專利名稱：一種催化氫化?；拎槿〈哙せ衔稃}酸鹽的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物的制備方法，特別是涉及一種催化氫化?；拎槿〈哙せ衔稃}酸鹽的方法。
背景技術(shù)：
取代哌啶及其衍生物是藥物研究中的重要藥效團(tuán)和合成中間體。如下所示4-取代哌啶衍生物1不僅具有潛在的CCR5拮抗活性，也顯示出很好的抗HIV-1活性(Shinichi，I.；Takashi，I.；Youichi，N.et al.J.Med.Chem.，2006，49，2784-2793.)；Ifenprodil(2)具有抗高血壓活性(Etsuo O.；Hitoshi T.；Hiroyuki H.et al.J.Med.Chem.，1993，36，417-420.)；類(lèi)似的二苯基酰胺衍生物3可作為鈉離子通道的阻滯劑(IoannisR.；Sheryl H.and Roy D.S.J.Med.Chem.，1996，39，1514-1520.)。
使用4-取代吡啶為原料在催化氫化條件下對(duì)吡啶環(huán)進(jìn)行氫化還原是制備4-取代哌啶衍生物的重要方法之一。例如專利文獻(xiàn)報(bào)道，苯基吡啶基酮及其衍生物經(jīng)水合肼還原得到相應(yīng)的芐基吡啶化合物后，再用催化氫化的方法將吡啶環(huán)還原，得到相應(yīng)的芐基哌啶化合物(Wick，A.；Frost，J.；Gaudilliere，B.；Bertin，J.；Dupont，R.；Rousseau，J.US Patent4,690,931，1987)。又例如α-苯基-4-吡啶甲醇在醋酸溶劑中使用相對(duì)較高的溫度(60-80℃)和壓力(8-10bar)進(jìn)行Pd-C催化氫化，在氫解除去羥基的同時(shí)也將吡啶環(huán)還原成為哌啶環(huán)(Bela，A.；Agnes，P.；Gabor，T.；Laszlo，V.and Ferenc F.Eur.J.Org.Chem.，2004，3623-3632.)。
但是，這兩種最具代表性的方法均存在有一定的缺陷。例如水合肼本身具有較大的毒性和操作的危險(xiǎn)性；在醋酸溶劑中進(jìn)行的氫化反應(yīng)，基本上失去了環(huán)境友好的特性，不僅后處理較繁瑣，而且只得到較低至中等的收率。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種催化氫化酰基吡啶為取代哌啶化合物鹽酸鹽的方法。
本發(fā)明所提供的催化氫化?；拎槿〈哙せ衔稃}酸鹽的方法，是將式I或式II結(jié)構(gòu)的?；拎ぴ赑d-C催化劑和偕二氯烷烴的存在下，進(jìn)行催化氫化反應(yīng)，得到取代哌啶化合物鹽酸鹽； 其中，R為H、烷基或芳基；所述偕二氯烷烴通式為R1R2CCl2，其中，R1、R2為H、C1-C10的烷基或有1-5個(gè)氯原子和/或氟原子取代的C1-C10烷基。
在酰基吡啶中，R烷基時(shí)，優(yōu)選的為C1-C20的直鏈烷基、支鏈烷基或環(huán)烷基；或者帶有烷氧基或芳基取代基的C1-C20的直鏈烷基、支鏈烷基或環(huán)烷基。R為芳基時(shí)，優(yōu)選的芳基為苯基或取代苯基，取代基為H、C1-C10的烷基、C1-C10的烷氧基。
在本發(fā)明中，偕二氯烷烴可以是各種商品化試劑，常用的有二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，1-二氯-2-氟乙烷、1，1-二氯-2，2，2-三氟乙烷、1，1-二氯丙烷、2，2-二氯丙烷、1，1-二氯-3，3-二甲基丁烷、1，1-二氯環(huán)戊烷和1，1-二氯環(huán)己烷等；優(yōu)選為1，1-二氯乙烷或者1，1-二氯-3，3-二甲基丁烷。
本發(fā)明對(duì)于反應(yīng)溶劑沒(méi)有特殊要求，常用反應(yīng)溶劑為MeOH、EtOH、i-PrOH、t-BuOH或EtOAc；優(yōu)選為MeOH或EtOH。
在本發(fā)明方法中，Pd-C催化劑和偕二氯烷烴的用量對(duì)于反應(yīng)的進(jìn)行影響不大，但可以影響反應(yīng)的速度和反應(yīng)時(shí)間，通常情況下，Pd-C催化劑的用量為所述?；拎ぶ亓康?-100％；所述偕二氯烷烴與所述酰基吡啶的摩爾比為1∶1以上，甚至可以作為共溶劑，優(yōu)選為1.1∶1。
應(yīng)用本發(fā)明方法，產(chǎn)物取代哌啶化合物鹽酸鹽有時(shí)會(huì)有兩種一種是哌啶醇鹽酸鹽，另一種是烷基哌啶鹽酸鹽?？梢圆捎萌缦聴l件來(lái)提高反應(yīng)的選擇性當(dāng)R為芳基時(shí)，在常壓和稍高于室溫的溫度(35-45℃)下，可以選擇性地得到單一的4-(芳甲基)哌啶鹽酸鹽。
當(dāng)R為H或烷基時(shí)，在室溫和40-80psi的氫壓下，可以選擇性地得到單一的(α-烷基)哌啶甲醇鹽酸鹽。
本發(fā)明通過(guò)在催化體系中加入偕二氯烷烴，在溫和條件下順利地將吡啶環(huán)還原為哌啶鹽酸鹽，而且，所生成的鹽酸鹽為產(chǎn)物的分離和純化帶來(lái)諸多方便。本發(fā)明方法產(chǎn)率高、選擇性好、反應(yīng)條件溫和，并且分離過(guò)程簡(jiǎn)便。
具體實(shí)施例方式
在通常的Pd-C催化氫化反應(yīng)體系中加入偕二氯化物(R1R2CCl2)，?；拎芳基吡啶基酮(4)或者烷基吡啶基酮(5)]幾乎可以定量地、高度化學(xué)選擇性地被轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的4-(芳甲基)哌啶鹽酸鹽(6)或者(α-烷基)哌啶甲醇鹽酸鹽(9)，反應(yīng)方程式如下 根據(jù)對(duì)實(shí)驗(yàn)跟蹤的結(jié)果，我們發(fā)現(xiàn)?；拎芳基(4-吡啶基)酮(4)和烷基吡啶基酮(5)]中的酮羰基在Pd-C催化氫化反應(yīng)中首先被還原成為吡啶甲醇中間體(10和11)。然后，偕二氯化物在Pd-C催化氫化條件下，發(fā)生催化氫化脫氯反應(yīng)。產(chǎn)生的氯化氫將吡啶甲醇中間體(10和11)原位轉(zhuǎn)化成鹽酸鹽(12和13)。鹽酸鹽的生成不僅除去了吡啶氮原子對(duì)催化劑的毒化影響，而且將吡啶環(huán)進(jìn)一步極化，使芳香穩(wěn)定性進(jìn)一步降低，反應(yīng)歷程如下。所以，不僅在溫和條件下可以順利地將吡啶環(huán)還原成為哌啶鹽酸鹽，而且生成的鹽酸鹽又給產(chǎn)物的分離和純化帶來(lái)諸多的方便，簡(jiǎn)單的過(guò)濾即可實(shí)現(xiàn)產(chǎn)物與原料的分離。而且，上述反應(yīng)的反應(yīng)條件非常溫和，可以在低于35℃和80psi氫壓下進(jìn)行。
在本發(fā)明的實(shí)驗(yàn)條件下，當(dāng)-R為芳基或烷基時(shí)，所得到的吡啶甲醇中間體(10和11)的反應(yīng)活性表現(xiàn)出顯著差異當(dāng)-R為芳基時(shí)，化合物10分子中的羥基由于受到相連芳基的活化，繼續(xù)發(fā)生C-O鍵的氫解反應(yīng)生成亞甲基，最后選擇性地生成4-(芳甲基)哌啶鹽酸鹽(6)。而當(dāng)-R為烷基時(shí)，化合物11分子中的羥基與烷烴相連，在本發(fā)明反應(yīng)條件下可以控制完全不發(fā)生C-O鍵的氫解反應(yīng)，最后選擇性地生成(α-烷基)哌啶甲醇鹽酸鹽(9)。
在本發(fā)明中，偕二氯代烷烴(R2R1CCl2)是指在一個(gè)C原子上有兩個(gè)取代氯原子的烷烴，分子中的R2和R1可以是氫原子或者C1-C10的烷基(直鏈烷基、支鏈烷基和環(huán)烷基)，在這些烷烴鏈上可以有1-5個(gè)氯原子或者氟原子在偕二氯碳原子以外的任何位置上取代。最好選用6個(gè)碳原子以內(nèi)的偕二氯代烷烴，這樣在后處理時(shí)容易除去。實(shí)驗(yàn)證明，偕二氯代烷烴在本發(fā)明選擇的Pd/C催化氫化實(shí)驗(yàn)條件下，所發(fā)生的還原去氯反應(yīng)是一個(gè)受底物控制的過(guò)程。在沒(méi)有含氮底物存在時(shí)，不會(huì)發(fā)生還原去氯反應(yīng)。在含氮底物存在時(shí)，偕二氯代烷烴中的兩個(gè)氯原子只有一個(gè)發(fā)生還原去氯反應(yīng)生成氯化氫。所以，該反應(yīng)任何時(shí)候均不會(huì)產(chǎn)生過(guò)量的氯化氫而使催化劑毒化。最常用的偕二氯代烷烴是那些商品化合物，例如二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，1-二氯-2-氟乙烷、1，1-二氯-2，2，2-三氟乙烷、1，1-二氯丙烷、2，2-二氯丙烷、1，1-二氯-3，3-二甲基丁烷、等等1，1-二氯環(huán)戊烷和1，1-二氯環(huán)己烷等等。最好使用1，1-二氯乙烷或者1，1-二氯-3，3-二甲基丁烷，因?yàn)樗鼈兊姆悬c(diǎn)相對(duì)較高，操作時(shí)容易定量進(jìn)行。當(dāng)它們釋放出一個(gè)氯原子后生成的一氯化合物的沸點(diǎn)降低了許多，又容易從體系中除去。理論上，偕二氯代烷烴與底物的摩爾比是1∶1，但最好使用1.1∶1。過(guò)量的偕二氯代烷烴對(duì)反應(yīng)的選擇性和產(chǎn)率不產(chǎn)生負(fù)面影響。所以，在實(shí)際操作中偕二氯代烷烴的用量相對(duì)隨意。
在發(fā)明中，催化氫化還原反應(yīng)可以在MeOH、EtOH、i-PrOH、t-BuOH和EtOAc等溶劑中進(jìn)行。實(shí)驗(yàn)證明在催化劑用量、反應(yīng)溫度、氫氣壓力等等相同的條件下，MeOH和EtOH為溶劑時(shí)產(chǎn)物的產(chǎn)率和選擇性最好，更優(yōu)選反應(yīng)溶劑為MeOH。
本發(fā)明中，反應(yīng)溫度一般在反應(yīng)溶劑的沸點(diǎn)之下；在高溫條件下，可以加快反應(yīng)速度，此時(shí)需要選擇高沸點(diǎn)溶劑，以保證反應(yīng)順利進(jìn)行。反應(yīng)中，H2壓力一般可控制在常壓至80psi范圍之內(nèi)，提高H2壓力，也有利于反應(yīng)的進(jìn)行，但對(duì)反應(yīng)的設(shè)備有特殊的要求。
第一部分芳基(4-吡啶基)酮(4)的氫化還原如下式所示芳基(4-吡啶基)酮(4)的還原可用苯基(4-吡啶基)酮(4a)為例來(lái)說(shuō)明。在本發(fā)明中，Pd-C催化劑中Pd的含量可以在1％-50％范圍即可，實(shí)際情況主要受到反應(yīng)壓力、溫度和時(shí)間的影響。一般可以方便地選用商品化的5％或者10％的Pd-C催化劑。從反應(yīng)的綜合條件考量，最好選用10％的Pd-C催化劑。10％Pd-C催化劑的用量一般為底物重量的1-100％即可，如表1所示。從經(jīng)濟(jì)的角度考量，最好選用25％；少于25％的用量仍然可以完成該反應(yīng)，但是需要提高反應(yīng)溫度或者延長(zhǎng)反應(yīng)時(shí)間。從省時(shí)的角度考量，實(shí)驗(yàn)室操作最好選用50％的用量。使用超過(guò)100％的用量時(shí)則可以使反應(yīng)在常溫常壓下進(jìn)行。

表1.Pd/C催化劑用量對(duì)4a催化氫化反應(yīng)的影響a

a.氫壓＝1大氣壓。b.母液中含有不成鹽的混合物。
在本發(fā)明中，芳基(4-吡啶基)酮中的芳基(-R)主要指苯基和取代苯基，取代基的范圍包括氫原子(H)；烷基(-R)，其中包括1-10個(gè)碳原子的直鏈烷基、支鏈烷基和環(huán)烷基；烷氧基(-OR)，其中R＝1-10個(gè)碳原子的直鏈烷基、支鏈烷基和環(huán)烷基。取代基可以在苯環(huán)的鄰位、間位、或?qū)ξ蝗〈?，也可以同時(shí)在這些位置上進(jìn)行取代。
如果苯環(huán)上有一個(gè)或者多個(gè)氟原子的話，反應(yīng)受到明顯的影響。例如(4-氟苯基)(4-吡啶基)酮(4h)在同樣的條件下生成4-(4-氟苯甲基)哌啶鹽酸鹽(6h)和(4-氟苯基)(4-哌啶基)甲醇鹽酸鹽(8h)的混合物。這主要是因?yàn)楸江h(huán)對(duì)芐醇的活化明顯降低，以至于反應(yīng)中間體芐醇不能夠完全發(fā)生羥基的氫解反應(yīng)。但是，當(dāng)使用CH2Cl2作為氯源時(shí)，該反應(yīng)可以化學(xué)選擇性地生成單一產(chǎn)物(4-氟苯基)(4-哌啶基)甲醇鹽酸鹽(8h)(表2)。這主要是因?yàn)镃H2Cl2具有更高的氫化去氯活性，可以快速地生成吡啶鹽酸鹽。一旦吡啶鹽酸鹽被還原成為哌啶鹽酸鹽，原來(lái)的芐基醇就被轉(zhuǎn)化成為哌啶基甲醇。因此，醇羥基的C-O氫解反應(yīng)就完全被阻止。

表2 4-(4-氟苯甲?；?吡啶(4h)的選擇性催化氫化還原a

a.Pd-C催化劑用量為50％w/w。b.實(shí)驗(yàn)1-4的母液中含有不成鹽的混合物，但不影響分離。
在本發(fā)明的實(shí)驗(yàn)條件下，芳基吡啶基酮反應(yīng)的第一步是將羰基還原成為羥基，然后就產(chǎn)生二個(gè)競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)a)吡啶環(huán)被還原成為哌啶環(huán)；b)羥基被氫解生成亞甲基。反應(yīng)b的快慢對(duì)反應(yīng)a不產(chǎn)生任何影響。但是，反應(yīng)a首先完成的話，吡啶對(duì)羥基的活化能力就消失，因此反應(yīng)b中羥基被氫解生成亞甲基的速度將大幅度地降低。所以，必須保持適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)溫度，增加羥基的氫解能力，才能選擇性地得到單一的4-(芳甲基)哌啶鹽酸鹽(6)。在常壓下，35-55℃之間進(jìn)行的反應(yīng)給出最理想的反應(yīng)速度、選擇性、和產(chǎn)率，首選使用35℃。低于35℃時(shí)，有時(shí)產(chǎn)物中有少量的芐醇化合物。溫度對(duì)反應(yīng)速度的影響非常顯著，例如苯基(4-吡啶基)酮(4a)在35℃時(shí)需要12小時(shí)完成反應(yīng)，在55℃時(shí)只需要4.5個(gè)小時(shí)。如果應(yīng)用更高的溫度則需要更換合適的溶劑，在實(shí)驗(yàn)室制備中沒(méi)有必要。
反應(yīng)中氫氣壓力的變化對(duì)反應(yīng)速度和產(chǎn)物的選擇性也有顯著的的影響。如果保持反應(yīng)溫度在35-55℃之間，在15-80psi之間氫壓下進(jìn)行的反應(yīng)均不對(duì)化學(xué)選擇性產(chǎn)生明顯的影響。但是在室溫下，氫氣壓力的變化對(duì)反應(yīng)選擇性的影響相當(dāng)明顯。例如苯基(4-吡啶基)酮(4a)在常壓下生成1∶3的6a和8a的混合物；但是80psi氫氣壓力下定量地生成單一的產(chǎn)物4-(苯甲基)哌啶鹽酸鹽(6a)。
按照如下實(shí)驗(yàn)條件以ClCH2CHCl2或CH2Cl2作為偕二氯烷烴，MeOH為溶劑，在35℃、1atm氫壓下，芳基(4-吡啶基)酮底物分子均可以順利地被轉(zhuǎn)化成為4-(芳甲基)哌啶鹽酸鹽(6)。如表3所示，所有的轉(zhuǎn)變具有高度的化學(xué)選擇性和幾乎定量的產(chǎn)率。

表3.芳基(4-吡啶基)酮(4)的氫化還原舉例

a.Pd/C量為100％w/w；b.CH2Cl2被用做氯源。
實(shí)施例1、4-芐基哌啶鹽酸鹽(6a)的制備將4-苯甲?；拎?4a，366mg，2.0mmol)，10％Pd-C(183mg，50％w/w)，和1，1，2-三氯乙烷(320mg，2.4mmol)在甲醇(30mL)中生成的懸浮液，在35℃和一個(gè)大氣壓的氫壓下攪拌12h后，氫氣吸收完全停止。過(guò)濾出Pd-C后，蒸去濾液中的甲醇，生成的白色固體用無(wú)水乙醚洗滌后，經(jīng)CH3OH-Et2O重結(jié)晶得到4-芐基哌啶鹽酸鹽(6a)的白色晶體(42mg，98％)。
mp180-181℃(MeOH-Et2O)；IRν3427，3371，3026，2733，1595，1497，1471，1452，1074cm-1；13C NMRδ140.0，129.4，128.6，126.4，44.1，41.5，35.1，28.2；Calcd for C12H18ClNC，68.07％；H，8.57％；N，6.62％；FoundC，67.94％；H，8.56％；N，6.51％.
實(shí)施例2、4-(4-甲基芐基)哌啶鹽酸鹽(6b)的制備按照實(shí)施例1相同的實(shí)驗(yàn)步驟，以(4-甲基苯基)-4-吡啶基酮(4b)為原料，得到4-(4-甲基芐基)哌啶鹽酸鹽(6b)；mp218-220℃(MeOH-Et2O)；IRν3448，3382，3035，2505，1593，1515，1473，1451cm-1；13C NMRδ136.8，135.5，129.2，129.0，43.9，41.2，35.2，28.2，20.4；Calcd for C13H20ClNC，69.16％；H，8.93％；N，6.20％；FoundC，69.18％；H，8.93％；N，6.14％.
實(shí)施例3、4-(2-甲基芐基)哌啶鹽酸鹽(6c)的制備按照實(shí)施例1相同的實(shí)驗(yàn)步驟，從(2-甲基苯基)-4-吡啶基酮(4c)得到4-(2-甲基芐基)哌啶鹽酸鹽(6c)；mp225-207℃(MeOH-Et2O)；IRν3447，3374，2726，1635，1592，1494，1456cm-1；13C NMRδ138.2，136.9，130.4，130.3，126.6，125.9，44.1，38.7，34.0，28.3，18.6；Calcd for C13H20ClNC，69.16％；H，8.93％；N，6.20％；FoundC，69.11％；H，8.89％；N，6.26％.
實(shí)施例4、4-(4-甲氧基芐基)哌啶鹽酸鹽(6d)的制備按照實(shí)施例1相同的實(shí)驗(yàn)步驟，從(4-甲氧基苯基)-4-吡啶基酮(4d)得到4-(4-甲氧基芐基)哌啶鹽酸鹽(6d)；mp172-174℃(MeOH-Et2O)；IRν3448，2841，2723，1613，1593，1513，1455，1443，1246，1029cm-1；13C NMRδ157.2，132.6，130.4，113.9，55.4，44.0，40.5，35.2，28.1；Calcd for C13H20ClNOC，64.59％；H，8.34％；N，5.79％；FoundC，64.48％；H，8.35％；N，5.66％.
實(shí)施例5、4-(3-甲氧基芐基)哌啶鹽酸鹽(6e)的制備按照實(shí)施例1相同的實(shí)驗(yàn)步驟，從(3-甲氧基苯基)-4-吡啶基酮(4e)得到4-(3-甲氧基芐基)哌啶鹽酸鹽(6e)；mp150-152℃(MeOH-Et2O)；IRν3423，2840，2466，1611，1582，1488，1470，1454，1259，1046cm-1；13C NMRδ158.9，141.8，129.7，122.2，114.8，111.7，55.3，44.0，41.5，35.0，28.2；Calcd for C13H20ClNOC，64.59％；H，8.34％；N，5.79％；FoundC，64.67％；H，8.28％；N，5.71％.
實(shí)施例6、4-(2，4-二甲氧基芐基)哌啶鹽酸鹽(6f)的制備按照實(shí)施例1相同的實(shí)驗(yàn)步驟，從(2，4-二甲氧基苯基)-4-吡啶基酮(4f)得到4-(2，4-二甲氧基芐基)哌啶鹽酸鹽(6f)；mp178-180℃(MeOH-Et2O)；IRν3449，2932，1611，1506，1464，1146cm-1；13C NMRδ158.8，158.2，131.4，120.4，104.8，98.6，55.44，55.36，44.0，35.2，33.9，28.3；Calcd for C14H22ClNO2C，61.87％；H，8.16％；N，5.15％；FoundC，61.68％；H，8.18％；N，5.21％.
實(shí)施例7、4-(3，4-二甲基芐基)哌啶鹽酸鹽(6g)的制備按照實(shí)施例1相同的實(shí)驗(yàn)步驟，從(3，4-二甲基苯基)-4-吡啶基酮(4g)得到4-(3，4-二甲基芐基)哌啶鹽酸鹽(6g)；mp218-219℃(MeOH-Et2O)；IRν 3420，2909，1586，12053420，2909，1586，1205cm-1；13C NMRδ137.3，136.2，133.7，130.4，129.5，126.7，43.9，41.3，35.3，28.3，19.1，18.7；
Calcd for C14H22ClNC，70.13％；H，9.25％；N，5.84％；FoundC，69.93％；H，9.18％；N，5.96％.
實(shí)施例8、4-(3，5-二甲基芐基)哌啶鹽酸鹽(6h)的制備按照實(shí)施例1相同的實(shí)驗(yàn)步驟，從(3，5-二甲基苯基)-4-吡啶基酮(4h)得到4-(3，5-二甲基芐基)哌啶鹽酸鹽(6h)；mp184-186℃(MeOH-Et2O)；IRν3442，2955，2768，1607，1588，1450cm-1；13C NMRδ139.8，137.5，127.4，127.0，43.9，41.7，35.2，28.3，20.8；Calcd for C14H22ClNO2C，61.87％；H，8.16％；N，5.15％；FoundC，61.68％；H，8.18％；N，5.21％.
實(shí)施例9、α-(4-氟苯基)-4-哌啶甲醇鹽酸鹽(6i)的制備按照實(shí)施例1相同的實(shí)驗(yàn)步驟，從(4-氟苯基)-4-吡啶基酮(4i)得到α-(4-氟苯基)-4-哌啶甲醇鹽酸鹽(6i)；mp248-250℃(dec.)，(MeOH-Et2O)；IRν3339，2950，2813，2718，1509，1223cm-1；13C NMRδ163.8，160.6，137.5，128.7，128.5，115.5，115.2，76.6，43.9，43.8，40.1，25.1，25.0；Calcd for C12H17ClFNOC，58.66％；H，6.97％；N，5.70％；FoundC，58.67％；H，7.12％；N，5.55％.
第二部分烷基吡啶基酮(5)的還原烷基吡啶基酮(5)的還原在催化劑的應(yīng)用和偕二氯代烷烴兩項(xiàng)上與芳基(4-吡啶基)酮(4)中的表述完全一致。
在本發(fā)明中，底物烷基吡啶基酮可以是2-或者4-烷基吡啶基酮，其中的烷基(-R)可以包括氫原子(H)；1-20個(gè)碳原子的直鏈烷基、支鏈烷基和環(huán)烷基，其中在距離酮羰基兩個(gè)碳原子以外的任何碳原子上可以有烷氧基取代(-OR1，其中R1＝1-10個(gè)碳原子的直鏈烷基、支鏈烷基和環(huán)烷基)和芳基取代(-Ar，其中Ar＝苯基；在苯環(huán)任何位置上帶有1-4個(gè)碳原子的直鏈烷烴、支鏈烷烴和環(huán)烷烴；或者苯環(huán)任何位置上帶有1-4個(gè)碳原子的直鏈烷氧基、支鏈烷氧基和環(huán)烷氧基)。
如前所述當(dāng)烷基吡啶基酮(5)被氫化還原成為吡啶基芐醇(11)時(shí)，后續(xù)反應(yīng)中存在有二個(gè)競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)a)吡啶環(huán)被還原成為哌啶環(huán)；b)芐醇被氫解生成亞甲基。如果反應(yīng)b先發(fā)生，則最后生成烷基哌啶鹽酸鹽(7)。如果反應(yīng)a先發(fā)生，原來(lái)的吡啶基芐醇則成為哌啶基醇。因此，醇羥基完全失去被氫解的可能性，最后生成(α-烷基)哌啶甲醇鹽酸鹽(9)。
按照前面所述的反應(yīng)條件，雖然烷基吡啶基酮(5)的氫化還原總產(chǎn)率幾乎總是定量完成，但生成的產(chǎn)物均為烷基哌啶鹽酸鹽(7)和(α-烷基)哌啶甲醇鹽酸鹽(9)的混合物。我們發(fā)現(xiàn)混合物中烷基哌啶鹽酸鹽(7)和(α-烷基)哌啶甲醇鹽酸鹽(9)的比例隨著烷基鏈長(zhǎng)的變化而變化。如表4所示烷基的碳鏈越長(zhǎng)，生成(α-烷基)哌啶甲醇鹽酸鹽(9)的比例越高。

表4.烷基吡啶基酮(5)在氫化還原中競(jìng)爭(zhēng)反應(yīng)的變化規(guī)律

為了增加氫化還原產(chǎn)物的化學(xué)選擇性，以4-吡啶基甲醛(5a)為例，對(duì)反應(yīng)溫度進(jìn)行了測(cè)試。結(jié)果顯示升高反應(yīng)溫度可以明顯加快反應(yīng)速度。雖然有增加化合物7a比例的趨勢(shì)，但在55℃時(shí)仍然有25％的產(chǎn)物9a。
接著對(duì)底物5a的反應(yīng)壓力進(jìn)行了測(cè)試。結(jié)果顯示壓力與溫度對(duì)反應(yīng)選擇性的影響正好相反。增加反應(yīng)壓力不僅可以明顯加快反應(yīng)速度，而且具有顯著增加化合物9a比例的趨勢(shì)。在室溫和60psi時(shí)的反應(yīng)已經(jīng)顯現(xiàn)出高度的化學(xué)選擇性，幾乎定量地給出單一的產(chǎn)物9a。
對(duì)較短鏈長(zhǎng)的烷基底物(5a-d，表4)來(lái)講，較低的反應(yīng)溫度有利于反應(yīng)的選擇性，首選溫度是室溫。對(duì)較長(zhǎng)鏈長(zhǎng)的烷基底物來(lái)講，實(shí)驗(yàn)室制備以室溫最好。但是從節(jié)省時(shí)間的角度考量，可以在室溫以上任何溫度進(jìn)行，當(dāng)反應(yīng)溫度超過(guò)甲醇沸點(diǎn)時(shí)可以更換高沸點(diǎn)溶劑。為增加較短鏈長(zhǎng)底物(5a-d，表4)的化學(xué)選擇性，必須使用一定的氫壓，80psi以內(nèi)的氫壓就可以達(dá)到非常滿意的效果。較長(zhǎng)鏈長(zhǎng)的底物在常壓下就具有非常滿意的選擇性，但是選擇較高的壓力可以節(jié)省時(shí)間。
按照如下實(shí)驗(yàn)條件以ClCH2CHCl2或CH2Cl2作為偕二氯烷烴，MeOH為溶劑，在15-80psi氫壓下，烷基吡啶基酮底物分子(5)均可以順利地被轉(zhuǎn)化成為(α-烷基)哌啶基甲醇鹽酸鹽(9)。如表5所示，所有的氫化還原反應(yīng)均以高度的化學(xué)選擇性和幾乎定量的產(chǎn)率生成相應(yīng)的產(chǎn)物。

表5.烷基吡啶基酮(5)的催化氫化還原

a.CH2Cl2被用做氯源，所有反應(yīng)在常溫下進(jìn)行。
實(shí)施例10、4-哌啶甲醇鹽酸鹽(9a)的制備將4-吡啶基甲醛(5a，214mg，2.0mmol)，10％Pd-C(163mg，50％w/w)，二氯甲烷(204mg，2.4mmol)的甲醇(30mL)混合物，在25℃和40psi的氫壓下攪拌6.5h后，氫氣吸收完全停止。過(guò)濾出Pd-C，蒸去濾液中的甲醇，生成的淡黃色固體用無(wú)水乙醚洗滌后，經(jīng)CH3OH-Et2O重結(jié)晶得到4-哌啶甲醇鹽酸鹽(9a)的白色晶體(297mg，98％)；mp128-130℃(MeOH-Et2O)；IRν3261，2937，2888，2821，2731，2509，1617，1102，1016cm-1；13C NMRδ65.5，43.8，35.4，25.1；Calcd for C6H14ClNOC，47.52％；H，9.31％；N，9.24％；FoundC，47.17％；H，9.41％；N，9.11％.
實(shí)施例11、α-甲基-4-哌啶甲醇鹽酸鹽(9b)的制備按照實(shí)施例10相同的實(shí)驗(yàn)步驟，以4-乙?；拎?5b)為原料，1，1，2-三氯乙烷為偕二氯烷烴，反應(yīng)得到α-甲基-4-哌啶甲醇鹽酸鹽(9b)；mp108-110℃(MeOH-Et2O)；IRν3404，2968，2812，2722，2496，1602，1453，1057cm-1；13C NMRδ70.4，44.1，44.0，40.2，28.2，24.6，24.3，19.1；Calcd for C7H16NOClC，50.75％；H，9.73％；N，8.46％；FoundC，50.66％；H，9.85％；N，8.44％.
實(shí)施例12、α-乙基-4-哌啶甲醇鹽酸鹽(9c)的制備按照實(shí)施例10相同的實(shí)驗(yàn)步驟，以4-丙?；拎?5c)為原料，1，1，2-三氯乙烷為偕二氯烷烴，反應(yīng)得到α-乙基-4-哌啶甲醇鹽酸鹽(9c)；mp106-108℃(MeOH-Et2O)；IRν3394，3068，2959，2936，2819，2715，1578，1378，994cm-1；13C NMRδ75.6，44.2，44.1，38.3，25.8，25.1，23.8，9.4；Calcd for C8H18ClNOC，53.47％；H，10.10％；N，7.80％；FoundC，53.52％；H，10.14％；N，7.78％.
實(shí)施例13、α-正丁基-4-哌啶甲醇鹽酸鹽(9d)的制備將4-戊?；拎?5d，326mg，2.0mmol)，10％Pd-C(163mg，50％w/w)，1，1，2-三氯乙烷(320mg，2.4mmol)的甲醇(30mL)混合物，在25℃和40psi的氫壓下攪拌6.5h后，氫氣吸收完全停止。過(guò)濾出Pd-C，蒸去濾液中的甲醇，生成的淡黃色固體用無(wú)水乙醚洗滌后，經(jīng)CH3OH-Et2O重結(jié)晶得到α-正丁基-4-哌啶甲醇鹽酸鹽(9d)的白色晶體(415mg，100％)；mp112-114℃(MeOH-Et2O)；IRν 3392，2954，2928，2860，2818，2716，1579，1449，1380，994cm-1；13C NMRδ74.1，44.3，44.2，38.9，32.8，27.5，25.2，23.8，22.4，138；Calcd for C10H22ClNOC，57.82％；H，10.67％；N，6.74％；FoundC，57.75％；H，10.79％；N，6.72％.
實(shí)施例14、α-戊基-4-哌啶甲醇鹽酸鹽(9e)的制備按照實(shí)施例13相同的實(shí)驗(yàn)步驟，以4-己?；拎?5e)為原料，反應(yīng)得到α-戊基-4-哌啶甲醇鹽酸鹽(9e)；mp108-110℃(MeOH-Et2O)；IRν3393，3070，2951，2924，2859，2819，2716，1580，1466，1448，1379cm-1；13C NMRδ74.0，44.2，44.1，38.9，33.1，31.4，25.2，24.9，23.7，22.3，13.7；Calcd for C11H24ClNOC，59.57％；H，10.91％；N，6.32％；FoundC，59.68％；H，10.79％；N，6.47％.
實(shí)施例15、α-己基-4-哌啶甲醇鹽酸鹽(9f)的制備按照實(shí)施例13相同的實(shí)驗(yàn)步驟，以4-庚酰基吡啶(5f)為原料，反應(yīng)得到α-己基-4-哌啶甲醇鹽酸鹽(9f)；mp98-100℃(MeOH-Et2O)；IRν3394，3370，3064，2955，2925，2715，1133cm-1；13C NMRδ74.0，44.2，38.9，33.1，31.4，28.8，25.2，23.7，22.3，13.7；Calcd for C12H26ClNOC，61.12；H，11.11；N，5.94；FoundC，61.28；H，11.07；N，5.87.
實(shí)施例16、α-辛基-4-哌啶甲醇鹽酸鹽(9g)的制備按照實(shí)施例13相同的實(shí)驗(yàn)步驟，以4-壬?；拎?5g)為原料，反應(yīng)得到α-辛基-4-哌啶甲醇鹽酸鹽(9g)；mp107-108℃(MeOH-Et2O)；
IRν3392，3366，3067，2955，2923，2716，1108cm-1；13C NMRδ73.9，44.1，44.0，33.6，31.9，29.7，29.4，25.8，25.4，23.5，22.6，13.9.
Calcd for C14H30ClNOC，63.73％；H，11.46％；N，5.31％；FoundC，63.47％；H，11.32％；N，5.29％.
實(shí)施例17、α-(2-苯基乙基)-4-哌啶甲醇鹽酸鹽(9h)的制備按照實(shí)施例13相同的實(shí)驗(yàn)步驟，以4-(3-苯基丙酰基)-吡啶(5h)為原料，反應(yīng)得到α-(2-苯基乙基)-4-哌啶甲醇鹽酸鹽(9h)；mp170-171℃(MeOH-Et2O)；IRν3628，3382，2947，2825，2802，2725，1578，1495，1450cm-1；13C NMRδ142.5，128.7，126.0，73.2，44.1，44.0，39.0，35.3，31.7，25.2，23.5；Calcd for C14H22ClNOC，65.74％；H，8.67％；N，5.48％；FoundC，65.68％；H，8.44％；N，5.50％.
實(shí)施例18、α-丁基-2-哌啶甲醇鹽酸鹽(9i)的制備按照實(shí)施例13相同的實(shí)驗(yàn)步驟，以2-(戊?；?吡啶(5i)為原料，反應(yīng)得到α-丁基-2-哌啶甲醇鹽酸鹽(9i)；mp132-134℃(MeOH-Et2O)；IRν3423，2956，2869，1486，1470，1447，1080cm-1；13C NMRδ71.4，70.7，61.3，60.6，45.1，44.7，32.0，31.4，27.4，26.7，25.3，22.1，21.9，21.6，21.4，13.4；Calcd for C10H22ClNOC，57.82％；H，10.67％；N，6.74％；FoundC，57.94％；H，10.48％；N，6.87％.
權(quán)利要求
1.一種催化氫化?；拎槿〈哙せ衔稃}酸鹽的方法，是將式I或式II結(jié)構(gòu)的?；拎ぴ赑d-C催化劑和偕二氯烷烴的存在下，進(jìn)行催化氫化反應(yīng)，得到取代哌啶化合物鹽酸鹽； (式I) (式II)其中，R為H、烷基或芳基；所述偕二氯烷烴通式為R1R2CCl2，其中，R1、R2為H、C1-C10的烷基或有1-5個(gè)氯原子和/或氟原子取代的C1-C10烷基。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述烷基為C1-C20的直鏈烷基、支鏈烷基或環(huán)烷基，或者，烷氧基或芳基取代的C1-C20的直鏈烷基、支鏈烷基或環(huán)烷基。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述芳基為苯基或取代苯基，取代基為H、C1-C10的烷基、C1-C10的烷氧基。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于所述偕二氯烷烴為二氯甲烷、1，1-二氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、1，1-二氯-2-氟乙烷、1，1-二氯-2，2，2-三氟乙烷、1，1-二氯丙烷、2，2-二氯丙烷、1，1-二氯-3，3-二甲基丁烷、1，1-二氯環(huán)戊烷和1，1-二氯環(huán)己烷；優(yōu)選為1，1-二氯乙烷或者1，1-二氯-3，3-二甲基丁烷。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于反應(yīng)溶劑為MeOH、EtOH、i-PrOH、t-BuOH或EtOAc；優(yōu)選為MeOH或EtOH。
6.根據(jù)權(quán)利要求1-5任一所述的方法，其特征在于所述Pd-C催化劑的用量為所述酰基吡啶重量的1-100％；所述偕二氯烷烴與所述酰基吡啶的摩爾比為1∶1以上，優(yōu)選為1.1∶1。
7.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于當(dāng)R為芳基時(shí)，在常壓和35-45℃下，可以選擇性地得到單一的4-(芳甲基)哌啶鹽酸鹽。
8.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于當(dāng)R為H或烷基時(shí)，在室溫和40-80psi的氫壓下，可以選擇性地得到單一的(α-烷基)哌啶甲醇鹽酸鹽。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種催化氫化?；拎槿〈哙せ衔稃}酸鹽的方法，本發(fā)明方法，是將式I或式II結(jié)構(gòu)的酰基吡啶在Pd－C催化劑和偕二氯烷烴的存在下，進(jìn)行催化氫化反應(yīng)，得到取代哌啶化合物鹽酸鹽；其中，R為H、烷基或芳基；所述偕二氯烷烴通式為R
文檔編號(hào)B01J23/44GK1995017SQ200610144359
公開(kāi)日2007年7月11日 申請(qǐng)日期2006年12月4日 優(yōu)先權(quán)日2006年12月4日
發(fā)明者胡躍飛, 程傳杰, 王歆燕, 邢立新 申請(qǐng)人:清華大學(xué)