專利名稱:通過制備色譜法分離和純化氫可酮的方法
技術(shù)領(lǐng)域:
本發(fā)明涉及借助反相制備色譜法分離和純化氫可酮的方法。更具體地,本發(fā)明的工藝可以經(jīng)濟(jì)地制得工業(yè)級的高純度氫可酮。
背景技術(shù):
氫可酮,又名二氫可待因酮或二氫化可待因醌,化學(xué)上稱為4,5-環(huán)氧-3-甲氧基-17-甲基-嗎啡烷-6-酮,CAS RN125-29-1。Pfister等人在美國專利號2,715,629中,以及在Merck Index中第11版,757頁,條目4708(1989)中均公開了氫可酮及其可藥用酸加成鹽的合成。氫可酮是一種麻醉性鎮(zhèn)咳劑和止痛劑。氫可酮在止咳劑量時還可以發(fā)揮止痛的作用。氫可酮顯示出具有一種復(fù)雜模式的代謝作用,包括O-脫甲基作用、N-脫甲基作用和將6-酮還原成相應(yīng)的6-β-羥基代謝產(chǎn)物的作用。
現(xiàn)有方法使得產(chǎn)物含有一定量的雜質(zhì),包括α,β不飽和酮,這對于商業(yè)應(yīng)用來說不是最佳的。因而,需要一種更為有效和直接的分離高純度氫可酮的方法,特別是在制備工業(yè)級氫可酮時。
實現(xiàn)分離或純化藥物的方法包括諸如通過使用碳(carbon)進(jìn)行吸附的過程。令人遺憾的是,碳除了除去顏色及其他不需要的物質(zhì)之外,還不可逆地吸附了藥物。這將導(dǎo)致產(chǎn)量的顯著損失。在某些情況下,需要多次沉淀才能獲得期望的純度。由于必須循環(huán)上清液來回收產(chǎn)物,這將大大增加工藝的復(fù)雜性。這些額外的沉淀還需要在工藝中花去更長的循環(huán)時間并且使用大量的氫可酮。此外,沉淀過程加上有時需要的加熱和冷卻時間后將變得非常冗長。同時,根據(jù)最終需要制得的產(chǎn)物的粒徑,一些沉淀將需要延長過濾時間。
現(xiàn)有純化氫可酮的工藝的其他缺點(diǎn)包括用來回收生物堿或酒石酸氫鹽的多次手工固體處理操作。這些操作將使得操作者更多地暴露在氫可酮中,并且形成對工程控制和個人保護(hù)設(shè)備的依賴。這些操作可能是單調(diào)和乏味的。
另一種純化氫可酮的方法是利用通過離子交換的吸附作用。雖然已經(jīng)用該方法來處理諸如可待因和嗎啡的生物堿,但它具有需要較低進(jìn)料濃度的限制。這是由于需要使用較高pH的沖洗,而其可能導(dǎo)致沉淀。而任何沉淀都可能潛在地?fù)p害含有離子交換樹脂的整個柱子。這種工藝的另一缺點(diǎn)是由于需要一些重要的鹽使得需要在滲析或反滲透中的任一個步驟來除去離子。
另一種實現(xiàn)吸附的方法是通過極性相互作用或正相吸附作用。雖然這種方法奏效,但是它需要大量采用有機(jī)溶劑。此外,盡管氫可酮可以按這樣進(jìn)行純化,但還可能需要更多的蒸發(fā)過程。
任何對于諸如氫可酮的麻醉藥的分析色譜法的用途都將無法教導(dǎo)本領(lǐng)域普通技術(shù)人員將制備色譜法用于工業(yè)規(guī)模的工藝中。與制備色譜法不同,分析色譜法通常需要各個峰的完全分離。通常在紫外線(UV)光的吸收過程中均需測量洗脫組分的峰。在分析色譜法中,通過向柱子中加入無窮少量的,并使用較小粒徑(在固定相中常常小于5微米)的進(jìn)料來實現(xiàn)峰的分離。小尺寸的顆粒與在制備色譜法中所用的相比將產(chǎn)生更大的壓力。這些更大的壓力將要求使用非常大的、穩(wěn)固的和費(fèi)用浩大的色譜設(shè)備,這就排除了這種分析工藝的商用持久性。此外,考慮到需要在每次操作中加入無窮少量的進(jìn)料,該設(shè)備將非常大。在制備色譜法中,目標(biāo)是回收具有需要純度的期望的進(jìn)料組分。只要雜質(zhì)處于規(guī)格限度的范圍內(nèi),期望的組分就可以與雜質(zhì)一起回收。固定相的粒徑將足夠小以實現(xiàn)分離,但是通常大于10微米。這將限制產(chǎn)生的壓力差。此外,在制備色譜法中,在獲得所需產(chǎn)品質(zhì)量的限制下加入最大的進(jìn)料量。這將使產(chǎn)物在離開柱時具有最大的濃度,從而減小了下游設(shè)備特別是蒸發(fā)或濃縮單元的尺寸。
在本領(lǐng)域中借助色譜法分離或純化有機(jī)物的方法已為大家所熟知。然而,借助色譜法分離的物質(zhì)與本發(fā)明的目的,也就是工業(yè)規(guī)模地分離和純化氫可酮,存在極大的不同。雖然有許多有關(guān)氫可酮的分析色譜的應(yīng)用的參考資料,但并沒有可在任何條件下使用的工業(yè)生產(chǎn)方法的建議。
本發(fā)明可以克服上述的一個或多個缺陷。這些缺陷包括但不限于成品產(chǎn)量損失、乏味的手工固體處理操作諸如離心機(jī)或者過濾器的裝卸、操作者對保護(hù)設(shè)備的依賴、多個處理步驟以及為了獲得需要的純度而需要進(jìn)行可能多次的沉淀步驟。
發(fā)明概述本發(fā)明一方面提供一種從不純的氫可酮制品(preparation)回收高純度氫可酮的工藝。該工藝包括將不純的氫可酮制品進(jìn)行反相液相色譜處理,其中固定相與氫可酮的進(jìn)料比不大于大約1000,并且其中回收的高純度氫可酮至少為大約95%純度。
本發(fā)明另一方面提供一種從不純的制品回收高純度氫可酮的工藝。該工藝包括將不純的制品進(jìn)行反相高效制備液相色譜處理,并回收高純度氫可酮。
本發(fā)明另一方面提供一種純化含有α,β不飽和酮的不純的氫可酮制品的工藝。該工藝包括以下步驟使用色譜填料填充色譜柱;將氫可酮制品的酸性水溶液以大約10到至大約1000的進(jìn)料比通過所述柱;以及使用有機(jī)溶劑的水溶液洗脫所述柱,產(chǎn)生含有少于10ppm的α,β不飽和酮的氫可酮的洗脫液。
圖1是采用100g粗的氫可酮進(jìn)料的本發(fā)明方法的非限制示例性實施方案的流程圖。
圖2是示出依據(jù)本發(fā)明的反相、制備HPLC方法的非限制示例性實施方案的結(jié)果的圖,其中產(chǎn)物的UV分析表明了從柱釋放出的洗脫液各級分的含量。該附圖還示出了時間;四個級分中任一級分的級分切割線(fraction cutlines)和工藝中使用的流動相的乙腈含量。
發(fā)明詳述圖1中圖解了本發(fā)明的工藝。為了達(dá)到公開的目的,這樣定義以下術(shù)語面積%由分析色譜法計算得到的純度單位(unit)。它是期望組分的面積除以檢測總面積的值。
進(jìn)料比固定相的量除以進(jìn)行純化操作的加入的生物堿的量。
流動相在加入填料后泵入柱的液體。該液體用來洗脫組分。
第二收獲從需要再次通過色譜柱的級分中回收的生物堿的量。濃縮各級分,然后分別純化。
固定相吸附填入到柱中的組分的介質(zhì)。
產(chǎn)量從純化的級分回收的期望組分的量除以加入柱的組分的量。
百分比除非另作說明,在本說明書和權(quán)利要求中出現(xiàn)的所有的百分?jǐn)?shù)均是重量百分?jǐn)?shù)。
在本發(fā)明一方面,用水和酒石酸溶解氫可酮生物堿以形成色譜法進(jìn)料。然后通過色譜柱純化氫可酮。蒸發(fā)純化的級分以獲得結(jié)晶進(jìn)料濃度。加入3A乙醇(85%乙醇、10%水、5%甲醇),冷卻結(jié)晶析出氫可酮酒石酸氫鹽。然后干燥和磨碎固體物。
混合結(jié)晶后的母液與色譜分離后的不純級分。然后通過蒸發(fā)將第二收獲混合物濃縮成氫可酮。隨后通過色譜柱純化濃縮物,并分離出全部粗的氫可酮堿(base)。在這次純化過程中并不循環(huán)不純的級分,因此不會累積雜質(zhì)。混合第二收獲的純化的氫可酮與蒸發(fā)步驟中的第一收獲的純化的物質(zhì)。
推薦工藝將具有至少大約95%,優(yōu)選至少大約97%的純化回收率。使用色譜法可以將把α,β不飽和酮水平降至小于10ppm。
固定相可以是以下多種材料中的一種,這些材料選自但不限于烷基硅烷、芳基硅烷、鹵代烷基硅烷、烷基酯、芳基酯、烷基胺、烷基氰基化合物、烷基二醇、烷基醚、芳基醚、鹵代烷基醚、烷基羧酸、芳基羧酸、烷基磺酸、芳基磺酸、聚苯乙烯二乙烯基苯、氨基聚己內(nèi)酰胺和環(huán)氧丙氧基乙基甲氧基硅烷(glycidoxyethymethoxysilane)。
在示例性實施方案中使用的固定相介質(zhì)是具有十八烷基-(C18)配體的硅膠(silica),但是還可以使用具有其他配體例如辛基-(C8)、丁基-(C4)、二十三烷-(C23)配體、氰基或者苯基的硅膠。這些配體可以依附在其他顆粒例如聚合物、氧化鋯或鈦上。固定相為大約1至大約200微米、優(yōu)選大約15至大約50微米、并且最優(yōu)選大約20微米。在示例性實施方案中,使用了具有大約50至大約300孔隙的球狀顆粒,優(yōu)選大約90至大約150、最優(yōu)選大約120的孔隙。
通常使用高效制備液相色譜柱。在一非限制示例性系統(tǒng)中,制備色譜柱包括直徑大約0.1至大約200cm,優(yōu)選至少大約5cm。該工藝對制備色譜柱的長度沒有嚴(yán)格限制。優(yōu)選的長度范圍是大約10cm至大約100cm,更優(yōu)選的長度范圍是大約20cm至大約30cm。甚至更優(yōu)選的是大約25厘米長度的柱。有很多商業(yè)供應(yīng)商可以提供具有上述特性的制備色譜柱,包括在72Cherry Hill Drive,Beverly,Massachusetts 01915具有營業(yè)所的Amicon公司。Amicon公司是PROCHROM色譜柱的生產(chǎn)廠家。其它制造商包括其中的在1801 Maple Avenue,Evanston,Illinois 60201具有營業(yè)所的Technikrom公司。本發(fā)明適用各種高效液相色譜柱,不被本專利申請中詳細(xì)描述的具體實例所限制。
氫可酮及其雜質(zhì)被吸附在固定相上,用含有稀酸和有機(jī)極性溶劑的流動相解除吸附或進(jìn)行洗脫。適宜的酸包括但不限于乙酸、甲酸、草酸、乳酸、蘋果酸、硫酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、亞磷酸,優(yōu)選硝酸和酒石酸。有機(jī)極性溶劑選自許多水溶性的、互不干擾的溶劑,比如乙醇、甲醇、丙醇、異丙醇、丁醇、叔丁醇,優(yōu)選乙腈。含水流動相通過將水酸化至pH為1-7,更優(yōu)選pH為2-3的范圍獲得。一般地,有機(jī)溶劑水溶液中溶劑的量在大約2%至大約100%的范圍。一般地,在洗脫工藝初期使用含有少量有機(jī)溶劑的少量流動相通過柱子,然后逐漸增加,增加的量用于沖洗柱子。
本發(fā)明的關(guān)鍵特征是進(jìn)料比。已經(jīng)發(fā)現(xiàn),用于本發(fā)明工藝的進(jìn)料比一般為在使用流動相前對于裝入柱中的每克氫可酮為大約10至大約1000克介質(zhì)。在優(yōu)選的示例性實施方案中,進(jìn)料比的范圍是大約10至大約40。眾所周知,在分析用途的HPLC中,進(jìn)料比可能大于10000,才能在分離的峰中洗脫出進(jìn)料組分。在制備色譜法中這種進(jìn)料比將增加為在柱中經(jīng)過的次數(shù)的100倍以上,或使得柱具有10倍以上的更大直徑。尤其是在工業(yè)用量時使用分析用的進(jìn)料條件將使得任何新的色譜法純化技術(shù)都是不實用的??尚械闹苽鋺?yīng)用具有洗脫前沿(elution fronts),在該前沿內(nèi)可收集到具有期望純度的氫可酮。
當(dāng)然,在某種程度上,在本發(fā)明工藝中得到的期望純度取決于雜質(zhì)的量和色譜法的操作條件。在高雜質(zhì)的情形中,將需要使用在上述指出優(yōu)選的高水平的進(jìn)料比。此外,必須控制在流動相中的有機(jī)溶劑的量以防止提前洗脫出雜質(zhì)。在以下的操作實施例中可以看出,那些獲得較多洗脫液總量的操作將產(chǎn)生較多的雜質(zhì)。
在操作中,將氫可酮料液加入填充柱后,用含有大約2至大約10重量百分比的有機(jī)溶劑的流動相洗脫出第一組分。如上所述的優(yōu)選溶劑是乙腈。大多數(shù)雜質(zhì)集中在第一級分中,棄去第一級分。收集含有最初的、少量的氫可酮和殘余雜質(zhì)的第二級分。第二收獲將含有大約10%的進(jìn)料氫可酮。然后收集第三級分中的純化的氫可酮,其中流動相改變?yōu)樵黾恿擞昧康脑诖蠹s8-10%范圍的溶劑,當(dāng)然在某些情況下,第三級分中的有機(jī)溶劑的量可以高達(dá)15%。第三級分含有加入到柱中的大約90%的氫可酮。蒸發(fā)第三級分以除去溶劑,根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)操作通過沉淀步驟從溶液中回收純化的氫可酮。然后沖洗殘余有進(jìn)料氫可酮的柱獲得第四級分。在第四級分中,使用的含水流動相含有大約50%的有機(jī)溶劑,一般是乙腈。然后混合第四級分和第二級分,蒸發(fā)除去有機(jī)溶劑。將混合的級分進(jìn)行如上所述的制備性反相制備色譜法處理,只是不收集循環(huán)級分以除去雜質(zhì)。然后將純化的混合的第二收獲進(jìn)行如上針對第三級分所述的沉淀方法。
本發(fā)明的反相、制備色譜法一般在大約10℃至50℃的溫度下操作,優(yōu)選大約20℃至大約30℃之間。然而應(yīng)當(dāng)注意到,本工藝對溫度并沒有特別要求,使用較高或較低的溫度不會導(dǎo)致結(jié)果的重大變化。
在操作中,一般使用UV來分析從柱中洗脫出來的物質(zhì)。圖2示出了依據(jù)本發(fā)明工藝的洗脫物質(zhì)的典型的UV剖面圖。產(chǎn)生圖2的UV曲線的工藝采用了pH為2.5的氫可酮酒石酸氫鹽的料液,并將其加入到具有1×25-cm尺寸以及具有附有C18配體的20微米硅膠顆粒的色譜柱中。進(jìn)料比是50,流速是3ml/min。在附圖中,橫座標(biāo)表示以分鐘為單位的洗脫時間,左側(cè)縱座標(biāo)表示在310nm處的UV吸收率。右側(cè)縱座標(biāo)表示料液中乙腈的體積百分比。用F1至F4表示不同的級分。雜質(zhì)A和B一直存在的峰表示不典型的雜質(zhì)。
實施例實施例1兩次色譜分離實驗在下列條件下進(jìn)行目標(biāo)回收含有少于10ppmα,β不飽和酮和小于0.20面積%的各種雜質(zhì)A、B和C的氫可酮。
進(jìn)料組成96.58面積%的氫可酮、0.23面積%的雜質(zhì)A、0.35面積%的雜質(zhì)C、0.20面積%的雜質(zhì)B、31ppm的α,β不飽和酮。
進(jìn)料pH值用酒石酸調(diào)至3.00進(jìn)料濃度28g/l氫可酮固定相具有C18配體以及具有120孔隙的20微米的球狀顆粒的硅膠。
柱1.0厘米的直徑,25厘米的長度,以及10.2g的固定相流速3ml/min。
流向從上到下溫度25℃檢測波長310nm。
流動相pH值2.81的稀釋酒石酸水溶液和按照5-75體積%的階式梯度加入乙腈(ACN)。
在下表I中示出了第一次和第二次實驗的結(jié)果。
表I
在實驗1中,雜質(zhì)B減少至小于0.20面積%,這在實驗2中并沒有出現(xiàn)。充分減少了所有的其它雜質(zhì)。實驗1使用了24g介質(zhì)/g氫可酮的進(jìn)料比,而實驗2進(jìn)料過多,其進(jìn)料比為16。兩個實驗在純化級分F2中具有幾乎相同的氫可酮回收率,以及在F1和F3級分中回收了殘余的氫可酮。這些級分被稱為第二收獲,用來再次通過柱進(jìn)行純化。由于實驗2較大的進(jìn)料比,因此實驗2需要從大量的F2中回收氫可酮。
實施例2
目標(biāo)回收含有少于10ppm的α,β不飽和酮和少于0.20面積%的各種雜質(zhì)A、B和C的氫可酮。
進(jìn)料組成96.58面積%的氫可酮、0.23面積%的雜質(zhì)A、0.35面積%的雜質(zhì)C、0.20面積%的雜質(zhì)B、31ppm的α,β不飽和酮。
進(jìn)料濃度28克/升氫可酮水溶液進(jìn)料pH值用酒石酸調(diào)至3.00固定相具有C18配體以及具有120孔隙的20μm的球狀顆粒的硅膠。
柱1.0厘米的直徑,25厘米的長度,以及10.2g的固定相流速3ml/min流向從上到下溫度25℃檢測波長310nm流動相稀釋的酒石酸水溶液和ACN。按照5-100體積%的階式梯度加入乙腈用另一對實驗來說明獲得期望流動相pH值的需求。以下的表II列出了實驗的結(jié)果。
表II
表II中實驗3具有適當(dāng)?shù)牧鲃酉鄍H值2.54。該實驗充分減少了所有的雜質(zhì),并且在純化級分F2中回收了87%的氫可酮。實驗4使用了較高的流動相pH值3.19。這使得氫可酮較慢洗脫出。在同樣是用40.0ml的10%ACN沖洗出的F2中收集到70%的較低收率。與在實驗3的46.6ml相比,在實驗4中F2的體積是101.4ml。此外,實驗4中較低的回收率同時含有較高雜質(zhì)含量的雜質(zhì)C和α,β不飽和酮,兩種雜質(zhì)均超出了規(guī)格。
實施例3下表III給出的實驗5和6比較了用于分離的介質(zhì)的選擇。
目標(biāo)回收含有少于10ppm的α,β不飽和酮和小于0.20面積%的各種雜質(zhì)A、B和C的氫可酮。
進(jìn)料組成96.58面積%的氫可酮、0.23面積%的雜質(zhì)A、0.35面積%的雜質(zhì)C、0.20面積%的雜質(zhì)B、31ppm的α,β不飽和酮。
進(jìn)料濃度28克/升氫可酮水溶液進(jìn)料pH值用酒石酸調(diào)至3.00固定相具有120孔隙的20μm的球狀顆粒的硅膠。
柱1.0厘米的直徑,25厘米的長度,以及10.2g的固定相流速3ml/min流向從上到下溫度25℃檢測波長310nm流動相pH=2.78的稀釋的酒石酸水溶液和乙腈(ACN)。按照5-75體積%的階式梯度加入乙腈。
表III
實驗5使用C18硅膠,并且它能夠減少雜質(zhì)A和B以及雜質(zhì)C的含量。實驗6使用C8硅膠,其不能將雜質(zhì)C減少到小于0.20面積%。兩個實驗均在相同的進(jìn)料比和流動相pH值下進(jìn)行。C8硅膠可以更快得到氫可酮且在F2級分中有更大回收率。遺憾的是,C8硅膠不能充分地分離出雜質(zhì)C。
這里已經(jīng)描述了借助反相制備色譜法純化氫可酮的新方法。雖然已經(jīng)針對具體化合物和實施例描述了本發(fā)明的方法,除非明確說明,這些參考內(nèi)容并沒有限制本發(fā)明范圍。在不脫離本發(fā)明的情況下,可以對適合不同工藝步驟的原料和工序以及方法組合進(jìn)行各種改進(jìn)。上面給出的說明書僅僅用于清楚的理解,不應(yīng)理解為對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言顯而易見的改進(jìn)所作出的不必要限制。
權(quán)利要求
1.由不純的氫可酮制品回收高純度氫可酮的方法,該方法包括將不純的氫可酮制品進(jìn)行反相液相色譜法處理,其中固定相與氫可酮的進(jìn)料比不大于大約1000,并且其中回收的高純度氫可酮為至少大約95%純度。
2.由不純的氫可酮制品回收高純度氫可酮的方法,該方法包括將所述不純的制品進(jìn)行反相高效制備液相色譜處理,并回收高純度氫可酮。
3.權(quán)利要求1或2的方法,其中進(jìn)料比在大約10至大約1000的范圍。
4.權(quán)利要求1或2的方法,其中進(jìn)料比在大約20至大約40的范圍。
5.權(quán)利要求1或2的方法,其中固定相選自烷基硅烷、芳基硅烷、鹵代烷基硅烷、烷基酯、芳基酯、烷基胺、烷基氰基化合物、烷基二醇、烷基醚、芳基醚、鹵代烷基醚、烷基羧酸、芳基羧酸、烷基磺酸、芳基磺酸、聚苯乙烯二乙烯基苯、氨基聚己內(nèi)酰胺和環(huán)氧丙氧基乙基甲氧基硅烷。
6.權(quán)利要求1或2的方法,其中固定相是含有選自下述配體的鍵合相硅膠丁基-、辛基-、十八烷基-、二十三烷-、氰基-和苯基-部分。
7.權(quán)利要求6的方法,其中配體是十八烷基-硅烷。
8.權(quán)利要求1或2的方法,其中使用含有機(jī)溶劑的酸性水溶液的流動相洗脫色譜柱。
9.權(quán)利要求8的方法,其中用于酸化酸性水溶液的酸選自乙酸、蘋果酸、酒石酸、硫酸、甲酸、草酸、乳酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、亞磷酸和硝酸。
10.權(quán)利要求8的方法,其中含水流動相的pH值在大約1至大約7的范圍。
11.權(quán)利要求10的方法,其中pH值在大約2至大約3的范圍。
12.權(quán)利要求8的方法,其中有機(jī)溶劑是醇。
13.權(quán)利要求9的方法,其中醇選自甲醇、丙醇、異丙醇、丁醇和叔丁醇。
14.權(quán)利要求8的方法,其中有機(jī)溶劑是乙腈。
15.權(quán)利要求1或2的方法,其中酸化不純的氫可酮制品以制得氫可酮鹽。
16.權(quán)利要求15的方法,其中用于酸化氫可酮制品的酸是無機(jī)酸。
17.權(quán)利要求16的方法,其中有機(jī)酸選自硫酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、亞磷酸和硝酸。
18.權(quán)利要求15的方法,其中用于酸化氫可酮制品的酸是有機(jī)酸。
19.權(quán)利要求18的方法,其中有機(jī)酸選自乙酸、蘋果酸、酒石酸、甲酸、草酸和乳酸。
20.權(quán)利要求15的方法,其中氫可酮制品的pH值在大約1至大約7的范圍。
21.權(quán)利要求20的方法,其中氫可酮制品的pH值在大約2至大約3的范圍。
22.權(quán)利要求17的方法,其中有機(jī)酸是酒石酸。
23.權(quán)利要求14的方法,其中乙腈在大約5至大約100體積百分?jǐn)?shù)的范圍。
24.權(quán)利要求14的方法,其中在收集純化的氫可酮過程中,乙腈在大約2至大約20體積百分比的范圍。
25.純化含有α,β不飽和酮的不純的氫可酮制品的方法,該方法包括以下步驟(a)使用色譜填料填充色譜柱;(b)將氫可酮制品的酸性水溶液以大約10至大約1000的進(jìn)料比通過所述柱;以及(c)使用有機(jī)溶劑的水溶液洗脫所述柱,產(chǎn)生含有少于大約10ppm的α,β不飽和酮的氫可酮的洗脫液。
26.權(quán)利要求47的方法,其中洗脫液被分成4個級分,其中(i.)棄去第一級分,(ii.)與第四級分混合的第二級分,其中水和有機(jī)溶劑被基本除去,然后通過柱子再循環(huán),以及(iii.)第三級分,其含有少于大約10ppm的α,β不飽和酮。
全文摘要
本發(fā)明提供了通過反相制備色譜法工藝純化含有氫可酮的不純制品的方法。在示例性實施方案中,色譜柱內(nèi)填充了固定相,其一般是具有與其鍵合的有機(jī)配體的硅膠顆粒。不純制品酸化后,以大約10至大約1000的進(jìn)料比通過柱子。柱子一般使用乙腈水溶液洗脫,在特定級分中獲得純化的氫可酮。
文檔編號B01D15/32GK101065384SQ200580040898
公開日2007年10月31日 申請日期2005年10月26日 優(yōu)先權(quán)日2004年10月27日
發(fā)明者恩利克·A·安東尼尼 申請人:馬林克羅特公司