專利名稱：：一種改進的模擬移動床分離方法
技術領域：
：本發(fā)明涉及一種改進的模擬移動床分離方法。
背景技術：
：近年來，分離科學面臨著新的挑戰(zhàn)分離對象越來越復雜，分離難度越來越大，與此同時對產品純度的要求則越來越高。間歇制備色譜作為一種高效分離手段，可在一定程度上滿足這些要求。但由于其固有的固定相和流動相用量大、固定相利用率低、分離產物稀釋度高、分離成本過高等缺點，嚴重阻礙了它的工業(yè)應用。產生于上世紀60年代的模擬移動床色譜(SimulatedMovingBed,SMB)由于克服了間歇制備色譜的缺點，日益受到重視。尤其自上世紀90年代以來，因其在手性拆分領域的成功應用，目前對模擬移動床的研究十分活躍。如圖1所示，現(xiàn)有技術即常規(guī)的模擬移動床以色譜為操作單元，將多根色譜柱首尾相接成一閉環(huán)(多根色譜柱以串聯(lián)方式連接)，進料液(Feed)、洗脫液(Eluent)入口與萃取液(Extmct)、萃余液(Raffinate)出口將之分為I、II、III禾tlIV四個區(qū)間。每隔一定時間，四股物料的進、出口位置分別沿流動相方向移動至下一根柱子出口(或各根柱子均沿流動相逆向移動一根柱長)，以此來模擬固定相和流動相之間的逆流移動。在洗脫液入口和萃取液出口之間稱為I區(qū)，其作用在于將強吸附組分從固定相上解吸下來而再生固定相，故強吸附組分將隨流動相朝萃取液出口移動；在萃取液出口和進料液入口之間為II區(qū)，在進料液入口和萃余液出口之間則為第III區(qū)，II區(qū)和III區(qū)的功用相同，強組分在這兩區(qū)均被固定相吸附而沿著固定相的模擬逆流方向朝萃取液出口移動，弱組分則被流動相解吸而隨著流動相向萃余液出口移動；在萃余液出口和洗脫液入口之間為IV區(qū)，弱吸附組分在這一區(qū)被固定相吸附而沿著固定相的模擬逆流方向朝萃余液出口移動，流動相在此區(qū)得到再生，故從IV區(qū)流出的流動相可全部進入I區(qū)。這種獨特的固定相和流動相之間的模擬逆流操作特征，一方面保持了固定床間歇制備色譜的優(yōu)點，設備簡單，避免了實現(xiàn)固定相真正逆流的困難；另一方面則發(fā)揮逆流的特點，增大了液固兩相間的傳質推動力，固定相和流動相得到充分利用，從而從根本上實現(xiàn)了色譜的分離效率。但在現(xiàn)有的模擬移動床分離方法中，II區(qū)流出液與預先配制的新鮮原料液混合后直接流入III區(qū)。因模擬移動床系統(tǒng)內的強吸附組分和弱吸附組分總是不斷地從萃取液和萃余液出口流出，同時在分離過程中存在傳質阻力和軸向彌散等各種非理想因素，故模擬移動床內的組分濃度將總是小于原料液濃度，因而III區(qū)入口溶液(II區(qū)流出液和新鮮原料液混合)的濃度亦將總小于原料液濃度。實際上，n區(qū)流出液為模擬移動床的一個循環(huán)液，其與新鮮原料液混合后再進入m區(qū)，故ni區(qū)入口溶液才是模擬移動床真正的進樣液。顯然，如果能夠提高這一真正的進樣液濃度，則有利于增加床層內部濃度，由此提高產品濃度和原料處理量。例如，將新鮮原料液直接泵入ni區(qū)(不是與n區(qū)流出液混合后再流入m區(qū))將能實現(xiàn)這一思想。此外，常規(guī)的模擬移動床分離中，模擬移動床內部的流動相組成恒定。由于模擬移動床的I區(qū)要求固定相再生完全，故當強吸附組分的吸附能力很強時，需要提高I區(qū)的流動相流速，這勢必提高系統(tǒng)的操作壓力和溶劑消耗量。
發(fā)明內容本發(fā)明要解決的技術問題在于克服現(xiàn)有技術的上述不足，而提出一種改進的模擬移動床分離方法，該方法可以在增加模擬移動床的原料處理量和提高產品濃度的同時降低系統(tǒng)操作壓力和溶劑消耗量。本發(fā)明的技術方案是這樣實現(xiàn)的一種改進的模擬移動床分離方法，以色譜柱為操作單元，將多根色譜柱串聯(lián)，其中洗脫液入口、萃取液出口、原料液入口和萃余液出口將多根串聯(lián)的色譜柱分為I、II、III和IV四個區(qū)間，每隔一定時間，各根色譜柱均沿流動相逆向移動一根柱長進行切換；其特征在于分離過程中，始終將n區(qū)與ni區(qū)斷開；將原料液直接流入模擬移動床的III區(qū)；定期將II區(qū)流出液收集，并補充溶劑和原料，然后與剩余的初始原料液合并再流入III區(qū)；在萃余液出口和萃取液出口分別收集弱吸附組分和強吸附組分的流分。在上述的改進方法中，當強吸附組分的吸附能力特別強，且流動相組成對其吸附能力影響顯著時，可同時將I區(qū)與IV區(qū)斷開，洗脫液直接流入模擬移動床的I區(qū)，其中洗脫液和原料液分別由洗脫能力不同的多種溶劑配制而成，洗脫液中具有強洗脫能力的溶劑的體積百分含量高于原料液中強洗脫能力的溶劑的體積百分含量。這樣，III區(qū)流動相組成與溶解原料用的溶液組成相同，而i區(qū)流動相組成則與洗脫液組成相同，使得in區(qū)流動相的洗脫能力強于miv區(qū)流動相的洗脫能力。并將上述的IV區(qū)流出液與II區(qū)流出液定期收集混合，并補充溶劑和原料，然后與剩余的初始原料液合并再流入ni區(qū)。需要特別指出，n和iv區(qū)流出液組成和流量是事先確定的，因而定期收集并混合后的溶液體積和組成也可確定，故據此可以很容易確定往此混合溶液中補充純溶劑的量，使得配制后的溶液組成與ni區(qū)流動相組成相同。上述的補充溶劑為洗脫能力弱的溶劑。本發(fā)明與現(xiàn)有技術相比，具有以下顯著優(yōu)點和有益效果-1.采用將n、in區(qū)斷開，原料液直接泵入m區(qū)，能夠提高in區(qū)入口溶液濃度和產品濃度并增大了原料處理量。2.采用將n、ni區(qū)斷開的同時將i、iv區(qū)也斷開，將n、iv區(qū)流出液收集混合，配制與初始原料液組成相同的新鮮原料液再直接泵入ni區(qū)，洗脫液直接流入模擬移動床的i區(qū)，且使洗脫液中具有強洗脫能力的溶劑(強溶劑)的體積百分含量高于原料液中強洗脫能力的溶劑的體積百分含量，降低了洗脫液用量和系統(tǒng)操作壓力。圖i為常規(guī)的模擬移動床系統(tǒng)結構圖。圖2為本發(fā)明改進的模擬移動床系統(tǒng)結構圖。圖3為本發(fā)明進一步改進的模擬移動床系統(tǒng)結構圖。其中各數字和符號代表的意思為1~8-色譜柱編號；PI-進樣泵；P2-IV區(qū)循環(huán)泵;P3-洗脫液泵；P4-II區(qū)循環(huán)泵。具體實施例方式下面通過具體實施例，詳細說明本發(fā)明。采用本發(fā)明改進的模擬移動床分離方法，將外消旋奧美拉唑分離成兩個組分弱吸附組分…-左旋奧美拉唑，從萃余液出口采出；強吸附組分--右旋奧美拉唑，從萃取液出口采出。外消旋奧美拉唑原料購自浙江華義醫(yī)藥有限公司，含左旋奧美拉唑和右旋奧美拉唑。1.流動相組成與奧美拉唑對映體的吸附平衡常數的關系采用正己烷/乙醇作流動相，用自制的纖維素三苯基氨基甲酸酯手性柱(柱子內徑2cm，柱長10cm)來拆分外消旋奧美拉唑。手性柱的制備方法參見專利200510049387.0。各個對映體化合物的吸附平衡常數隨流動相組成的變化關系如表1所示表1流動相組成對奧美拉唑對映體吸附平衡常數的影響<table>tableseeoriginaldocumentpage5</column></row><table>表1中，Kt和K2分別為左旋奧美拉唑和右旋奧美拉唑的吸附平衡常數。從表1可知，兩個對映體的吸附平常數均隨流動相中正己烷含量增加而增加。故用傳統(tǒng)模擬移動分離方法拆分外消旋奧美拉唑時，如果降低流動相中無水乙醇含量，有利于提高進樣液流量，但洗脫液用量將隨之增加；反之雖然能降低洗脫液用量，但將同時減少進樣液流2.改進的模擬移動床分離系統(tǒng)如圖2所示，改進的模擬移動床分離系統(tǒng)包括進樣泵、洗脫液泵、II區(qū)和IV區(qū)循環(huán)泵、色譜柱。柱子的切換由一旋轉閥實現(xiàn)。配置好的原料液放于一個原料槽(圖中未標出)中，原料槽中的原料液直接泵入模擬移動床分離系統(tǒng)的III區(qū)；II區(qū)流出液定期收集，然后補充溶劑和原料，使組分總濃度等于原料液濃度，然后將其轉入原料槽中。弱吸附組分從萃余液出口流出系統(tǒng)，強吸附組分則從萃取液出口流出系統(tǒng)。每隔一定時間，各根柱子均沿流動相的逆向流動方向移動一根柱長，操作溫度3(TC。由于流動相中的乙醇含量降低時，兩個對映體的吸附平衡常數均增大，這將有利于提高處理能力，但不利于降低溶劑消耗。因而如圖3所示，可將模擬移動床分離系統(tǒng)的I區(qū)和IV也斷開，用洗脫能力更強的溶液直接從洗脫液入口流入I區(qū)，而IV區(qū)流出液則與定期收集的n區(qū)流出液混合，并補充洗脫能力弱的溶劑(實施例中為正己烷)和原料，然后將其轉入原料槽中。這樣因I區(qū)流動相的洗脫能力增強，在較低的I區(qū)流速下亦能將固定相再生完全。3.分離步驟分別配制原料液、洗脫液。將原料液和洗脫液分別直接泵入分離系統(tǒng)的ni區(qū)和i區(qū)。n和iv區(qū)流出液收集、混合，并添加適量正己垸，使正己垸/乙醇體積比與初始的原料液中的正己垸/乙醇體積比相同，再添加新鮮原料，配制成新原料液備用。設定各區(qū)合適的流速和柱子切換時間，從萃余液出口收集弱吸附組分…-左旋奧美拉唑；從萃取液出口則收集強吸附組分----右旋奧美拉唑。4.成品檢驗流動相正己垸/無水乙醇(體積比80/20)流速0.8mL/min泵KnauerK501泵色譜柱ChiralcelOD柱(25cmX0.46cm，日本Daicel)檢測器KnauerK2501檢測器檢測波長254nra柱溫3(TC在上述色譜條件下，將外消旋奧美拉唑溶液注入色譜柱，左旋奧美拉唑先出峰，外消旋奧美拉唑的純度大于99.5%。下面通過具體實施例對本發(fā)明予以進一步說明。實施例中，常規(guī)模擬移動床分離在德國Knauer公司產CSP9116上進行，并對之進行如圖2和圖3所示的改進，實施本發(fā)明提出的改進的分離方法。色譜柱2X10cm，固定相粒徑2045pm，共8根，每區(qū)2根。為便于比較本發(fā)明提出的新型模擬移動床分離方法與常規(guī)模擬移動床分離方法，作了四組試驗，四組試驗條件下均保證強、弱吸附組分的完全分離，即萃余液中不出現(xiàn)強吸附組分一右旋奧美拉哇，萃取液中則不出現(xiàn)弱吸附組分一左旋奧美拉唑。實施例1改進的模擬移動床分離方法A采用如圖2所示分離系統(tǒng)，用正己烷/無水乙醇(體積比為80/20)溶液配制濃度為2mg/mL的飽和外消旋奧美拉唑原料液，將之以17.5mL/min流量經進樣泵Pl直接泵入色譜柱5和色譜柱6組成的III區(qū)，再流經色譜柱7、8和IV區(qū)循環(huán)泵P2組成的IV區(qū)，并將正己烷/無水乙醇(體積比為80/20)以7mL/min的流量從IV區(qū)和色譜柱1、2組成的I區(qū)之間的洗脫液入口經洗脫液泵P3泵入，再流經色譜柱3、4和II區(qū)循環(huán)泵P4組成的II區(qū)。MV區(qū)流量分別設定為23、14.5、17.5、12mL/min。根據流動相的物料衡算，萃取液和萃余液流量分別為8.5和5.5mL/min。切換時間設定為20min。II區(qū)流出液每隔160min(柱子切換8次)收集一次。因在160min內，原料槽中原料液消耗體積為2800mL(III區(qū)流量與時間之和)，而II區(qū)流出液體積為2320mL，故往收集的II區(qū)流出液中補充正己烷480mL，并添加奧美拉唑原料至飽和，再將其轉入原料槽中。萃取液和萃余液分別用高效液相色譜檢測，結果表明強吸附組分和弱吸附組分已獲得完全分離。實施例2改進的模擬移動床分離方法B采用如圖3所示分離系統(tǒng)，用正己垸/無水乙醇(體積比為80/20)溶液配制濃度為2mg/mL的飽和外消旋奧美拉唑原料液，將之以17.5mL/min流量經進樣泵Pl直接泵入色譜柱5和色譜柱6組成的III區(qū)，再流經色譜柱7、8和-IV區(qū)循環(huán)泵P2組成的IV區(qū)，并將純無水乙醇以3.1mL/min的流量從洗脫液入口經洗脫液泵P3直接泵入色譜柱1和色譜柱2組成的I區(qū)，再流經色譜柱3、4和II區(qū)循環(huán)泵P4組成的II區(qū)。WV區(qū)流量分別設定為3.1、2.4、17.5、12mL/min。根據流動相的物料衡算，萃取液和萃余液流量分別為0.7和5.5mL/min。切換時間設定為20min。每8個切換周期收集一次II與IV區(qū)流出液，并混合。根據正己烷的物料衡算可計算出該混合液總體積為2304mL，其中正己垸的體積百分含量為66.67%，故再添加1536mL純正己烷，即可將溶液中的正己烷體積百分含量調整為80%與初始原料液中的正己烷體積百分含量相同，再往此溶液中添加外消旋奧美拉唑至飽和，配制成新鮮原料液，并與原來已準備好的剩余原料液混合一并泵入m區(qū)。萃取液和萃余液分別用高效液相色譜檢測，結果表明強吸附組分和弱吸附組分己獲得完全分離。比較例i常規(guī)模擬移動床分離方法采用如圖l所示分離系統(tǒng)，用正己烷/無水乙醇(體積比為80/20)溶液配制濃度為2mg/mL的飽和外消旋奧美拉唑原料液，將原料液從色譜柱3、4與II區(qū)循環(huán)泵P4組成的II區(qū)和色譜柱5、6組成的III區(qū)之間的進樣液入口以3mL/min流量經進樣泵Pl泵入分離系統(tǒng)，再流經色譜柱7、8和IV區(qū)循環(huán)泵P2組成的IV區(qū)；并將正己烷醇/無水乙醇(體積比80/20)溶液作為洗脫液，以11mL/min的流量從色譜柱1、2組成的I區(qū)和IV區(qū)之間的洗脫液入口經洗脫液泵P3泵入。I~IV區(qū)流量分別設定為23、14.5、17.5、12mL/min。根據流動相的整體物料衡算，萃取液和萃佘液流量分別為8.5和5.5mL/min。切換時間設定為20min。萃取液和萃余液分別用高效液相色譜檢測，結果表明兩對映體已獲得完全分離。比較例2常規(guī)模擬移動床分離方法用無水乙醇配制濃度為2mg/mL的外消旋奧美拉唑原料液，將之從色譜柱3、4與II區(qū)循環(huán)泵P4組成的II區(qū)和色譜柱5、6組成的III區(qū)之間的進樣液入口以0.5mL/min流量流量經進樣泵Pl泵入分離系統(tǒng)，再流經色譜柱7、8和IV區(qū)循環(huán)泵P2組成的IV區(qū)；并將無水乙醇以1.9mL/min的流量從從色譜柱l、2組成的I區(qū)和IV區(qū)之間的洗脫液入口經洗脫液泵P3泵入。I~IV區(qū)流量分別設定為6.2、4.8、5.3、4.3mL/min。根據流動相的整體物料衡算，萃取液和萃余液流量分別為1.4和1.0mL/min。切換時間設定為10min。萃取液和萃余液分別用高效液相色譜檢測，結果表明兩對映體已獲得完全分離。上述四組組試驗分別采用改進的模擬移動床分離方法和常規(guī)的模擬移動床分離方法(流動相組成分別正己烷/無水乙醇=80/20和純的無水乙醇)。在模擬移動床分離中，產品濃度和產率(單位時間獲得的產品量)是衡量分離優(yōu)劣的兩個重要指標。其中，產品濃度可直接從液相分析結果得到；而兩個產品的產率則為兩個產品濃度分別與萃取液和萃余液流量的乘積。顯然，產率越高，則系統(tǒng)的原料處理能力越高；產品濃度越大，則溶劑消耗越低。四組試驗的分離指標分別列于如下表2所示表2常規(guī)模擬移動床與改進的模擬移動床分離方法的分離指標比較<table>tableseeoriginaldocumentpage8</column></row><table>在常規(guī)模擬移動床分離方法中，原料液與II區(qū)流出液混合后流入III區(qū)，顯然III區(qū)入口濃度將由此被稀釋；而在本發(fā)明提出的改進的分離方法中，因原料液直接泵入III區(qū)，故在III區(qū)內部的各組分濃度總是維持在一個較高的水平，有利于提高兩個產品的產率，同時也提高了原料處理量。如表2所示，與常規(guī)模擬移動床分離方法相比，改進的模擬移動床分離方法A中，左旋奧美拉唑和右旋奧美拉唑兩個產品的產率和濃度均得到提高，亦即原料處理能力提高，而溶劑消耗降低。如果進一步將I區(qū)與IV也斷開，并提高洗脫液中無水乙醇含量以增強洗脫液的洗脫能力，即改進的模擬移動床分離方法B中，則能在維持高產率的同時，進一步提高強組分--右旋奧美拉唑的濃度，其超^:了原料液濃度?？梢?，與常規(guī)模擬移動床分離方法相比，本發(fā)明提供的改進方法能夠在提高原料處理量和產品濃度的同時，降低溶劑消耗量和操作系統(tǒng)壓力。以上實施例是對專利的說明和進一步解釋，而不是對本發(fā)明的限制，在本發(fā)明的精神和權利保護范圍內所做的任何修改，都落入本發(fā)明的保護范圍。權利要求1、一種改進的模擬移動床分離方法，以色譜柱為操作單元，將多根色譜柱串聯(lián)，其中洗脫液入口、萃取液出口、原料液入口和萃余液出口將多根串聯(lián)的色譜柱分為I、II、III和IV四個區(qū)間，每隔一定時間，各根色譜柱均沿流動相逆向移動一根柱長進行切換；其特征在于分離過程中，始終將II區(qū)與III區(qū)斷開；將原料液直接流入模擬移動床的III區(qū)；定期將II區(qū)流出液收集，并補充溶劑和原料，然后與剩余的初始原料液合并再流入III區(qū)；在萃余液出口和萃取液出口分別收集弱吸附組分和強吸附組分的流分。2、根據權利要求1所述一種改進的模擬移動床分離方法，其特征在于在將II區(qū)與m區(qū)斷開的同時，將i區(qū)與iv區(qū)也斷開，洗脫液直接流入模擬移動床的i區(qū)，其中洗脫液和原料液分別由洗脫能力不同的多種溶劑配制而成，洗脫液中具有強洗脫能力的溶劑的體積百分含量高于原料液中強洗脫能力的溶劑的體積百分含量。3、根據權利要求2所述的一種改進的模擬移動床分離方法，其特征在于將IV區(qū)流出液與n區(qū)流出液定期收集混合，并補充溶劑和原料，然后與剩余的初始原料液合并再流入III區(qū)。4、根據權利要求3所述的一種改進的模擬移動床分離方法，其特征在于所述的補充溶劑為洗脫能力弱的溶劑。全文摘要本發(fā)明公開一種改進的模擬移動床分離方法，將模擬移動床的II區(qū)與III區(qū)斷開，將原料液直接流入III區(qū)，定期將II區(qū)流出液收集，并補充溶劑和原料，然后與初始原料液合并再流入III區(qū)，在萃余液出口和萃取液出口分別收集弱吸附組分和強吸附組分的流分。當流動相組成顯著影響強吸附組分的吸附能力時，進一步將I區(qū)與IV區(qū)也斷開，定期收集II、IV區(qū)流出液并混合，補充溶劑和原料，然后與原料液合并再流入III區(qū)；其中洗脫液中具有強洗脫能力的溶劑的體積百分含量高于原料液中強洗脫能力的溶劑的體積百分含量。本發(fā)明改進的模擬移動床分離方法可以在增加模擬移動床的原料處理量和提高產品濃度的同時降低系統(tǒng)操作壓力和溶劑用量。文檔編號B01D15/10GK101391159SQ20081012155公開日2009年3月25日申請日期2008年10月13日優(yōu)先權日2008年10月13日發(fā)明者鳳危,趙迎憲申請人:浙江大學寧波理工學院