專利名稱：水力空化增強(qiáng)超臨界輔助霧化制備微粒的系統(tǒng)及其方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種水力空化增強(qiáng)超臨界輔助霧化制備微粒的系統(tǒng)及其方法。
背景技術(shù)：
目前微粒制備的方法主要有機(jī)械粉碎法、液體抗溶劑法、噴霧干燥法和冷凍法等。這些方法雖然操作簡(jiǎn)單，但都存在著一些缺點(diǎn)和不足，如有機(jī)溶劑用量大、產(chǎn)品中殘余的有機(jī)溶劑含量高、待微粒化的溶質(zhì)熱敏性降解嚴(yán)重等，最重要的是這些方法都難以控制產(chǎn)品的粒徑大小、分布及產(chǎn)品形貌。雖然這些方法仍然在大宗石化產(chǎn)品的生產(chǎn)中發(fā)揮著重要的作用，但近年來(lái)隨著人們對(duì)食品、藥物需求(品種、質(zhì)量)的日益提高，這些傳統(tǒng)的方法顯然已經(jīng)越來(lái)越難以滿足人們的需求。
近年來(lái)，隨著超臨界流體技術(shù)研究的深入，利用超臨界流體技術(shù)制造微米級(jí)、納米級(jí)微粒被認(rèn)為是取代現(xiàn)存微粒制備技術(shù)的有效途徑之一。以超臨界流體技術(shù)為基礎(chǔ)的微粒化技術(shù)大致上可分為4類(lèi)(1)超臨界溶液快速膨脹法(RESS)；(2)超臨界流體抗溶劑沉淀(結(jié)晶)法(SAS)；(3)從氣體飽和溶液中得到微粒法(PGSS)。這些方法的特性如表1所示。
表1 各種超臨界流體技術(shù)微?；椒ǖ谋容^

1998年，Sievers等提出了帶氣泡干燥器的CO2輔助霧化法(carbon dioxideassisted nebulization with bubble dryer，CAN-BD)，超臨界CO2與溶液在三通內(nèi)完成混合，經(jīng)流量限制器膨脹，形成氣溶膠微小液滴，并用預(yù)熱N2干燥成微粒。由于CAN-BD的關(guān)鍵部位是有效混合體積很小的三通，混合程度不高，實(shí)驗(yàn)重復(fù)性差。2002年，Reverchon及其同事將三通改進(jìn)為帶有馬鞍型填料的飽和器，并將該工藝命名為超臨界輔助霧化造粒技術(shù)(Supercritical fluid assisted atomization，SAA)，該技術(shù)既能用于水溶性物質(zhì)的微?；?，也能用于脂溶性物質(zhì)的微?；?，有廣泛的應(yīng)用范圍。SAA技術(shù)雖然較原有CAN-BD工藝有所改進(jìn)，但仍存在著超臨界二氧化碳和溶液在飽和器內(nèi)兩相間傳質(zhì)速度過(guò)慢等問(wèn)題，導(dǎo)致混合效率低、停留時(shí)間過(guò)長(zhǎng)等，由此容易引起溶質(zhì)的提前析出，影響產(chǎn)品質(zhì)量。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是提供一種水力空化增強(qiáng)超臨界輔助霧化制備微粒的系統(tǒng)及其方法。
水力空化增強(qiáng)超臨界輔助霧化制備微粒的系統(tǒng)CO2鋼瓶與過(guò)濾器、第一冷卻器、第一注射泵、溫控加熱緩沖罐、水力空化混合器、熱交換器、第二注射泵、溶液儲(chǔ)罐相接，N2鋼瓶與加熱器、沉淀器、真空泵、第二冷卻器、流量計(jì)相接，水力空化混合器與噴嘴和沉淀器相接，混合器與溫度控制器、壓力表和安全閥相連，沉淀器與溫度控制器和壓力表相連。
所述的水力空化混合器具有上釜體、下釜體，上釜體和下釜體通過(guò)螺栓聯(lián)結(jié)，上下釜體間安裝空隙率為10～50％的篩板，上釜體有CO2進(jìn)料口、溶液進(jìn)料口，上釜體頂端有壓力表、安全閥接口、下釜體底部設(shè)有出口，并與噴嘴相接。所述的篩板為單孔或多孔。
水力空化增強(qiáng)超臨界輔助霧化制備微粒的方法包括如下特征1)在水力空化混合器內(nèi)安裝空隙率為10～50％的篩板，使超臨界二氧化碳和溶液的混合液流體內(nèi)部產(chǎn)生空穴、空洞或空腔，實(shí)現(xiàn)水力空化混合器內(nèi)CO2和溶液的快速混合，使超臨界二氧化碳在液體溶液中的溶解量與平衡溶解度接近；2)在溫度為20～85℃、壓力為6～20MPa、溶液流量為10～100ml/min和超臨界二氧化碳流量為10～250g/min的條件下，超臨界二氧化碳和溶液的混合液經(jīng)內(nèi)徑為50～200μm的噴嘴噴入到沉淀器中，液滴瞬間膨脹，使溶解在液滴內(nèi)的CO2迅速釋放，形成二次液滴，二次液滴與進(jìn)入沉淀器內(nèi)的N2在50～120℃溫度下進(jìn)行傳熱和傳質(zhì)，液體溶劑迅速蒸發(fā)從而得到固體微粒；3)利用安裝在沉淀器底部的燒結(jié)板，收集得到微粒；4)CO2、N2、溶劑混合氣體進(jìn)入冷凝器，溶劑回收后重復(fù)利用。
本發(fā)明采用了水力空化增強(qiáng)超臨界輔助霧化原理，以解決現(xiàn)有微粒制備技術(shù)中存在的溶解度低、粒徑分布范圍寬、操作工藝復(fù)雜、收率低、成本高、殘留污染難以控制、成品質(zhì)量難以保證等問(wèn)題，特別是有效地解決了SAA中存在的超臨界二氧化碳和溶液在飽和器內(nèi)兩相間傳質(zhì)速度過(guò)慢，混合效率低、停留時(shí)間過(guò)長(zhǎng)、溶質(zhì)提前析出、產(chǎn)品質(zhì)量不穩(wěn)定等問(wèn)題。
本發(fā)明具有操作條件相對(duì)溫和、操作工藝簡(jiǎn)單、溶劑殘留低、產(chǎn)品粒徑分布窄，既能用于水溶性物質(zhì)的微粒化，也能用于脂溶性物質(zhì)的微粒化，有廣泛的應(yīng)用范圍等特點(diǎn)，兩股物料分別是高壓壓縮CO2和有機(jī)溶劑或水溶液，溶質(zhì)可以是溶于水或有機(jī)溶劑的藥物(如鹽酸左氧氟沙星、羅紅霉素、阿斯匹林、沙丁胺醇等)、聚合物(如聚乳酸等)、色素、無(wú)機(jī)鹽中的任何一種。


圖1是水力空化增強(qiáng)超臨界輔助霧化制備微粒系統(tǒng)結(jié)構(gòu)示意圖；圖2是本發(fā)明的水力空化混合器結(jié)構(gòu)示意圖。
具體實(shí)施例方式
如圖1所示，水力空化增強(qiáng)超臨界輔助霧化制備微粒的系統(tǒng)中，CO2鋼瓶1與過(guò)濾器2、第一冷卻器3、第一注射泵4、溫控加熱緩沖罐5、水力空化混合器6、熱交換器7、第二注射泵8、溶液儲(chǔ)罐9相接，N2鋼瓶11與加熱器12、沉淀器13、真空泵14、第二冷卻器15、流量計(jì)16相接，水力空化混合器與噴嘴10、沉淀器13相接。為控制系統(tǒng)的溫度與壓力，水力空化混合器6與溫度控制器、壓力表和安全閥相連，沉淀器與溫度控制器和壓力表相連。
系統(tǒng)由三條物料供應(yīng)線，即超臨界二氧化碳、液體溶液和已預(yù)熱N2等的管線組成。液體CO2取之于鋼瓶，經(jīng)過(guò)壓縮機(jī)加壓和熱水浴升溫后進(jìn)入水力空化混合器，當(dāng)壓力升到預(yù)設(shè)值時(shí)開(kāi)動(dòng)高壓液體泵，將溶液打進(jìn)水力空化混合器，超臨界二氧化碳和溶液充分混合，水力空化混合器由電加熱控溫。水力空化混合器出口處裝有一個(gè)大小可調(diào)控的噴嘴，混合液經(jīng)噴嘴進(jìn)入沉淀器。N2經(jīng)過(guò)換熱器加熱后也進(jìn)入沉淀器，與CO2及液滴在沉淀器中形成湍流，進(jìn)行劇烈的傳熱和傳質(zhì)，液體溶劑迅速蒸發(fā)從而得到微粒，沉淀器底部裝有燒結(jié)板，截留得到的微粒。氣體混合物(CO2+N2+溶劑蒸汽)進(jìn)入冷凝器，溶劑在冷凝器中冷凝分離出來(lái)，回收并重復(fù)利用，殘余的氣體混合物(CO2+N2)通過(guò)轉(zhuǎn)子流量計(jì)測(cè)量其流量。
如圖2所示，水力空化混合器具有上釜體24、下釜體23，上釜體和下釜體通過(guò)螺栓20聯(lián)結(jié)，上下釜體間安裝空隙率為10～50％的篩板21，上釜體有CO2進(jìn)料口17、溶液進(jìn)料口19，上釜體頂端有壓力表、安全閥接口18、下釜體底部設(shè)有出口22，并與噴嘴10相接。篩板為單孔或多孔，空隙率為10～50％。
在水力空化混合器內(nèi)，超臨界二氧化碳和溶液混合液在入口處強(qiáng)烈碰撞達(dá)到初次混合后通過(guò)篩板，壓力降低，由于壓力降低到某一臨界數(shù)值(一般為水的汽化壓力)以下時(shí)，水流內(nèi)部形成空穴、空洞或空腔，即產(chǎn)生空化泡的現(xiàn)象。這些空化泡在正壓作用下潰滅，其潰滅過(guò)程僅持續(xù)幾微秒，從而在該點(diǎn)產(chǎn)生瞬間高溫高壓并伴有強(qiáng)烈的沖擊波和時(shí)速高達(dá)400km/h的射流，這些極端環(huán)境造成CO2和溶液的快速二次混合，使實(shí)際超臨界二氧化碳在液體溶液中的溶解量能與平衡溶解度接近。
以下實(shí)施例結(jié)合圖1、2，詳述水力空化增強(qiáng)超臨界輔助霧化裝置的操作和制備微粒的實(shí)例，但不意味著限制本發(fā)明的范圍。
實(shí)施例1鹽酸左氧氟沙星微粒的制備首先配制適量的濃度為2mg/ml的鹽酸左氧氟沙星甲醇溶液，并用水浴將溶液預(yù)熱到40℃；將噴嘴內(nèi)徑調(diào)到200μm；打開(kāi)壓縮機(jī)，將加熱緩沖罐內(nèi)CO2升壓至8MPa，溫控箱加熱至40℃；將沉淀器控制溫度設(shè)為60℃，并通入40NL/min預(yù)熱至60℃的氮?dú)狻Ｈ缓笙蛩栈旌掀鲀?nèi)通入60g/minCO2流體，銅篩板空隙率(單孔)為1/8；將水力空化混合器升壓到8MPa，再向水力空化混合器內(nèi)泵入25ml/min的鹽酸左氧氟沙星甲醇溶液，停留時(shí)間為40～60秒，將水力空化混合器壓力精確控制在8MPa(±0.1MPa)；在噴嘴出口出現(xiàn)霧狀液滴后，打開(kāi)真空泵，固體微粒被截留在沉淀器底部的燒結(jié)板上；氣體混合物(CO2+N2+溶劑蒸汽)繼續(xù)進(jìn)入冷凝器，溶劑在冷凝器中冷凝分離出來(lái)。待溶液全部注入水力空化混合器后，關(guān)閉溶液壓縮泵；待水力空化混合器內(nèi)溶液全部進(jìn)入沉淀器后，關(guān)閉CO2壓縮泵；實(shí)驗(yàn)結(jié)束后關(guān)閉氣瓶、水浴和電加熱器的電源以及熱氮?dú)庠矗恍断鲁恋砥魇占垠w，進(jìn)行分析。得到鹽酸左氧氟沙星產(chǎn)品為白色粉末，經(jīng)掃描電鏡、氣相色譜分析平均粒徑1.2μm，粒度分布0.45～1.7μm，甲醇?xì)埩袅繛?。
實(shí)施例2聚乳酸微粒的制備首先配制適量的濃度為6mg/ml的聚乳酸二氯甲烷溶液，并用水浴將溶液預(yù)熱到40℃；將噴嘴內(nèi)徑調(diào)到100μm；打開(kāi)壓縮機(jī)，將加熱緩沖罐內(nèi)CO2升壓至8MPa，溫控箱加熱至40℃；將沉淀器控制溫度設(shè)為70℃，并通入40NL/min預(yù)熱至70℃的氮?dú)?。然后向水力空化混合器?nèi)通入50g/min的CO2流體，銅篩板空隙率(8個(gè)1mm的圓孔)為0.32；將水力空化混合器升壓到8MPa，再向水力空化混合器內(nèi)泵入35ml/min的聚乳酸二氯甲烷溶液，停留時(shí)間為40～60秒，將水力空化混合器壓力精確控制在8MPa(±0.1MPa)；在噴嘴出口出現(xiàn)霧狀液滴后，打開(kāi)真空泵，固體微粒被截留在沉淀器底部的燒結(jié)板上；氣體混合物(CO2+N2+溶劑蒸汽)繼續(xù)進(jìn)入冷凝器，溶劑在冷凝器中冷凝分離出來(lái)。待溶液全部注入水力空化混合器后，關(guān)閉溶液壓縮泵；待水力空化混合器內(nèi)溶液全部進(jìn)入沉淀器后，關(guān)閉CO2壓縮泵；實(shí)驗(yàn)結(jié)束后關(guān)閉氣瓶、水浴和電加熱器的電源以及熱氮?dú)庠?；卸下沉淀器收集粉體，進(jìn)行分析。得到聚乳酸為白色粉末，經(jīng)掃描電鏡、氣相色譜分析平均粒徑1.5μm，粒度分布0.8～2.1μm，二氯甲烷殘留量為0。
實(shí)施例3阿斯匹林微粒的制備首先配制適量的濃度為2mg/ml的阿斯匹林乙醇溶液，并用水浴將溶液預(yù)熱為60℃；將噴嘴內(nèi)徑調(diào)到200μm；打開(kāi)壓縮機(jī)，將加熱緩沖罐內(nèi)CO2升壓至9MPa，溫控箱加熱至60℃；將沉淀器控制溫度設(shè)為90℃，并通入50N L/min預(yù)熱至90℃的熱氮?dú)?。然后向水力空化混合器?nèi)通入65g/minCO2流體，銅篩板空隙率(單孔)為1/10；將水力空化混合器升壓到9MPa，再向水力空化混合器內(nèi)泵入40ml/min的阿斯匹林乙醇溶液，停留時(shí)間為40～60秒，將水力空化混合器壓力精確控制在9MPa(±0.1MPa)；在噴嘴出口出現(xiàn)霧狀液滴后，打開(kāi)真空泵，固體微粒被截留在沉淀器底部的燒結(jié)板上；氣體混合物(CO2+N2+溶劑蒸汽)繼續(xù)進(jìn)入冷凝器，溶劑在冷凝器中冷凝分離出來(lái)。待溶液全部注入水力空化混合器后，關(guān)閉溶液壓縮泵；待水力空化混合器內(nèi)溶液全部進(jìn)入沉淀器后，關(guān)閉CO2壓縮泵；實(shí)驗(yàn)結(jié)束后關(guān)閉氣瓶、水浴和電加熱器的電源以及熱氮?dú)庠矗恍断鲁恋砥魇占垠w，進(jìn)行分析。得到阿斯匹林乙醇為白色粉末，經(jīng)掃描電鏡、氣相色譜分析平均粒徑1.5μm，粒度分布0.85～2.5μm，乙醇?xì)埩袅繛?。
實(shí)施例4羅紅霉素微粒的制備首先配制適量的濃度為15mg/ml的羅紅霉素丙酮溶液適量，并用水浴將溶液預(yù)熱為40℃；將噴嘴內(nèi)徑調(diào)到200μm；打開(kāi)壓縮機(jī)，將加熱緩沖罐內(nèi)CO2升壓至9.5MPa，溫控箱加熱至50℃；將沉淀器控制溫度設(shè)為80℃，并通入45N L/min預(yù)熱至80℃的熱氮?dú)狻Ｈ缓笙蛩栈旌掀鲀?nèi)通入60g/minCO2流體，銅篩板空隙率(單孔)為1/10；將水力空化混合器升壓到9.5MPa，再向水力空化混合器內(nèi)泵入45ml/min的羅紅霉素丙酮溶液，停留時(shí)間為40～60秒，將水力空化混合器壓力精確控制在9.5MPa(±0.1MPa)；在噴嘴出口出現(xiàn)霧狀液滴后，打開(kāi)真空泵，固體微粒被截留在沉淀器底部的燒結(jié)板上。氣體混合物(CO2+N2+溶劑蒸汽)繼續(xù)進(jìn)入冷凝器，溶劑在冷凝器中冷凝分離出來(lái)。待溶液全部注入水力空化混合器后，關(guān)閉溶液壓縮泵；待水力空化混合器內(nèi)溶液全部進(jìn)入沉淀器后，關(guān)閉CO2壓縮泵；實(shí)驗(yàn)結(jié)束后關(guān)閉氣瓶、水浴和電加熱器的電源以及熱氮?dú)庠?；卸下沉淀器收集粉體，進(jìn)行分析。得到羅紅霉素為白色粉末，經(jīng)掃描電鏡、氣相色譜分析平均粒徑1.3μm，粒度分布0.95～2.8μm，丙酮?dú)埩袅繛?。
實(shí)施例5沙丁胺醇微粒的制備首先配制適量的濃度為6mg/ml的沙丁胺醇甲醇溶液適量，并用水浴將溶液預(yù)熱為50℃；將噴嘴內(nèi)徑調(diào)到200μm；打開(kāi)壓縮機(jī)，將加熱緩沖罐內(nèi)CO2升壓至10MPa，溫控箱加熱至50℃；將沉淀器控制溫度設(shè)為70℃，并通入40N L/min預(yù)熱至70℃的熱氮?dú)狻Ｈ缓笙蛩栈旌掀鲀?nèi)通入50g/minCO2流體，銅篩板空隙率(單孔)為1/10；將水力空化混合器升壓到10MPa，再向水力空化混合器內(nèi)泵入40ml/min的沙丁胺醇甲醇溶液，停留時(shí)間為40～60秒，將水力空化混合器壓力精確控制在10MPa(±0.1MPa)；在噴嘴出口出現(xiàn)霧狀液滴后，打開(kāi)真空泵，固體微粒被截留在沉淀器底部的燒結(jié)板上；氣體混合物(CO2+N2+溶劑蒸汽)繼續(xù)進(jìn)入冷凝器，溶劑在冷凝器中冷凝分離出來(lái)。待溶液全部注入水力空化混合器后，關(guān)閉溶液壓縮泵；待水力空化混合器內(nèi)溶液全部進(jìn)入沉淀器后，關(guān)閉CO2壓縮泵；實(shí)驗(yàn)結(jié)束后關(guān)閉氣瓶、水浴和電加熱器的電源以及熱氮?dú)庠矗恍断鲁恋砥魇占垠w，進(jìn)行分析。得到沙丁胺醇為淡黃色粉末，經(jīng)掃描電鏡、氣相色譜分析平均粒徑1.5μm，粒度分布0.9～2.5μm，甲醇?xì)埩袅繛?。
權(quán)利要求
1.一種水力空化增強(qiáng)超臨界輔助霧化制備微粒的系統(tǒng)，其特征在于，CO2鋼瓶(1)與過(guò)濾器(2)、第一冷卻器(3)、第一注射泵(4)、溫控加熱緩沖罐(5)、水力空化混合器(6)、熱交換器(7)、第二注射泵(8)、溶液儲(chǔ)罐(9)相接，N2鋼瓶(11)與加熱器(12)、沉淀器(13)、真空泵(14)、第二冷卻器(15)、流量計(jì)(16)相接，水力空化混合器與噴嘴(10)、沉淀器(13)相接。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種水力空化增強(qiáng)超臨界輔助霧化制備微粒的系統(tǒng)，其特征在于，所述的水力空化混合器具有上釜體(24)、下釜體(23)，上釜體(24)和下釜體(23)通過(guò)螺栓(20)聯(lián)結(jié)，上下釜體間安裝空隙率為10～50％的篩板(21)，上釜體有CO2進(jìn)料口(17)、溶液進(jìn)料口(19)，上釜體頂端有壓力表、安全閥接口(18)、下釜體底部設(shè)有出口(22)，并與噴嘴(10)相接。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種水力空化增強(qiáng)超臨界輔助霧化制備微粒的系統(tǒng)，其特征在于，所述的篩板為單孔或多孔。
4.一種使用如權(quán)利要求1所述系統(tǒng)的水力空化增強(qiáng)超臨界輔助霧化制備微粒的方法，其特征在于包括如下1)在水力空化混合器內(nèi)安裝空隙率為10～50％的篩板，使超臨界二氧化碳和溶液的混合液流體內(nèi)部產(chǎn)生空穴、空洞或空腔，實(shí)現(xiàn)水力空化混合器內(nèi)CO2和溶液的快速混合，使超臨界二氧化碳在液體溶液中的溶解量與平衡溶解度接近；2)在溫度為20～85℃、壓力為6～20MPa、溶液流量為10～100ml/min和超臨界二氧化碳流量為10～250g/min的條件下，超臨界二氧化碳和溶液的混合液經(jīng)內(nèi)徑為50～200μm的噴嘴噴入到沉淀器中，液滴瞬間膨脹，使溶解在液滴內(nèi)的CO2迅速釋放，形成二次液滴，二次液滴與進(jìn)入沉淀器內(nèi)的N2在50～120℃溫度下進(jìn)行傳熱和傳質(zhì)，液體溶劑迅速蒸發(fā)從而得到固體微粒；3)利用安裝在沉淀器底部的燒結(jié)板，收集得到微粒；4)CO2、N2、溶劑混合氣體進(jìn)入冷凝器，溶劑回收后重復(fù)利用。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種水力空化增強(qiáng)超臨界輔助霧化制備微粒的系統(tǒng)及其方法。包括如下特征1)在水力空化混合器內(nèi)安裝篩板，使超臨界二氧化碳和溶液的混合液流體內(nèi)部產(chǎn)生空穴、空洞或空腔，實(shí)現(xiàn)水力空化混合器內(nèi)CO
文檔編號(hào)B01J2/02GK101053804SQ20071006726
公開(kāi)日2007年10月17日 申請(qǐng)日期2007年2月14日 優(yōu)先權(quán)日2007年2月14日
發(fā)明者關(guān)怡新, 蔡美強(qiáng), 姚善涇, 朱自強(qiáng) 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)