專利名稱：：一種催化合成ae-活性酯新工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
：本發(fā)明屬于制藥精細化工領(lǐng)域，特別涉及對生產(chǎn)頭孢類抗生素產(chǎn)品的關(guān)鍵中間體——AE-活性酯的生產(chǎn)工藝。
背景技術(shù)：
：AE-活性酯，英文簡稱MAEM，又名氨噻肟活性硫酯、巰基雜環(huán)活性酯，化學名稱2-甲氧亞氨基-2-(2-氨基-4噻唑基)_(z)-硫代乙酸苯并噻唑酯，分子式為C13H1()S3N402，結(jié)構(gòu)式為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>分子量為350，為淡黃色針狀結(jié)晶，是制造頭孢三嗪、頭孢他美、頭孢噻肟鈉和頭孢地嗪等頭孢類抗生素的重要原料。CA登錄號為N080765-85-0。其熔點在128130°C之間，低毒味微苦，遇明火即可燃燒，易溶于丙酮、四氫呋喃，溶于甲醇，微溶于乙腈、二氯甲垸，不溶于水，其反式異構(gòu)體為黃色粉末。傳統(tǒng)的生產(chǎn)工藝是由氨噻肟酸與二硫化二苯并噻唑，在亞磷酸三乙酯與三乙胺存在下進行縮合反應而制得，反應原理為<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>但是由于水份的生成，阻礙反應向正方向進行，收率水平在80%85%;另外，操作條件較苛刻，要求在io"c以下進行反應，對于實際生產(chǎn)存在制約。
發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種催化合成AE-活性酯新工藝，克服現(xiàn)有工藝中水份的存在對于反應不利的影響，引入具有高吸水性的吡啶作為催化劑，促進反應向正方向進行。本發(fā)明還解決了生產(chǎn)操作條件比較溫和的問題。本發(fā)明催化合成AE-活性酯新工藝，由氨噻肟酸與二硫化二苯并噻唑，在亞磷酸三乙酯與三乙胺存在下于溶劑中進行縮合反應而制得，其特征在于在縮合反應中引入吡啶催化劑，原料質(zhì)量配比為氨噻肟酸二硫化二苯并噻唑吡啶催化劑=200:245255:12。本發(fā)明可以適當調(diào)節(jié)傳統(tǒng)的混合溶劑的配比，加大乙腈的比例，減少由于二氯甲烷對產(chǎn)品的溶解性而使收率降低的問題。體積比為乙腈:二氯甲烷=(0.91.0):1;為了避免新溶劑含水量較大的缺點(新乙腈的含水量一般為化左右，新二氯甲烷一般為0.5%1%)，應對新溶劑進行混合脫水蒸餾操作，避免由于加入新溶劑而造成的溶劑體系水分超標，影響反應進行。操作條件為在氮氣保護下加入五氧化二磷，密閉反應釜，加熱升溫蒸餾，收集80n(TC的餾分，放置于干燥密閉儲罐備用?；旌先軇┑挠昧績?yōu)選按照以下確定氨噻肟酸二硫化二苯并噻唑混合溶劑=200kg:245255kg:150017001。本發(fā)明縮合反應溫度可以提高到2528°C。本發(fā)明也可對溶劑進行后處理循環(huán)套用。本發(fā)明的優(yōu)點本發(fā)明在原有工藝基礎(chǔ)上，引入了具有高吸水性的吡啶作為催化劑，促進反應向正方向迸行，并且改變了反應溶劑體系，并且克服了使用新溶劑所引入水份的弊端，使生產(chǎn)操作條件趨于溫和。通過多次試驗，將正常反應溫度由原來的l(TC以下提高到2528。C,減少了操作難度，降低了操作強度，產(chǎn)品收率可高達92%以上。本發(fā)明還可以通過蒸餾的方式，實現(xiàn)了溶劑的循環(huán)利用。產(chǎn)品質(zhì)量達到如下技術(shù)指標<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>具體實施例方式以下通過實施例說明本發(fā)明，但不限制本發(fā)明。實施例1:原料配比氨噻肟酸200千克二硫化二苯并噻唑250千克吡啶1.5千克混合溶劑1600升其中混合溶劑乙腈、二氯甲烷的體積比為乙腈二氯甲垸-0.9:l三乙胺80千克亞磷三乙酯160千克淋洗母液中的混合溶劑200升新乙腈100升新二氯甲烷200升(1)混合溶劑制備在三千升的密閉性良好的反應釜內(nèi)加入1100升新二氯甲垸和1000升新乙腈，在氮氣保護下加入120千克五氧化二磷，密閉反應釜，加熱升溫蒸餾，收集8011(TC的餾分，放覽于千燥密閉儲罐備用。(2)反應在反應釜內(nèi)，先加入蒸餾好的混合溶劑1600升，然后依次按上述投料量加入氨噻肟酸與二硫化二苯并噻唑，開啟攪拌，降溫到2(TC，依次一次性加入三乙胺80千克和吡啶，攪拌30分鐘，并逐漸升溫到25'C(在2528'C均可)，開始滴加亞磷酸三乙酯，控制溫度在2528°C，滴加兩小時后，在該溫度保溫兩小時。保溫完畢，降溫至l(TC以下密閉甩慮，并用蒸餾好的混合溶劑(指的是上述淋洗母液中的混合溶劑)和新乙腈分別淋洗產(chǎn)品，根據(jù)每批甩慮量確定淋洗液用量。真空干燥得產(chǎn)品。甩慮完畢，在5(TC以下真空干燥產(chǎn)品，等到取樣檢測產(chǎn)品失重在0.2%以下時取出，即得產(chǎn)品。產(chǎn)品收率為92%。(3)母液回收套用將甩慮后的母液打入上述3000升蒸餾釜內(nèi)，加入新二氯甲烷200升，五氧化二磷70千克，升溫蒸餾，收集80110'C的餾分，放置于干燥密閉儲罐備用。上述步驟中的淋洗產(chǎn)品步驟以及母液回收套用步驟屬于工業(yè)上基本操作。溶劑的后處理采用循環(huán)套用，由于二氯甲垸沸點較低，反應中損失率大于乙腈，所以采用在甩慮后的母液中補加，然后進行脫水蒸餾處理的方式。當然，步驟(3)也可以不采用。實施例2:按照實施例l的工藝，不同原料配比為-200千克250千克i千克1500升二氯甲烷的體積比為乙腈二氯甲垸=1.0:182千克162千克二硫化二苯并噻唑吡啶混合溶劑其中混合溶劑乙腈、三乙胺亞磷三乙酯產(chǎn)品收率為91%。實施例3:按照實施例l的工藝，不同原料配比為氨噻肟酸二硫化二苯并噻唑吡咬混合溶劑其中混合溶劑乙腈、三乙胺亞磷三乙酯產(chǎn)品收率為91.5%。200千克255千克2千克1700升:氯甲垸的體積比為乙腈二氯甲烷-二L0:180千克i58千克權(quán)利要求1、一種催化合成AE-活性酯新工藝，由氨噻肟酸與二硫化二苯并噻唑，在亞磷酸三乙酯與三乙胺存在下于溶劑中進行縮合反應而制得，其特征在于在縮合反應中引入吡啶催化劑，原料質(zhì)量配比為氨噻肟酸∶二硫化二苯并噻唑∶吡啶催化劑＝200∶245～255∶1～2。2、根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特征在于所述溶劑為乙腈和二氯甲垸的混合溶劑，它們的體積比為乙腈:二氯甲垸=(0.91.0):1。3、根據(jù)權(quán)利要求2所述的工藝，其特征在于所述混合溶劑按照以下方法脫水在氮氣保護下加入五氧化二磷，在密閉反應釜中，加熱升溫蒸餾，收集80110'C的餾分，放置于干燥密閉儲罐備用。4、根據(jù)權(quán)利要求2所述的工藝，其特征在于所述混合溶劑的用量為氨噻肟酸二硫化二苯并噻唑混合溶劑二200kg:245255kg:150017001。5、根據(jù)權(quán)利要求1所述的工藝，其特征在于縮合反應溫度為2528r。全文摘要一種催化合成AE-活性酯新工藝，由氨噻肟酸與二硫化二苯并噻唑，在亞磷酸三乙酯與三乙胺存在下于溶劑中進行縮合反應而制得，其主要技術(shù)特點是在原有工藝基礎(chǔ)上，引入了具有高吸水性的吡啶作為催化劑，促進反應向正方向進行，并且改變了反應溶劑體系(由體積比為乙腈∶二氯甲烷＝(0.9～1.0)∶1組成混合溶劑)，而且克服了使用新溶劑所引入水份的弊端，將正常反應溫度由原來的10℃以下提高到25～28℃，減少了操作難度，降低了操作強度，產(chǎn)品收率可高達92％以上。本發(fā)明還可以通過蒸餾的方式，實現(xiàn)了溶劑的循環(huán)利用。文檔編號B01J31/02GK101096364SQ200610045098公開日2008年1月2日申請日期2006年6月26日優(yōu)先權(quán)日2006年6月26日發(fā)明者候樂偉,劉先剛,劉承平,徐立臣,鄭庚修申請人:山東金城醫(yī)藥化工有限公司