專利名稱：順反式混合異構(gòu)體3,5-二甲基哌啶的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種順反式混合異構(gòu)體3， 5-二甲基哌啶的制備方法，即一種從 3， 5-二甲基吡啶采用鎳釕銠炭復(fù)合催化劑，四氫呋喃作溶劑一步氫化反應(yīng)制備 順式為85%±3、反式為15%±33， 5-二甲基哌啶混合物的制備方法。
背景技術(shù)：
在商業(yè)化產(chǎn)品中，具有順反式異構(gòu)體的3， 5-二甲基哌啶混合物作藥物中間 體絕大部分是順式在82-88%反式12-18%之間。例如動(dòng)物原料藥(替米考星 Tilmicosin)準(zhǔn)標(biāo)異構(gòu)體比例為順式82-88%反式12-18%之間。
在本發(fā)明之前，美國(guó)專利號(hào)4138.399公開了一種從3， 5-二甲基吡啶中，在 室溫條件下5%銠炭作催化劑，乙醇作溶劑1000Psi的氫氣壓力一步氫化反應(yīng)制 備順式3， 5-二甲基哌啶。其中制備方法，并且在粗制產(chǎn)物中采用有機(jī)溶劑提取。 如正己烷、三氯甲烷的純化產(chǎn)物的制備方法。
中國(guó)專利公開號(hào)CN1636979A公開了一種從順式3， 5-二甲基吡啶的幾何異 構(gòu)體中分離順式3， 5-二甲基哌啶的方法。其中方法是一種從3， 5-二甲基吡啶， 在水作溶劑以5%釕氧化鋁作催化劑，反應(yīng)溫度范圍為180-25(TC反應(yīng)壓力范圍 為3-10Mpa, 5%釕氧化鋁用量0.5-2.0%，水用量10-60%，催化劑重復(fù)使用10-20
次的制備方法。
一步法得到的目標(biāo)產(chǎn)物是順式的3， 5-二甲基哌啶。其中是在水和高溫高壓 下5%釕氧化鋁催化劑存在的情況下，3， 5-二甲基吡啶的氫化反應(yīng)，其中方法在 蒸餾時(shí)利用以去除水作為共沸反式的3， 5-二甲基哌啶異構(gòu)體的制備。
現(xiàn)根據(jù)公開說明書實(shí)施例1-3計(jì)算出該發(fā)明方法含有順式和反式異構(gòu)體3， 5-二甲基哌啶混合物的總收率僅為79.6%。而在反應(yīng)中，以水作溶劑，在最后的 產(chǎn)物純化后，終究要將水棄去，避免不了對(duì)環(huán)境的影響。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的就在于克服上述現(xiàn)有技術(shù)存在的缺陷，設(shè)計(jì)研究順式為85% ±3、反式為15%±3混合異構(gòu)體3， 5-二甲基哌啶混合物產(chǎn)物的制備方法。 本發(fā)明的技術(shù)方案是
順反式混合異構(gòu)體3， 5-二甲基哌啶的制備方法，方法包括鎳釕銠炭復(fù)合催 化劑、四氫呋喃有機(jī)溶劑以及預(yù)先確定溫度范圍及壓力范圍條件下的氫化反應(yīng)， 將氫化反應(yīng)的粗制品產(chǎn)物經(jīng)溫和的常壓脫去溶劑后，按產(chǎn)物沸點(diǎn)再采用常壓或減 壓蒸餾出產(chǎn)物。
本發(fā)明的優(yōu)點(diǎn)和效果分析如下
本發(fā)明基于該背景制備順式為85%±3、反式150/?！? 3， 5-二甲基哌啶混 合物的方法符合動(dòng)物原料藥(替米考星Tilmicosin)的指標(biāo)和商業(yè)化產(chǎn)品要求。
本發(fā)明涉及的制備方法能夠使目標(biāo)產(chǎn)物順式為85%±3、反式15%±3 3， 5-二甲基哌啶混合物的純度>99%、收率>96%,成本低，工藝簡(jiǎn)單，操作平穩(wěn)， 催化劑可無數(shù)次套用，有機(jī)溶劑可連續(xù)循環(huán)使用，能與環(huán)境友好，無三廢排放， 清潔生產(chǎn)的制備工藝。
本發(fā)明涉及的制備方法順式為85%±3、反式15%±3 3, 5-二甲基哌啶混 合物可利用預(yù)先確定反應(yīng)溫度范圍、反應(yīng)壓力范圍任意調(diào)節(jié)順式85%±3、反式 15%±3之間3， 5-二甲基哌啶混合物的比例，對(duì)順反式比例調(diào)節(jié)具有高選擇性 制備方法。
本發(fā)明涉及的制備方法采用預(yù)先確定的70-15(TC較低的反應(yīng)溫度有效避免 由高溫所引起的在反應(yīng)過程中使目標(biāo)產(chǎn)物的分解，副反應(yīng)增多導(dǎo)致產(chǎn)率降低。 本發(fā)明涉及的制備方法氫化反應(yīng)后，對(duì)粗制產(chǎn)物采用溫和常壓的蒸餾脫去溶劑 后，再簡(jiǎn)單的常壓或減壓蒸餾目標(biāo)產(chǎn)物，使產(chǎn)物的純度〉99%、收率>96%。
根據(jù)一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明提供了一種從3， 5-二甲基吡啶，2-5%鎳 釕銠復(fù)合催化劑(鎳釕銠吸附在炭上)，用量2-10%—步法氫化反應(yīng)方法。其中 方法包括以四氫呋喃作溶劑和預(yù)先確定的溫度、壓力，制備順式是85%±3、反 式15%±3 3， 5-二甲基哌啶混合物，并能使3， 5-二甲基吡啶充分轉(zhuǎn)化。其中 在反應(yīng)過程中，吸附在活性炭上的鎳釕銠催化劑在反應(yīng)液中分散性好、比表面積 大、催化效力高、反應(yīng)速率快，使產(chǎn)率較現(xiàn)有技術(shù)高。
根據(jù)另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明提供了一種以3， 5-二甲基吡啶，采用 四氫呋喃作溶劑一步法氫化反應(yīng)方法。其中方法包括采用鎳釕銠炭復(fù)合催化劑和 預(yù)先確定的溫度、壓力，制備順式是85%±3、反式15%±3 3， 5-二甲基哌啶 混合物，使3， 5-二甲基吡啶充分轉(zhuǎn)化。其中在反應(yīng)過程中，四氫呋喃能與3， 5-二甲基吡啶和3， 5-二甲基吡啶產(chǎn)物相互溶解，使得整個(gè)反應(yīng)過程處于均相反 應(yīng)中，有利于催化劑與物料之間的混合使3， 5-二甲基吡啶充分轉(zhuǎn)化，提高產(chǎn)率。
根據(jù)另一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明提供了一種以3， 5-二甲基吡啶，采用 反應(yīng)溫度70-150'C，反應(yīng)壓力5.0-12.0Mpa之間氫化反應(yīng)方法。其中方法包括復(fù) 合催化劑、四氫呋喃溶劑不變。對(duì)反應(yīng)溫度、反應(yīng)壓力在上述范圍進(jìn)行變化。在 反應(yīng)中隨著反應(yīng)溫度變化，順反式比例也在變化，即反應(yīng)溫度增高，反式比例增 大，副產(chǎn)物增多，收率降低(經(jīng)檢測(cè)為哌啶副產(chǎn)物)。反應(yīng)溫度控制在70-15(TC 之間順式為85%±3反式為15%±3 3， 5-二甲基哌啶混合體。
其中反應(yīng)壓力與反應(yīng)溫度之間有著關(guān)聯(lián)作用，當(dāng)反應(yīng)高溫時(shí)，可降低反應(yīng)壓 力，反應(yīng)壓力高時(shí)，可降低反應(yīng)溫度。在反應(yīng)溫度70-150。C范圍，壓力5-12Mpa 范圍，利用溫度與壓力關(guān)系，可以選擇性的調(diào)節(jié)3， 5-二甲基哌啶混合物順式85% ±3反式15%±3異構(gòu)體之間的任何比例。本發(fā)明又提供了一種高選擇性的制備 工藝。
根據(jù)另一個(gè)仍然優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明提供了一種從3， 5-二甲基吡啶， 采用鎳釕銠炭復(fù)合催化劑，氫化反應(yīng)方法。其中方法包括四氫呋喃溶劑、預(yù)先確 定反應(yīng)溫度、壓力，其中在反應(yīng)中，復(fù)合催化劑反復(fù)套用100次，在第101次套 用時(shí)，對(duì)反應(yīng)結(jié)果沒有影響。由反應(yīng)結(jié)果表明在反應(yīng)中反應(yīng)溫度在150'C以內(nèi)， 對(duì)催化劑機(jī)械強(qiáng)度沒有造成破壞，也沒有失去催化劑活性，能夠無數(shù)次套用。
根據(jù)另一個(gè)仍然優(yōu)選的實(shí)施方案，本發(fā)明提供了一種從3， 5-二甲基吡啶氫 化反應(yīng)方法。其中方法包括復(fù)合催化劑、反應(yīng)溫度、反應(yīng)壓力不變，制備順式 85%±3、反式15%±3 3， 5-二甲基哌啶混合物。其中對(duì)四氫呋喃溶劑使用量 進(jìn)行變化。使用50-100% (占3， 5-二甲基吡啶的比例)?？偟膩碇v，對(duì)反應(yīng)結(jié)果
影響不大。但對(duì)反應(yīng)溫度的控制較為困難。溶劑量大，反應(yīng)溫度平穩(wěn)。溶劑量小， 反應(yīng)放熱變化大，反應(yīng)溫度控制困難。更優(yōu)選的溶劑用量為80%。
根據(jù)另一個(gè)仍然優(yōu)選的實(shí)施方案。本發(fā)明提供了一種從3， 5-二甲基吡啶氫 化反應(yīng)方法。其中方法包括復(fù)合催化劑、四氫呋喃溶劑、反應(yīng)溫度、反應(yīng)壓力不 變，制備順式85%±3、反式15%±3 3， 5-二甲基哌啶混合物。其中在氫化反 應(yīng)結(jié)束后，對(duì)回收的四氫呋喃溶劑進(jìn)行連續(xù)循環(huán)作溶劑時(shí)產(chǎn)品收率達(dá)96%，如 溶劑不作套用收率為85% (將回收的四氫呋喃溶劑經(jīng)檢測(cè)含有10-11%的產(chǎn)物)。 當(dāng)?shù)诙翁子盟臍溥秽軇r(shí)，產(chǎn)品收率達(dá)96%。本發(fā)明又提供了一種將四氫呋 喃作溶劑可以連續(xù)循環(huán)使用，無三廢排放，能與環(huán)境友好，清潔生產(chǎn)的制備工藝。
本發(fā)明的其他優(yōu)點(diǎn)和效果將在下面繼續(xù)描述。
具體實(shí)施例方式
本發(fā)明公開的實(shí)施例涉及一種從3， 5-二甲基吡啶氫化反應(yīng)，本發(fā)明提供了 一種新型鎳釕銠炭復(fù)合催化劑，并能無數(shù)次套用，四氫呋喃作溶劑，反應(yīng)溫度 70-150°C，反應(yīng)壓力5.0-12.0Mpa制備順式為85%±3、反式15%±3 3， 5-二 甲基哌啶混合物的工藝。
本發(fā)明提供了一種利用反應(yīng)溫度、反應(yīng)壓力之間的關(guān)系，調(diào)節(jié)順式85%±3 反式15%±3異構(gòu)體之間的任何比例具有高選擇性的制備工藝。本發(fā)明又提供了 在反應(yīng)中采用四氫呋喃作溶劑，經(jīng)溫和常壓蒸餾脫去溶劑后，將溶劑能夠連續(xù)循 環(huán)使用，無三廢排放，能與環(huán)境友好，清潔生產(chǎn)的制備工藝。
參照以下實(shí)施例對(duì)本發(fā)明作進(jìn)一步的說明
實(shí)施例1
5%鎳釕銠炭復(fù)合催化劑制備
將24%的氯化鎳16.7g、 37%的氯化釕10.8g、 40%的氯化銠5g混合加入10% 的稀鹽酸200ml溶解。將溶液滴加到200g活性炭和800ml水混合液中，80-100 'C攪拌1小時(shí)，再加37%甲醛500ml攪拌1小時(shí)后，加氫氧化鈉調(diào)至成堿性， 再用1000ml水洗滌5-8次至中性。過濾干燥得鎳釕銠炭復(fù)合催化劑209-211g(待 氫化反應(yīng)使用)。以下各實(shí)施例中均同。
107g3， 5-二甲基吡啶和80g四氫呋喃，再加入5%鎳釕銠炭復(fù)合催化劑8.5g， 投入0.5升高壓釜內(nèi)，關(guān)閉放空閥門，打開進(jìn)氣閥門，充氮?dú)庵脫Q三次后，關(guān)閉 閥門，開動(dòng)攪拌，升溫至7(TC。再充入氫氣5Mpa，壓力逐漸下降，再慢慢升溫 至100-120'C，往復(fù)補(bǔ)入氫氣，逐漸增加氫化壓力，最高壓力可達(dá)到12Mpa，直 至壓力不下降，說明氫化反應(yīng)基本結(jié)束。保溫、保壓1-1.5小時(shí)，冷卻至室溫卸 壓、出料，過濾催化劑(催化劑待下次套用)，反應(yīng)液經(jīng)檢測(cè)3， 5-二甲基吡啶完 全轉(zhuǎn)化。得到包括溶劑在內(nèi)的粗制產(chǎn)物190g。
將190g粗制產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到300ml三頸燒瓶?jī)?nèi)，插上蒸餾冷凝管，開動(dòng)攪拌， 在66-68'C溫和脫去四氫呋喃。待脫凈四氫呋喃后(回收溶劑待循環(huán)使用)，再升 溫到產(chǎn)物沸點(diǎn)常壓或減壓蒸餾，得到產(chǎn)物96g，收率85%。當(dāng)?shù)诙螌⒒厥账臍?呋喃套用后,同樣重復(fù)上述的反應(yīng)和蒸餾方法得到產(chǎn)物109g，收率96.5%。經(jīng)核 磁共振檢測(cè)3， 5-二甲基哌啶混合物異構(gòu)體順式占86.9%反式占13.1%。又經(jīng)氣 相色譜(GC)對(duì)3， 5-二甲基哌啶混合物順反異構(gòu)體含量檢測(cè)為99.76%。
實(shí)施例2
1070g3， 5-二甲基吡啶和800g四氫呋喃，再加入5%鎳釕銠炭復(fù)合催化劑 80g，投入5升高壓釜內(nèi)，關(guān)閉放空閥門，打開進(jìn)氣闊門，充氮?dú)庵脫Q三次后， 關(guān)閉閥門，開動(dòng)攪拌，升溫至7(TC。再充入氫氣5Mpa，壓力逐漸下降，再慢慢 升溫至100-120°C,往復(fù)補(bǔ)入氫氣，逐漸增加氫化壓力，最高壓力可達(dá)到12Mpa， 直至壓力不下降，說明氫化反應(yīng)基本結(jié)束。保溫、保壓1-1.5小時(shí)，冷卻至室溫 卸壓、出料，過濾催化劑(催化劑待下次套用)，反應(yīng)液經(jīng)檢測(cè)3， 5-二甲基吡啶 完全轉(zhuǎn)化。得到包括溶劑在內(nèi)的粗制產(chǎn)物1905g。
將1905g粗制產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到3000ml三頸燒瓶?jī)?nèi)，插上蒸餾冷凝管，開動(dòng)攪拌， 在66-68'C溫和脫去四氫呋喃。待脫凈四氫呋喃后(回收溶劑待循環(huán)使用)，再升 溫到產(chǎn)物沸點(diǎn)常壓或減壓蒸餾，得到產(chǎn)物962g，收率85%。當(dāng)?shù)诙螌⒒厥账?氫呋喃套用后,同樣重復(fù)上述的反應(yīng)和蒸餾方法得到產(chǎn)物1087g，收率96.2%。經(jīng) 核磁共振檢測(cè)3， 5-二甲基哌啶混合物異構(gòu)體順式占86.6%反式占13.4%。又經(jīng) 氣相色譜(GC)對(duì)3， 5-二甲基哌啶混合物順反異構(gòu)體含量檢測(cè)為99.76%。
實(shí)施例3
107kg3， 5-二甲基吡啶和80kg四氫呋喃，再加入5%鎳釕銠炭復(fù)合催化劑 7.5kg，投入500升高壓釜內(nèi)，關(guān)閉放空閥門，打開進(jìn)氣閾門，充氮?dú)庵脫Q三次 后，關(guān)閉閥門，開動(dòng)攪拌，升溫至7(TC。再充入氫氣5Mpa,壓力逐漸下降，再 慢慢升溫至100-120°C，往復(fù)補(bǔ)入氫氣，逐漸增加氫化壓力，最高壓力可達(dá)到 12Mpa,直至壓力不下降，說明氫化反應(yīng)基本結(jié)束。保溫、保壓1-1.5小時(shí)，冷 卻至室溫卸壓、出料，過濾催化劑(催化劑待下次套用)，反應(yīng)液經(jīng)檢測(cè)3, 5-二甲基吡啶完全轉(zhuǎn)化。得到包括溶劑在內(nèi)的粗制產(chǎn)物191kg。
將191kg粗制產(chǎn)物轉(zhuǎn)移到500L不銹鋼蒸餾釜內(nèi)，開動(dòng)攪拌，在66-68'C溫 和脫去四氫呋喃。待脫凈四氫呋喃后(溶劑回收待循環(huán)使用)，再升溫到產(chǎn)物沸 點(diǎn)常壓或減壓蒸餾，得到產(chǎn)物96kg，收率85%。當(dāng)?shù)诙螌⒒厥账臍溥秽子?后，同樣重復(fù)上述的反應(yīng)和蒸餾方法得到產(chǎn)物108.8kg，收率96.3%。經(jīng)核磁共振 檢測(cè)3， 5-二甲基哌啶混合物異構(gòu)體順式占86.8%反式占13.2%。又經(jīng)氣相色譜 (GC)對(duì)3， 5-二甲基哌啶混合物順反異構(gòu)體含量檢測(cè)為99.68%。
本發(fā)明請(qǐng)求保護(hù)的范圍并不僅僅局限于本具體實(shí)施方式
中各實(shí)施例的描述。
權(quán)利要求
1、順反式混合異構(gòu)體3，5-二甲基哌啶的制備方法，方法包括鎳釕銠炭復(fù)合催化劑、四氫呋喃有機(jī)溶劑以及預(yù)先確定溫度范圍及壓力范圍條件下的氫化反應(yīng)，將氫化反應(yīng)的粗制品產(chǎn)物經(jīng)溫和的常壓脫去溶劑后，按產(chǎn)物沸點(diǎn)再采用常壓或減壓蒸餾出產(chǎn)物。
2、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的順反式混合異構(gòu)體3， 5-二甲基哌啶的制備方法，其中 的目標(biāo)產(chǎn)物是順式85%±3、反式15%±3 3, 5-二甲基哌啶混合物。
3、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的順反式混合異構(gòu)體3， 5-二甲基哌啶的制備方法，其中 復(fù)合催化劑是2-5%鎳釕銠炭復(fù)合催化劑，其中包括鎳30-70%、釕30-60%、 銠0.2-2%復(fù)合其中金屬含量2-5%吸附在活性炭上。
4、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的順反式混合異構(gòu)體3， 5-二甲基哌啶的制備方法，其中 預(yù)先確定溫度范圍是70-150°C，壓力范圍是5.0-12.0Mpa。
5、 根據(jù)權(quán)利要求3所述的順反式混合異構(gòu)體3， 5-二甲基哌啶的制備方法，其中 2-5%鎳釕銠復(fù)合催化劑使用量占基物重量2-10%。
6、 根據(jù)權(quán)利要求1所述的順反式混合異構(gòu)體3， 5-二甲基哌啶的制備方法，其中 機(jī)溶劑是四氫呋喃使用量的50-100%。
7、 根據(jù)權(quán)利要求1或3、所述的順反式混合異構(gòu)體3， 5-二甲基哌啶的制備方法，其中2-5%鎳釕銠炭復(fù)合催化劑在反應(yīng)溫度15(TC以內(nèi)反應(yīng)可無數(shù)次重復(fù)使用o
8、 根據(jù)權(quán)利要求l或2或3或4或5或6或7所述的順反式混合異構(gòu)體3， 5-二甲基哌啶的制備方法，其中氫化反應(yīng)后的粗制產(chǎn)物，經(jīng)溫和常壓脫去四氫 呋喃溶劑后，按照產(chǎn)物沸點(diǎn)144°0采用常壓或減壓蒸出得到純度〉99%、收 率>96%的順式85%±3、反式15%±3 3， 5-二甲基哌啶混合物。
9、 根據(jù)權(quán)利要求4所述的順反式混合異構(gòu)體3， 5-二甲基哌啶的制備方法，其中利用預(yù)先確認(rèn)反應(yīng)溫度范圍、反應(yīng)壓力范圍可調(diào)節(jié)3，5-二甲基哌啶順式85% ±3、反式15%±3混合物之間的任何比例。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種順反式混合異構(gòu)體3，5-二甲基哌啶的制備方法，即一種從3，5-二甲基吡啶采用新型的鎳釕銠炭復(fù)合催化劑一步氫化反應(yīng)制備順式為85％±3、反式15％±3 3，5-二甲基哌啶混合物混合物的方法。本方法包括采用有機(jī)溶劑四氫呋喃和預(yù)先確定溫度及壓力，反應(yīng)過程中，吸附在活性炭上的鎳釕銠催化劑在反應(yīng)液中分散性好、比表面積大、催化效力高、反應(yīng)速率快，使產(chǎn)率較現(xiàn)有技術(shù)高，而且新型鎳釕銠炭復(fù)合催化劑無數(shù)次套用，有機(jī)溶劑連續(xù)循環(huán)使用，四氫呋喃作溶劑可以連續(xù)循環(huán)使用，使整個(gè)生產(chǎn)過程中無三廢排放，能與環(huán)境友好、清潔生產(chǎn)的工藝。
文檔編號(hào)B01J21/18GK101104146SQ20061008837
公開日2008年1月16日 申請(qǐng)日期2006年7月14日 優(yōu)先權(quán)日2006年7月14日
發(fā)明者于國(guó)平, 周昌友, 杜爭(zhēng)鳴, 紀(jì)文富, 紀(jì)莉娟, 蔣建生 申請(qǐng)人:常州艾壇化學(xué)有限公司