燥，去除產(chǎn)生具有PLGA外殼的中空囊的十二烷。所用的聚合物和溶劑可以是不同的。
圖2示出本發(fā)明的另一實(shí)施例，其示出通過RIE蝕刻前部的硅部分并隨后HF蝕刻后部的玻璃部分SiO2而在絕緣體上硅60中蝕刻的懸置微孔陣列(不按比例)。在該圖中，通過燒結(jié)玻璃70進(jìn)一步加強(qiáng)蝕刻的SOI晶片。
與第一實(shí)施例中描述的第一RIE蝕刻步驟類似，可以在所謂的絕緣體上硅(SOI)基板中蝕刻具有相同維度和橫截面形狀的精細(xì)微孔的陣列。當(dāng)利用具有SF6/C4F8化學(xué)性質(zhì)的所謂的Bosch方法時，在到達(dá)Si-SiO2界面后，RIE工藝將選擇性地停止。例如可以在HF中蝕刻位于微孔陣列下面的SiO2，從而形成大的開口，以允許液體2進(jìn)入該精細(xì)微孔陣列中。如果需要，可以將整個SOI晶片粘結(jié)到另一個機(jī)械加強(qiáng)的支撐物上，如燒結(jié)玻璃支撐物，液體2能滲過該支撐物。所述粘結(jié)可以是通過熱壓縮或者任何其他適合的技術(shù)。
所述設(shè)備能夠用于生成可如上述作進(jìn)一步處理的單分散乳狀液滴。通過將擋板增加到頂面可以實(shí)現(xiàn)基板的進(jìn)一步加強(qiáng)，其取向不會阻礙流動的方向。
按照上述方式制成的明確限定的超聲造影劑可以獲得優(yōu)良的圖像，甚至對于非常小的血管。而且，通過本發(fā)明可以提供在超聲成像、特別是靶向超聲成像以及治療、特別是靶向和定位治療中的應(yīng)用。這些應(yīng)用都依靠明確限定的顆粒的可用性。作為靶向超聲成像的例子，本發(fā)明可用于血管中如易損的動脈粥樣斑的特定病理學(xué)，該易損的動脈粥樣斑在急性心血管疾病中起主要作用。超聲輔助的局部藥物輸送是第二且非常重要的應(yīng)用，其能夠通過已提出的顆粒制造方法來實(shí)現(xiàn)。依照該實(shí)施例，可以將依照本發(fā)明制造的微泡與藥物一起裝入。該藥物可以溶解在例如油相中，如添加到第二流體中的石蠟油或天然油，其不能通過冷凍干燥去除。相關(guān)的藥物例如是抗癌藥物，如paclitaxel和deoxyrubicin。將這些引入到患者體內(nèi)，并且通過超聲消融使囊在體內(nèi)所希望的位置打開。化療藥物的局部釋放能夠?qū)⑦@些毒性很強(qiáng)的化學(xué)物質(zhì)的不希望的副作用的出現(xiàn)減為最小。
第三實(shí)施例涉及后處理，從而形成具有窄粒度分布的造影劑，這些造影劑能夠利用乳化法來制備，其中將疏水相，如“油”相逐滴地添加到親水連續(xù)相，如“水性”連續(xù)相，并且所有這些液滴都具有類似的尺寸和外殼性質(zhì)。隨后，通過從“油相”中選擇性地去除溶劑來制備單分散造影劑。適合的技術(shù)如上所述，例如噴墨打印、微通道乳化、通過Shirasu多孔玻璃過濾以及微篩網(wǎng)過濾，例如在硅中蝕刻的微篩網(wǎng)。
該實(shí)施例的突出特點(diǎn)在于使用了乳化技術(shù)，這使得所有的液滴都具有相同的尺寸以及包含用于造影劑的前體材料的組成成分，例如，作為疏水相，通過強(qiáng)迫其進(jìn)入另一種相，例如親水相，如水性相。另一個優(yōu)點(diǎn)在于可以控制顆粒的組成成分，因?yàn)樽畛醮嬖谟谝坏蔚诙后w中的所有物質(zhì)都將最終包含在顆粒中。通過適當(dāng)?shù)靥幚恚@些液滴將變換為具有液態(tài)核的囊，隨后，去除液體以產(chǎn)生充滿所選氣體的中空囊。由于每個乳狀液滴都轉(zhuǎn)變成單個囊，并且這些乳狀液滴都由相同的尺寸開始，因此所形成的囊具有狹窄的粒度分布，相同的外殼厚度以及決定聲學(xué)特性的外殼性質(zhì)。
實(shí)現(xiàn)這種單分散乳狀液滴的技術(shù)包括上述任一種方法，例如浸沒式噴墨、微通道乳化、SPG(Shirasu多孔玻璃)膜乳化以及微篩網(wǎng)過濾。逐滴的方法允許制備具有明確尺寸、外殼厚度和組成成分的顆粒，這導(dǎo)致產(chǎn)生能夠提供聲學(xué)特性一致的超聲造影劑。
圖3示意性地示出了第三實(shí)施例的實(shí)例。將生產(chǎn)流體102，即第二流體以液滴的形式引入到接收液體101中，接收液體101即第一流體，所有液滴都具有相同的尺寸并適合于最終產(chǎn)生用于超聲造影劑的所需維度的顆粒。適合的大小是直徑大約為4微米，例如優(yōu)選小于10微米且大于1微米。圖中示出了形成外殼110的乳狀液滴的進(jìn)一步處理的步驟。例如，通過從液相變?yōu)闅庀鄟砣コ軇⑶胰缓笫购?20變性。最后，輸出囊，例如中空的囊。生產(chǎn)流體102和接收液體101的儲液器之間的界面100包含任何適合的噴嘴或微孔，例如噴墨嘴、Shirasu多孔玻璃膜、多微孔的氧化鋁、微通道結(jié)構(gòu)或微篩網(wǎng)。在所有的情況下，需要控制第二流體的流動以實(shí)現(xiàn)具有良好控制尺寸的乳狀液滴。因此本發(fā)明包括控制第二流體的流動參數(shù)，例如壓力。
下面給出實(shí)例過程制備在二氯乙烷中的含0.1％的PLGA和含0.3％的環(huán)辛烷的溶液，并且利用50μm的噴嘴以14kHz的頻率將上述溶液墨噴到0.1％的PVA 40/88溶液中。將二氯乙烷蒸發(fā)，用預(yù)先已經(jīng)使環(huán)辛烷飽和的水沖洗該樣品，并使其冷凍干燥。形成直徑為11.2μm、標(biāo)準(zhǔn)偏差為1.6μm的囊，例如使用光學(xué)顯微術(shù)圖片的圖像分析進(jìn)行量化。圖4中示出了粒度分布，為了比較，該圖給出了根據(jù)相同制法但沒有環(huán)辛烷而制備的固體PLGA顆粒的粒度分布。囊具有平滑表面且含有如從SEM圖片推斷出的單一腔。
生產(chǎn)小的聚合物球的另一種方法是利用SPG膜。這些已經(jīng)用于生產(chǎn)類似材料的聚合物球(參見Kaminski等人于2004年5月在法國里昂召開的5th Int.Conference on the Scientific and ClinicalApplications of Magnetic Carriers所介紹的)。這證實(shí)了與所選擇材料的相容性。同樣已經(jīng)使用SPG膜來制備囊，例如制備尺寸范圍為4微米的不可生物降解的聚合物的囊(參見LY Chu et al，J.ColloidInterface Science，265，187-196，2003)，該論文中的圖6給出了能夠?qū)崿F(xiàn)的粒度分布的效果。
圖5是根照本發(fā)明實(shí)施例產(chǎn)生顆粒的設(shè)備的示意圖。用附圖標(biāo)記1來表示第二流體的源，第二流體例如是液體。通過重力或通過泵(未示出)將源1中的液體供給頭部(head)3，該頭部3包括噴嘴或微孔8且其位于容器9中。本發(fā)明包括每個噴嘴或每組噴嘴8都具有獨(dú)立的第二流體源，并且對每個噴嘴或每組噴嘴8分別進(jìn)行控制?？蛇x地，所有噴嘴由單個源來供應(yīng)，并且由單一控制器來控制?？刂破?控制第二流體的流動參數(shù)，該控制器2可以是壓力控制器?？刂破?可以是開環(huán)控制器或者可以是閉環(huán)控制器，其接收來自第二流體回路中的壓力傳感器(未示出)的輸入，并且例如通過控制泵或閥來控制第二流體的流量，從而計量以恰當(dāng)?shù)膲毫?流量到達(dá)頭部3的第二流體。在源5中提供第一流體，并借助于重力或經(jīng)由泵(未示出)將其供給容器9的另一個輸入。在本發(fā)明的一些實(shí)施例中，第一流體的供給產(chǎn)生了流經(jīng)噴嘴8的前端的流體1的流動。第一流體的流量由控制器6來控制?？刂破?可以是開環(huán)控制器或者可以是閉環(huán)控制器，其接收來自第一流體回路中的流量傳感器(未示出)的輸入，并控制第一流體的流量，例如通過控制泵或閥，從而計量以正確壓力/流量到達(dá)容器9的第一流體。顆粒被收集在室7中。例如通過尺寸過大的篩網(wǎng)S1和/或尺寸過小的篩網(wǎng)S2可以進(jìn)一步篩分顆粒，S1阻止過大的顆粒，S2從系統(tǒng)中去掉太小的顆粒。代替篩網(wǎng)S1和S2，可以使用基于顆粒密度的任何其他的分級分離法。這可以用于去除附屬物。另一種分級分離法利用了飄浮速度取決于顆粒尺寸的事實(shí)。
任選的是，可以提供旁路12，其允許連續(xù)相，即第一流體不止一次通過多孔表面。該流動可以由單向流動設(shè)備16和閥14來控制，閥14可以由控制器6來控制或者可以被單獨(dú)控制。按照這種方式，第一流體可以收集更多的乳狀液滴，這是因?yàn)榭梢元?dú)立地改變第一流體經(jīng)過該膜的次數(shù)。
噴嘴8可以是在本發(fā)明實(shí)施例中所描述的任何噴嘴。噴嘴或微孔具有基本上一致的直徑，并且控制器控制第二流體的流動參數(shù)和第一流體流經(jīng)這些噴嘴或微孔的流速，使得噴嘴或微孔處的剪切力致使第二流體作為基本上單分散的顆粒懸浮在第一流體中。
通過機(jī)械或機(jī)電脈沖可以確定第二流體流到噴嘴以產(chǎn)生液滴。該脈沖不需要足以產(chǎn)生獨(dú)立式的液滴。由于第一流體流過噴嘴的開口，因此已經(jīng)通過較小脈沖形成凸彎月面的第二液體在如果不存在第一流體的流動而該彎月面沒有達(dá)到使液滴自由脫離的足夠尺寸時可以通過第一流體的流動而將其拖離出來。本發(fā)明還包括控制第二流體連續(xù)流動以產(chǎn)生液滴。在這種情況下，由于第一流體流過噴嘴的開口，因此已經(jīng)通過恒定流動形成凸彎月面的第二液體在如果不存在第一流體的流動而該彎月面沒有達(dá)到使液滴自由脫離的足夠尺寸時可以通過第一流體的流動而將其拖離出來。
該設(shè)備可以用于產(chǎn)生囊并且可以產(chǎn)生某一材料的核并包括附加的輔助裝置，如圖5所示，即用于在該核周圍形成外殼的裝置、使該核改性的裝置以及用于輸出囊的裝置，并且參照圖3對其進(jìn)行了描述。
顆粒的應(yīng)用包括超聲造影劑，特別是靶向超聲造影劑。各種超聲應(yīng)用可以得益于依照本發(fā)明制備的具有明確粒度分布和一致外殼性質(zhì)的造影劑的較好聲學(xué)特性。單分散超聲造影劑具有許多優(yōu)點(diǎn)。由于諧振峰與多分散試劑相比更清晰，因此提高了與組織的對比度。如果使用兩種明顯不同尺寸的單分散造影劑的混合物，那么可以進(jìn)一步發(fā)揮這一優(yōu)點(diǎn)兩個諧振峰的存在證明正在觀看造影劑。利用超聲造影的壓力性能的測量將變?yōu)榭赡芘莸墓舱耦l率是Minnaert頻率所給出的合適近似脂。由下式給出共振頻率，單位為rad/s(弧度/秒)ω0=1R3pρ---(1)]]>在式中，p是壓力，R是泡的半徑，而ρ是流體密度。對于絕熱的情況，分子中的3必須由3γ來代替，其中γ是多變氣體系數(shù)(例如，對于空氣是1.4)。在大氣條件下，對于水中半徑為2μm的氣泡，ω0＝8.7·106弧度/秒，即1.37MHz。
再次使用兩個截然不同尺寸的混合物將提高壓力測量的質(zhì)量。
對于靶向造影劑來說，緊密的粒度分布能夠辨別出粘附和非粘附造影劑。對于具有寬粒度分布的造影劑，已經(jīng)由Dayton等人在Molecular Imaging vol 3 no 2，2004年4月，125-134頁中示出。他們研究了指向αvβ3整合素的造影劑的累積，并觀察了回波波譜朝較小頻率的移動用以粘附造影劑。Scott在J.F.Scott的“Singular perturbationtheory applied to the collective oscillation of gas bubbles in a liquid”，J.Fluid Mech.113，487-511(1981)中預(yù)測到了Dayton等人觀察的在方向上的移動。這一理論基于勢流計算但也能完全合理地外推到較小的泡。公開的函數(shù)描述了接近壁的共振頻率減小，或者對于兩個同樣尺寸氣泡的類似情況。當(dāng)泡接觸壁時，共振頻率確定為0.83ω0。對于高表面覆蓋度來講，希望額外降低，Duineveld，J.Acoust.Soc.Am.99，622-624，1996用實(shí)驗(yàn)方法證明了兩個相等尺寸泡的共振頻率減小的效果。如果使用單分散的靶向造影劑，那么期望結(jié)合和非結(jié)合造影劑之間的區(qū)別與Dayton等人的結(jié)果相比變得更加明顯。使用單分散造影劑可以更加定量地研究該移動并且更加可能地提取臨床相關(guān)信息。在這種情況下，可以采用明顯截然不同尺寸的混合物來對準(zhǔn)不同標(biāo)志，例如VEGF和αvβ3整合素。
對于藥物輸送來說，利用所提出的制備方法較好地控制粒度分布的優(yōu)點(diǎn)在于同樣良好地控制了所結(jié)合的藥物量。因此可以量化藥物釋放。根據(jù)試劑的均勻的外殼性質(zhì)，與利用多分散樣品相比，通過空化的釋放同樣在更好控制下。
權(quán)利要求
1.一種通過迫使第二流體通過一個或多個微孔或噴嘴進(jìn)入第一流體而在該第一流體中形成分散體的方法，其中所述分散體中的顆粒的尺寸適合于對超聲或其他診斷工具作出響應(yīng)，該噴嘴或微孔具有基本上一致的直徑，控制所述第二流體的諸如壓力等流動參數(shù)，從而促使作為基本上單分散的液滴懸浮在所述第一流體中的第二流體的形成。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其中所述第一流體流經(jīng)所述一個或多個噴嘴或微孔，從而使所述一個或多個噴嘴或微孔處的剪切力輔助形成所述分散體。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，所述液滴形成步驟使用選自下面的一個或多個步驟使用浸沒式噴墨打印頭、微通道乳化、通過shirasu多孔玻璃進(jìn)行過濾以及通過微篩網(wǎng)進(jìn)行過濾。
4.根據(jù)前面任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其中所述噴嘴或微孔的陣列位于被蝕刻的硅基板中。
5.根據(jù)權(quán)利要求2至4中任一項(xiàng)所述的方法，確定所述噴嘴或微孔的方向使其與所述第一流體的流動具有一定的角度，而不是垂直于所述第一流體的流動。
6.根據(jù)前面任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，所述噴嘴或微孔具有用于改變潤濕特性的涂層。
7.根據(jù)前面任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，所述分散體包括適合于診斷成像的造影劑。
8.根據(jù)前面任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，所述液滴包括聚合物或磷脂。
9.根據(jù)前面任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，所述噴嘴或微孔的陣列位于第一基板中并由與該第一基板相比材料不同的第二基板來支撐。
10.根據(jù)前面任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其用于制造尺寸適合于對超聲作出響應(yīng)的囊，該方法進(jìn)一步包括形成前體材料的基本上單分散的液滴，將所述液滴形成為具有核和外殼的囊，然后使該核改性。
11.根據(jù)權(quán)利要求10所述的方法，其包括將所述液滴轉(zhuǎn)變?yōu)槌錆M氣體的外殼的進(jìn)一步加工步驟。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，所述核改性步驟包括將所述核轉(zhuǎn)變?yōu)闅怏w。
13.根據(jù)權(quán)利要求10至12中任一項(xiàng)所述的方法，所述液滴處于疏水相并包括溶劑，并且所述核改性步驟包括從所述液滴中選擇性地去除溶劑。
14.根據(jù)權(quán)利要求10至13中任一項(xiàng)所述的方法，所述液滴包括可生物降解的聚合物在極性溶劑中的溶液，并且具有一定添加量的非極性溶劑。
15.根據(jù)權(quán)利要求14所述的方法，其包括溶解或去除所述極性溶劑的步驟。
16.根據(jù)權(quán)利要求14或15所述的方法，其包括所述可生物降解的聚合物和所述非極性溶劑的相分離步驟，從而產(chǎn)生可生物降解的聚合物的外殼和非極性溶劑的核。
17.根據(jù)權(quán)利要求14至16中任一項(xiàng)所述的方法，其包括進(jìn)行冷凍干燥以去除所述非極性溶劑的步驟。
18.根據(jù)權(quán)利要求10至17中任一項(xiàng)所述的方法，所述囊的平均直徑小于20μm，并且其標(biāo)準(zhǔn)偏差小于所述平均直徑的15％。
19.根據(jù)權(quán)利要求10至17中任一項(xiàng)所述的方法，所述囊的平均直徑小于6μm，并且其標(biāo)準(zhǔn)偏差小于所述平均直徑的15％。
20.一種用于在第一流體中形成分散體的設(shè)備，該分散體的顆粒的尺寸適合于對超聲或其他診斷工具作出響應(yīng)，該設(shè)備包括用于迫使第二流體通過噴嘴或微孔的陣列進(jìn)入所述第一流體的裝置，所述噴嘴或微孔具有基本上一致的直徑；以及第一控制裝置，其用于控制所述第二流體的流動參數(shù)，使得所述第二流體作為基本上單分散的液滴懸浮在所述第一流體中。
21.根據(jù)權(quán)利要求20所述的設(shè)備，其進(jìn)一步包括第二控制裝置，其用于控制所述第一流體流經(jīng)所述噴嘴或微孔的流率，從而使所述噴嘴或微孔處的剪切力輔助所述第二流體作為基本上單分散的液滴懸浮在所述第一流體中。
22.根據(jù)權(quán)利要求20或21所述的設(shè)備，其用于由前體材料的單分散液滴來形成尺寸適合于對超聲作出響應(yīng)的囊，該設(shè)備進(jìn)一步包括用于使所述液滴形成為具有核和外殼的囊的裝置，以及用于使核變性的裝置。
全文摘要
一種通過迫使第二流體(2)通過微孔(30)的陣列進(jìn)入第一流體(1)以在第一流體中形成顆粒的懸浮液的方法，所述顆粒的尺寸適合于對超聲作出響應(yīng)，所述微孔具有基本上一致的直徑，并且如此設(shè)置第二流體的壓力以及第一流體流經(jīng)微孔的流速，使得微孔處的剪切力致使第二流體懸浮以作為在第一流體中基本上單分散的顆粒。這能夠?qū)崿F(xiàn)更加單分散的懸浮液。微孔的陣列可以是蝕刻的硅陣列。懸浮液可用作造影劑，或者該懸浮液可以是乳狀液，從而形成前體材料的液滴，其能夠形成為具有核和外殼的囊?？梢詫⒁簯B(tài)核轉(zhuǎn)變?yōu)闅怏w以提供中空外殼。
文檔編號B01F5/04GK101048225SQ200580037153
公開日2007年10月3日 申請日期2005年10月25日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月29日
發(fā)明者馬塞爾·R.·博默, 霍爾格·格呂爾, 弗雷迪·羅澤博姆, 安東尼厄斯·L.·A.·M.·凱默恩 申請人:皇家飛利浦電子股份有限公司