專(zhuān)利名稱(chēng)：阿韋芐酯化合物及其制備方法和以該化合物制備阿韋莫哌的新工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及藥物化學(xué)合成技術(shù)領(lǐng)域，更具體的說(shuō)是(+)-(3R，4R)-[[2S-[[4-(3-羥基苯基-3，4-二甲基-1-哌啶基)-甲基]-1-氧代-3-苯丙基]氨基]乙酸取代芐酯化合物及其制備方法和以該化合物制備阿韋莫哌的新工藝。
背景技術(shù)：
阿韋莫哌(alvimopan)為一種新型選擇性阿片受體拮抗劑，主要用于治療手術(shù)后腸梗阻。本品的制備方法目前報(bào)道有兩種方法，專(zhuān)利方法1是以(+)-3R，4R-(3-羥基苯基)-3，4-二甲基哌啶、2-芐基丙烯酸乙酯為起始原料，經(jīng)加成、水解、羧合、手性柱層析、水解共五步反應(yīng)制備目標(biāo)化合物(見(jiàn)專(zhuān)利CN1065455A)；該方法的缺點(diǎn)是各步反應(yīng)產(chǎn)物均為漿狀物，中間體的分離、純化，手性對(duì)映體的分離都需要通過(guò)柱層析的方法制備，因此不適合工業(yè)化生產(chǎn)。專(zhuān)利方法2是以(+)-3R，4R-(3-羥基苯基)-3，4-二甲基哌啶、丙烯酸甲酯為起始原料，經(jīng)加成、烷基化、拆分、水解、羧合、水解共六步反應(yīng)制備目標(biāo)化合物(見(jiàn)專(zhuān)利CN1057294C)。該方法解決了方法1中無(wú)法實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的技術(shù)難點(diǎn)，但缺點(diǎn)在于烷基化的反應(yīng)制備過(guò)程中必須使用二異丙胺基鋰作為堿化試劑，且需要在低溫(-40℃)、絕對(duì)無(wú)水條件進(jìn)行操作，目前二異丙胺基鋰在國(guó)內(nèi)沒(méi)有任何廠家生產(chǎn)，而且該物質(zhì)屬于強(qiáng)堿性化合物，具有強(qiáng)腐蝕性，必須在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下、低溫、密閉保存，保存條件比較苛刻，因此該步反應(yīng)的操作不便于未來(lái)進(jìn)行大規(guī)模生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是公開(kāi)了合成阿韋莫哌的中間體阿韋芐酯化合物及其制備方法，并通過(guò)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行探索、驗(yàn)證，最終建立了該化合物新的合成方法，解決了制備alvimopan的合成工藝中的技術(shù)難點(diǎn)，使之更加適合于大規(guī)模的工業(yè)化生產(chǎn)。
本發(fā)明的阿韋莫哌中間體阿韋芐酯化合物，化學(xué)名稱(chēng)為(+)-(3R，4R)-[[2S-[[4-(3-羥基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-1-氧代-3-苯丙基]氨基]乙酸取代芐酯化合物具有如下結(jié)構(gòu) 其中Y為氫，氯、溴或硝基等吸電子基團(tuán)；Y可以在苯環(huán)的鄰位、對(duì)位或間位；優(yōu)選Y為氫或Y為溴且溴在苯環(huán)的對(duì)位。
所述化合物的制備方法在有機(jī)溶劑的堿性條件下，將化合物III與化合物II進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)制備化合物I 其中X為氯、溴、甲磺酰基、苯磺酰基、或?qū)︿灞交酋；?；Y為氫，氯、溴或硝基等吸電子基團(tuán)；優(yōu)選Y為氫或Y為溴且溴在苯環(huán)的對(duì)位。
其中化合物III與化合物II的克分子比為1∶1～10，優(yōu)選1∶1～3。
其中所述的有機(jī)溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、DMF、正丁醇、乙二醇單甲醚或乙腈等。
其中制備化合物I所用的堿選自無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿，其中無(wú)機(jī)堿選自碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、氫氧化鉀、氫氧化鈉等；有機(jī)堿選自三乙胺、吡啶、甲胺或二甲胺。
本發(fā)明的另一個(gè)目的是以(+)-(3R，4R)-[[2S-[[4-(3-羥基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-1-氧代-3-苯丙基]氨基]乙酸取代芐酯化合物為中間體合成阿韋莫哌的新工藝，該工藝包括以下步驟將化合物(I)氫化或水解制備目標(biāo)化合物V。
其中化合物I氫化所用的催化劑為Pd/C；化合物I與催化劑的重量比為1∶0.1～5，優(yōu)選1∶0.1～1，更加優(yōu)選1∶0.1～0.5。
本發(fā)明以(+)-(3R，4R)-[[2S-[[4-(3-羥基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-1-氧代-3-苯丙基]氨基]乙酸取代芐酯為中間體合成阿韋莫哌的合成路線(xiàn)為 其中，X為氯、溴、甲磺?；?、苯磺酰基、或?qū)︿灞交酋；籝為氫，氯、溴或硝基。
新合成工藝方法以光學(xué)純的單一異構(gòu)體(+)-3R，4R-(3-羥基苯基)-3，4-二甲基哌啶、(S)-鹵代甲基苯丙酰甘氨酸取代芐酯或(S)-磺?；谆奖８拾彼崛〈S酯為起始原料，采用N-烷基化的方法，將兩個(gè)手性的光學(xué)異構(gòu)體經(jīng)烷基化反應(yīng)合成制備光學(xué)純的單一異構(gòu)體產(chǎn)物，隨后通過(guò)氫解或水解的方法制備獲得目標(biāo)化合物。
本發(fā)明采用阿韋芐酯化合物制備阿韋莫哌新工藝的優(yōu)點(diǎn)在于1、新工藝方法將兩個(gè)手性的光學(xué)異構(gòu)體在堿性的條件下，經(jīng)烷基化反應(yīng)定向合成制備單一光學(xué)異構(gòu)體。該合成方法的反應(yīng)條件，后處理方法，對(duì)反應(yīng)原料、產(chǎn)物的手性中心的構(gòu)型不產(chǎn)生變化，能獲得理想的光學(xué)純度的物質(zhì)，省去采用常規(guī)化學(xué)拆分的方法或手性柱分離的方法進(jìn)行對(duì)映異構(gòu)體分離的操作步驟。新合成工藝方法的合成收率約為80％左右，與專(zhuān)利文獻(xiàn)方法中拆分收率約34％相比較，具有顯著性提高。
2、新工藝方法的合成步驟是將原專(zhuān)利方法“一條鏈?zhǔn)健钡暮铣筛淖優(yōu)椤皟蓷l鏈”分別制備，總合成步驟明顯縮短，合成成本明顯降低，約是原專(zhuān)利方法的二分之一左右，在價(jià)格方面更具有市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。
3、新工藝的合成反應(yīng)條件溫和，合成操作步驟簡(jiǎn)單，各步反應(yīng)不需要特定的低溫、絕對(duì)無(wú)水等條件進(jìn)行操作。該方法解決了專(zhuān)利方法1中各步反應(yīng)產(chǎn)物均為漿狀物，中間體的分離、純化等無(wú)法實(shí)現(xiàn)工業(yè)化生產(chǎn)的技術(shù)難點(diǎn)，同時(shí)也解決了原專(zhuān)利方法2中烷基化的反應(yīng)制備過(guò)程中必須使用二異丙胺基鋰作為堿化試劑，且需要在低溫(-40℃)、絕對(duì)無(wú)水條件進(jìn)行操作的技術(shù)難點(diǎn)，更適合進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。
4、新工藝制備的本方法的最終產(chǎn)品可通過(guò)氫解的方法獲得，為白色結(jié)晶性粉末，產(chǎn)品中減少了專(zhuān)利文獻(xiàn)中羧合反應(yīng)可能產(chǎn)生的氧化副產(chǎn)物。實(shí)驗(yàn)過(guò)程中新工藝制備的粗品的含量約為96％，按照原專(zhuān)利方法制備的粗品的含量約為88％。此外新工藝制備的產(chǎn)品外觀為白色，原專(zhuān)利方法制備的產(chǎn)品外觀為類(lèi)白色或淺黃色，根據(jù)產(chǎn)品質(zhì)量的綜合比較，新工藝的產(chǎn)品質(zhì)量更優(yōu)于原專(zhuān)利方法制備的產(chǎn)品。
新工藝的起始原料(+)-3R，4R-(3-羥基苯基)-3，4-二甲基哌啶的合成工藝路線(xiàn)
具體實(shí)施方法見(jiàn)專(zhuān)利CN1065455A。
新工藝的起始原料(S)-2-鹵代甲基苯丙酰-N-芐基-甘氨酸取代芐酯物的合成路線(xiàn)
實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)Y為極性基團(tuán)，如鹵代、硝基等，取代位置在對(duì)位，由于吸電子的作用，更有助于使阿韋芐酯物通過(guò)氫解反應(yīng)脫去取代芐基制備阿韋莫哌。(S)-2-鹵代甲基苯丙酰-N-芐基-甘氨酸芐酯取代物的合成方法參考專(zhuān)利EP0906900，EP0937710進(jìn)行制備。4-溴代-甘氨酸芐酯對(duì)甲苯磺酸鹽為工業(yè)原料。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合制備例、實(shí)施例對(duì)本發(fā)明做進(jìn)一步的描述。
一、制備例1(S)-2-鹵代甲基苯丙酰-甘氨酸芐酯物的制備1、3-羥基-2-甲烯基-3-苯丙酸甲酯的制備將67.3g的苯甲醛，60ml的丙烯酸甲酯，13.5g的三乙烯二胺加入500ml的反應(yīng)瓶中，室溫?cái)嚢?天，加入60ml水，60ml濃鹽酸，120ml乙酸乙酯，混合均勻后，分層，有機(jī)層用20ml水洗2次，有機(jī)層用無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮濾液，得淺黃色油狀物110.5g，減壓蒸餾，收集85-90℃/7-9mmHg的餾分，得無(wú)色液體97.5g，含量大于98％(GC法)，收率80％。
2、2-羥甲基苯丙烯酸的制備將60g的3-羥基-2-甲烯基-3-苯丙酸甲酯溶于65ml的乙酸酐中，攪拌下滴加0.1ml的濃硫酸，升溫至95-100℃，攪拌4小時(shí)，減壓濃縮，得黃色油狀物，將黃色油狀物溶于200ml的甲醇中，滴加50g的氫氧化鈉于400ml的水配置的堿溶液，攪拌2小時(shí)，減壓濃縮甲醇，滴加濃鹽酸，調(diào)節(jié)pH值至3-4，100ml的乙酸乙酯提取3次，合并有機(jī)層，減壓濃縮，得黃色油狀物53g，含量大于90％(HPLC法)，可直接投入下一步反應(yīng)。
3、2-羥甲基苯丙酸的制備將40g的2-羥甲基苯丙烯酸油狀物加入500ml的反應(yīng)瓶中，加入250ml的95％乙醇，加入4g的Pd/C(10％)，升溫至50-55℃，常壓氫化，攪拌反應(yīng)直至停止吸氫，約7小時(shí)，過(guò)濾，減壓濃縮，得淺黃色油狀物35.8g，放置逐漸固化，含量大于95％(HPLC法)。
4、(S)-2-羥甲基苯丙酸的制備將35.8g的2-羥甲基苯丙酸加入400ml的水中，加入26.5f的(S)-苯乙胺，攪拌下加熱至80-90℃，全部溶解，冷卻至室溫，逐漸析出白色針狀結(jié)晶，過(guò)濾，干燥，得22.2g，熔點(diǎn)140-143℃，含量大于98％(HPLC法)。將22.2g的(S)-2-羥甲基苯丙酸苯乙胺鹽加入200ml的乙酸乙酯和100ml的水中，加入濃鹽酸調(diào)節(jié)調(diào)節(jié)pH值至3-4，混合均勻分層，有機(jī)層用30ml的水洗2次，有機(jī)層無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得淺白色油狀物12.5g，放置逐漸固化，含量大于95％(HPLC法)，收率34.9％。
5、(S)-2-羥甲基苯丙酰-4′-溴代-甘氨酸芐酯的制備將10g的(S)-2-羥甲基苯丙酸，24.2g的4-溴代-甘氨酸芐酯對(duì)甲苯磺酸鹽，100ml的四氫呋喃加入250ml的反應(yīng)瓶中，攪拌下加入7.5ml的三乙胺，7.3g的1-羥基苯并三氮唑(HoBt)，約10分鐘后加入11.2g的DCC，室溫?cái)嚢?4小時(shí)，過(guò)濾，濾液減壓濃縮得淺黃色油狀物，加入100ml的乙酸乙酯，1N的鹽酸100ml，攪拌0.5小時(shí)，過(guò)濾，分層，有機(jī)層用20ml水洗2次，20ml的飽和碳酸氫鈉洗2次，水洗1次，有機(jī)層無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得油狀物30.5g，加入甲苯∶石油醚(1∶1)加熱溶解，室溫冷卻，逐漸析出白色結(jié)晶22.1g，含量大于98％(HPLC法)，熔點(diǎn)71-75℃，收率90％，光學(xué)純度大于99％。
6、(S)-2-甲磺酰甲基苯丙酰-4′-溴代-甘氨酸芐酯的制備將14g的(S)-2-羥甲基苯丙酰-4′-溴代-甘氨酸芐酯加入100ml的甲苯中，加入15ml的吡啶，攪拌下加入9.5ml的甲磺酰氯，室溫?cái)嚢?4小時(shí)，加入1N的鹽酸100ml，攪拌0.5小時(shí)，過(guò)濾，分層，有機(jī)層用20ml的飽和碳酸氫鈉洗2次，水洗1次，有機(jī)層無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得油狀物17.5g，加入甲苯∶正己烷(2∶1)加熱溶解，室溫冷卻，逐漸析出白色結(jié)晶14.2g，含量大于98％(HPLC法)，熔點(diǎn)91-93℃，收率85％。
7、(S)-2-溴甲基苯丙酰-4′-溴代-甘氨酸芐酯的制備將12g的(S)-2-甲磺酰甲基苯丙酰-4′-溴代-甘氨酸芐酯溶于100ml的丙酮中，加入7g的溴化鋰，加熱回流24小時(shí)，室溫冷卻，過(guò)濾，減壓濃縮至干得淺黃色油狀物，放置逐漸固化，加入10ml的乙醇，加熱溶解，冷卻，過(guò)濾得0.16g的白色結(jié)晶物，含量大于98％(HPLC法)，熔點(diǎn)94-95℃，收率95％。
8、(S)-2-羥甲基苯丙酰-甘氨酸芐酯的制備將20g的(S)-2-羥甲基苯丙酸，40g的甘氨酸芐酯對(duì)甲苯磺酸鹽，200ml的四氫呋喃加入500ml的反應(yīng)瓶中，攪拌下加入14ml的三乙胺，04.6g的1-羥基苯并三氮唑(HoBt)，約10分鐘后加入22.4g的DCC，室溫?cái)嚢?4小時(shí)，過(guò)濾，濾液減壓濃縮得淺黃色油狀物，加入200ml的乙酸乙酯，1N的鹽酸200ml，攪拌0.5小時(shí)，過(guò)濾，分層，有機(jī)層用40ml水洗2次，40ml的飽和碳酸氫鈉洗2次，水洗1次，有機(jī)層無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得油狀物56g，加入甲苯∶石油醚(1∶1)加熱溶解，室溫冷卻，逐漸析出白色結(jié)晶33.9g，含量大于98％(HPLC法)，熔點(diǎn)62℃，收率93％，光學(xué)純度大于99％。
9、(S)-2-甲磺酰甲基苯丙酰-甘氨酸芐酯的制備將15.9g的(S)-2-羥甲基苯丙酰-甘氨酸芐酯加入100ml的甲苯中，加入15ml的吡啶，攪拌下加入9.5ml的甲磺酰氯，室溫?cái)嚢?4小時(shí)，加入1N的鹽酸100ml，攪拌0.5小時(shí)，過(guò)濾，分層，有機(jī)層用20ml的飽和碳酸氫鈉洗2次，水洗1次，有機(jī)層無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，減壓濃縮，得油狀物19.3g，加入甲苯∶正己烷(2∶1)加熱溶解，室溫冷卻，逐漸析出白色結(jié)晶17.6g，含量大于98％(HPLC法)，熔點(diǎn)80-82℃，收率89.3％。
10、(S)-2-溴甲基苯丙酰-甘氨酸芐酯的制備將17g的(S)-2-甲磺酰甲基苯丙酰-甘氨酸芐酯溶于100ml的丙酮中，加入7.3g的溴化鋰，加熱回流24小時(shí)，室溫冷卻，過(guò)濾，減壓濃縮至干得淺黃色油狀物，放置逐漸固化，加入10ml的乙醇，加熱溶解，冷卻，過(guò)濾得15.8g的白色結(jié)晶物，含量大于98％(HPLC法)，熔點(diǎn)94-95℃，收率96.4％。
二、制備例2(+)-3R，4R-(3-羥基苯基)-3，4-二甲基哌啶的制備1、1，3-二甲基-4-(3-異丙氧基苯基)-4-羥基哌啶的制備在氮?dú)獗Ｗo(hù)的條件下，將60g的3-溴代異丙氧苯加入到150ml的THF中，冷卻至-72℃，緩緩滴加正丁基鋰(2.5M)150ml。滴畢，在-60--70℃條件下攪拌1小時(shí)。然后滴加30g的1，3-二甲基-4-哌啶酮，反應(yīng)溫度保持在-60--70℃左右，攪拌1小時(shí)。攪拌下將6N鹽酸加入到反應(yīng)液中，調(diào)節(jié)PH為1～2，分出水層，用20％氫氧化鈉調(diào)pH至12，用乙酸乙酯提取3次，有機(jī)層合并，無(wú)水硫酸鈉干燥過(guò)夜。過(guò)濾，濾液減壓濃縮至干，正庚烷重結(jié)晶。過(guò)濾，產(chǎn)品干燥后得白色固體35g，mp71.5-73.4℃，HPLC含量大于98.％，收率57.1％。
2、(3S，4R)-1，3-二甲基-4-(3-異丙氧基苯基)-4-哌啶基甲酸乙酯.(+)二對(duì)甲苯甲酰酒石酸鹽的制備將36g1，3-二甲基-4-(3-異丙氧基苯基)-4-羥基哌啶，155ml乙酸乙酯加入到反應(yīng)瓶中，外用冰水冷卻，溫度維持在10℃以下，滴加16ml氯甲酸乙酯。滴畢，室溫?cái)嚢?小時(shí)。反應(yīng)畢加入20％氫氧化鈉水溶液，調(diào)節(jié)PH為12，分層，有機(jī)層無(wú)水硫酸鎂干燥，過(guò)濾，濾液減壓蒸干，得棕色油48.2g。將(+)二對(duì)甲基苯甲酰酒石酸單水化合物溶于200ml的95％乙醇中，攪拌均勻，加熱至60℃，加入上步反應(yīng)油狀物的乙醇(150ml)溶液，加熱回流，緩慢降溫至室溫，析出大量的固體，過(guò)濾，得(+)粗品-二對(duì)甲基苯甲酰酒石酸鹽40.6克，熔點(diǎn)150～153℃，HPLC含量大于98.％，收率41％。
3、二甲基四氫吡啶的制備將32g的哌啶酯酒石酸鹽加至100ml乙酸乙酯中，加入260ml水，攪拌下加入NaOH(20％)水液，調(diào)節(jié)PH為10-11。有機(jī)相無(wú)水NaSO4干燥過(guò)夜。過(guò)濾，濾液減壓蒸干得17.2g油狀物。
將所得油狀物用100ml十氫萘溶解，轉(zhuǎn)移至三口瓶中，氮?dú)獗Ｗo(hù)下升溫至回流狀態(tài)攪拌反應(yīng)18h。反應(yīng)完畢，降溫至室溫，加入4N鹽酸調(diào)節(jié)PH為1～2，分出水層，水層用20％NaOH水液調(diào)節(jié)pH值至8，用乙酸乙酯50ml提取3次，合并有機(jī)相，用無(wú)水NaSO4干燥過(guò)夜。過(guò)濾，濾液減壓濃縮至干得棕紅色油12g(理論量109g)，含量大于96％(HPLC)。
4、三甲基四氫吡啶的制備將12g的二甲基四氫吡啶與100ml四氫呋喃加至反應(yīng)瓶中，冷卻至-20℃?？販?20℃，滴加45ml的正丁基鋰，滴加完畢后保溫-20℃攪拌0.5h。將溫度下降至-45℃～-50℃，緩緩滴加6ml的(CH3)2SO4。滴畢，攪拌0.5h。然后自然升至室溫。加氨水約30ml，攪拌20min后，靜置分層。水層再用乙酸乙酯20ml提取2次，合并有機(jī)相，減壓蒸干得棕紅色油12g，含量為88.9％(HPLC)，折純?yōu)?0.7g，收率92.8％。
5、(+)-3R，4R-(3-異丙氧基苯基)-1，3，4-三甲基哌啶的制備將12g三甲基四氫吡啶加入90ml乙醇(95％)中，冷卻至5℃條件下分批加入NaBH4，攪拌均勻。然后撤去冰浴，自然升至室溫(25℃～30℃)，攪拌3h。反應(yīng)結(jié)束，濾除固體，減壓蒸去乙醇，得油狀物。用20％NaOH水液調(diào)pH為8(約用去150ml)，乙酸乙酯提取，合并有機(jī)相。減壓蒸干得油狀物。加入95％乙醇120ml、(+)-二對(duì)甲苯甲酰酒石酸20g，攪拌均勻，加熱回流，待溶清后，自然冷卻，然后置于冰箱中冷藏過(guò)夜待結(jié)晶。產(chǎn)品過(guò)濾后用5倍量95％乙醇(1200ml)重結(jié)晶，得產(chǎn)品干重為16.5g，mp.153.6～154.2℃(分解)，HPLC含量為100％，收率61.9％。
6、(+)-3R，4R-(3-羥基苯基)-3，4-二甲基哌啶的制備將34g的酒石酸鹽加入到150ml乙酸乙酯和150ml水中，攪拌下加入20％堿水調(diào)節(jié)pH為8～9，攪拌0.5h。分層，水相用乙酸乙酯70ml提取2次，合并有機(jī)相，無(wú)水MgSO4干燥。濾除干燥劑，濾液減壓蒸干得油狀物14.6g。
將油狀物加至反應(yīng)瓶中，加入120ml甲苯，加熱至85℃。滴加氯甲酸苯酯，約0.5h滴完，然后升溫回流2h。反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，將20％NaOH水液滴加入，調(diào)pH為10～11。攪拌15min后，分層，用濃鹽酸調(diào)pH為2，水洗，減壓蒸干得棕紅色油20g。
將所得油、20ml冰乙酸、20ml氫溴酸加至反應(yīng)瓶中，攪拌加熱回流反應(yīng)18h。冷卻至室溫，反應(yīng)液加入水100ml，用正庚烷提取，用20％NaOH水液調(diào)pH為9～10。析出粉紅色固體8.1g，mp180.8～183℃，含量大于98％(HPLC)，收率76％。
三、實(shí)施例11、(+)-(3R，4R)-[[2S-[[4-(3-羥基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-1-氧代-3-苯丙基]氨基]乙酸-4′-溴代芐酯的制備A法將10g(+)-3R，4R-(3-羥基苯基)-3，4-二甲基哌啶，25.9g(S)-2-甲磺酰甲基苯內(nèi)酰-4′-溴代-甘氨酸芐酯，300ml的異丙醇，9.6g的碳酸鉀，0.1g的碘化鉀加入500ml的三口反應(yīng)瓶中，加熱回流8小時(shí)，TCL法檢測(cè)反應(yīng)原料基本反應(yīng)完全(Rf值約為0.4，乙酸乙酯/石油醚＝1/15)，冷卻至室溫，過(guò)濾，減壓濃縮，得黃色油狀物約28.2g。制備的產(chǎn)物含量約為80.4％(HPLC法)，收率78.6％?？芍苯油度胂乱徊竭M(jìn)行反應(yīng)。
取油狀物1克通過(guò)柱分離純化，得純品約0.5g，含量大于95％。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ0.64(d，3H)，1.16(s，3H)，1.41(d，1H)，1.86(d，1H)，2.0-2.9(m，10H)，3.84(dd，2H)，5.13(d，2H)，6.52-6.67(m，3H)，7.04-7.35(m，10H)，8.44(t，1H)，9.12(s，1H)B法將5g(+)-3R，4R-(3-羥基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶，11.9g(S)-溴代甲基苯丙酰甘氨酸-4′-溴代芐酯，100毫升的異丙醇，4.8克的碳酸鉀，少量的碘化鉀加入250ml的三口反應(yīng)瓶中，加熱回流8小時(shí)，TCL法檢測(cè)反應(yīng)原料基本反應(yīng)完全(Rf值約為0.4，乙酸乙酯/石油醚＝1/1.5)，冷卻至室溫，過(guò)濾，減壓濃縮至盡，得油狀物約14.8g，含量約為81.2％，收率83.1％，可直接投入下一步進(jìn)行反應(yīng)。
實(shí)施例2(+)-(3R，4R)-[[2S-[[4-(3-羥基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-1-氧代-3-苯丙基]氨基]乙酸的制備取上步A法制備的反應(yīng)油狀物約25g，加入500ml的反應(yīng)瓶中，加入乙酸300ml，5g的Pd/C(10％)，常溫常壓氫化，攪拌5小時(shí)停止吸氫，過(guò)濾，濾液減壓濃縮至盡，加入氫氧化鈉(10％)調(diào)節(jié)pH值至10，濃鹽酸酸化，調(diào)節(jié)pH值至5-6，室溫?cái)嚢?小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用蒸餾水洗兩次，干燥得白色結(jié)晶性粉末12.9g，熔點(diǎn)204-206℃。含量大于96％。
將12.9g的粗品加入80ml的蒸餾水，40ml的乙醇中，攪拌的條件下，滴加20％的氫氧化鈉，調(diào)節(jié)pH值至10，固體物全部溶解。濃鹽酸酸化，調(diào)節(jié)pH值至5-6，室溫?cái)嚢?小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用蒸餾水洗兩次，120℃抽真空干燥得白色結(jié)晶性粉末11.5g，熔點(diǎn)205-206℃，含量大于99％，收率79.9％。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ9.18(1H)，8.34(t，1H)，7.04-7.26(m，6H)，6.53-6.69(m，3H)，3.67(m，2H)，2.14-2.91(m，11H)，1.91(d，1H)，1.45(d，1H)，1.19(s，3H)，0.65(d，3H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ173.64，171.25，157.07，151.45，139.95，128.86(2C)，128.77((2C)，128.08，125.84，116.02，112.45，112.15，59.71，54.73，49.98，43.89，41.03，37.93，37.82，35.51，29.82，27.12，15.67；IR(KBr)3450.34，3242.29，3010.06，2978.24，2927.59，1687.23，1588.65，917.84，872.79，865.72，781.78，752.11，704.86B法上步B法的反應(yīng)產(chǎn)物約10g的油狀物，加入100ml的反應(yīng)瓶中，加入20ml的氫氧化鈉(1N)，10ml的乙醇，攪拌2小時(shí)，濃鹽酸酸化，調(diào)節(jié)pH值至5-6，室溫?cái)嚢?小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用蒸餾水洗兩次，干燥得類(lèi)白色結(jié)晶性粉末5.4g，熔點(diǎn)204-206℃。
將5.4g的粗品加入40ml的蒸餾水，20ml的乙醇中，攪拌的條件下，滴加20％的氫氧化鈉，調(diào)節(jié)pH值至10，固體物全部溶解。濃鹽酸酸化，調(diào)節(jié)pH值至5-6，室溫?cái)嚢?小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用蒸餾水洗兩次，120℃抽真空干燥得白色結(jié)晶性粉末4.9g，熔點(diǎn)205-206℃，含量大于99％，收率84.0％。
實(shí)施例31、(+)-(3R，4R)-[[2S-[[4-(3-羥基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-1-氧代-3-苯丙基]氨基]乙酸-芐酯的制備將15g(+)-3R，4R-(3-羥基苯基)-3，4-二甲基哌啶，30g(S)-2-甲磺酰甲基苯丙酰-甘氨酸芐酯，450ml的異丙醇，15克的碳酸鉀，0.15g的碘化鉀加入1000ml的三口反應(yīng)瓶中，加熱回流8小時(shí)，TCL法檢測(cè)反應(yīng)原料基本反應(yīng)完全(Rf值約為0.35，乙酸乙酯/石油醚＝1/15)，冷卻至室溫，過(guò)濾，減壓濃縮，得黃色油狀物約36.7g。制備的產(chǎn)物含量約為0.77％(HPLC法)，收率75.1％?？芍苯油度胂乱徊竭M(jìn)行反應(yīng)。
取油狀物2克通過(guò)柱分離純化，得純品約0.35g，含量大于95％。
1H NMR(400MHz，DMSO)δ0.66(d，3H)，1.13(s，3H)，1.47(d，1H)，1.91(d，1H)，2.1-3.0(m，10H)，3.94(dd，2H)，5.23(d，2H)，6.52-6.70(m，3H)，7.04-7.45(m，11H)，8.49(t，1H)，9.02(s，1H)。
實(shí)施例4(+)-(3R，4R)-[[2S-[[4-(3-羥基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-1-氧代-3-苯丙基]氨基]乙酸的制備取實(shí)施例3法制備的反應(yīng)油狀物約30g，加入500ml的反應(yīng)瓶中，加入乙酸300ml，9g的Pd/C(10％)，常溫常壓氫化，攪拌5小時(shí)停止吸氫，過(guò)濾，濾液減壓濃縮至盡，加入氫氧化鈉(10％)調(diào)節(jié)pH值至10，濃鹽酸酸化，調(diào)節(jié)pH值至5-6，室溫?cái)嚢?小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用蒸餾水洗兩次，干燥得白色結(jié)晶性粉末15.8g，熔點(diǎn)204-206℃。含量大于95％。
將15.8g的粗品加入80ml的蒸餾水，40ml的乙醇中，攪拌的條件下，滴加20％的氫氧化鈉，調(diào)節(jié)pH值至10，固體物全部溶解。濃鹽酸酸化，調(diào)節(jié)pH值至5-6，室溫?cái)嚢?小時(shí)，過(guò)濾，濾餅用蒸餾水洗兩次，120℃抽真空干燥得白色結(jié)晶性粉末12.4g，熔點(diǎn)205-206℃，含量大于99％，收率65.1％。
權(quán)利要求
1.化學(xué)名稱(chēng)為(+)-(3R，4R)-[[2S-[[4-(3-羥基苯基)-3，4-二甲基-1-哌啶基]甲基]-1-氧代-3-苯丙基]氨基]乙酸取代芐酯化合物具有如下結(jié)構(gòu) 其中，Y為氫、氯、溴或硝基。
2.權(quán)利要求1所定義化合物的制備方法，其特征是在有機(jī)溶劑的堿性條件下，將化合物III與化合物II進(jìn)行N-烷基化反應(yīng)制備化合物I； 其中X為氯、溴、甲磺酰基、苯磺?；?、或?qū)︿灞交酋；籝為氫、氯、溴或硝基。
3.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其中化合物III與化合物II的克分子比為1∶1～10。
4.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其中所述的有機(jī)溶劑為乙醇、甲醇、異丙醇、正丁醇、乙二醇單甲醚。
5.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其中所用的堿選自碳酸鈉、碳酸氫鈉或碳酸鉀；三乙胺、吡啶、甲胺醇溶液或二甲胺。
6.一種以權(quán)利要求1所定義的化合物為中間體合成阿韋莫哌的新工藝，其特征在于將化合物(I)氫化或水解制備目標(biāo)化合物V；
7.如權(quán)利要求5所述的新工藝，其中化合物I氫化所用的催化劑為Pd/C；化合物I與催化劑的重量比為1∶0.1～5。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了(+)－(3R，4R)－[[2S－[[4－(3－羥基苯基－3，4－二甲基－1－哌啶基)－甲基]－1－氧代－3－苯丙基]氨基]乙酸取代芐酯化合物及其制備方法和以該化合物制備阿韋莫哌的新工藝。本發(fā)明的新工藝方法是將原專(zhuān)利方法“一條鏈?zhǔn)健钡暮铣筛淖優(yōu)椤皟蓷l鏈”分別制備，總合成步驟明顯縮短，合成成本明顯降低，約是原專(zhuān)利方法的二分之一左右，在價(jià)格方面更具有市場(chǎng)競(jìng)爭(zhēng)力。同時(shí)新工藝的合成反應(yīng)條件溫和，合成操作步驟簡(jiǎn)單，各步反應(yīng)不需要特定的低溫、絕對(duì)無(wú)水等條件進(jìn)行操作，更適合進(jìn)行工業(yè)化生產(chǎn)。
文檔編號(hào)B01J23/44GK1827598SQ20061001325
公開(kāi)日2006年9月6日 申請(qǐng)日期2006年3月7日 優(yōu)先權(quán)日2006年3月7日
發(fā)明者李祎亮, 田青松, 魏文濤, 朱紅星, 楊勝利, 周學(xué)福, 瞿虹, 吳民義 申請(qǐng)人:天津泰普藥品科技發(fā)展有限公司