專利名稱：抗2型糖尿病藥物“海普諾”的化學(xué)全合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種抗2型糖尿病藥物“海普諾”(溴代苯酚化合物)“3-溴-4-[2，3- 二溴-4，5- 二羥基苯基]甲基_5-(乙氧基甲基)-1，2_ 二苯酚”的化學(xué)全合成方法。
背景技術(shù)：
糖尿病(Diabetes Mellitus, DM)是一種慢性的代謝分泌內(nèi)分泌疾病，據(jù)2008 年國際糖尿病聯(lián)盟(IDF)資料，全世界成年糖尿病患者人數(shù)約2. 46億，其中2型糖尿病 (T2DM)患者占總糖尿病患者90%以上。到2025年，全世界的糖尿病患者人數(shù)預(yù)計(jì)將達(dá)到 3. 8億。目前用于治療T2DM的藥物主要有雙胍類、磺脲類、α -糖苷酶抑制劑和噻唑烷二酮 類等，由于它們多是針對病癥而不是針對病因分子靶點(diǎn)藥物的設(shè)計(jì)，因而存在各種弊端。因 此，市場急需安全有效、價(jià)格合理且能長期安全服用的降糖藥物。胰島素抵抗是2型糖尿病發(fā)病的關(guān)鍵因素，蛋白酪氨酸磷酸酶IB(PTPlB)在胰島 素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的負(fù)調(diào)控作用，現(xiàn)已證實(shí)它在T2DM的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用，可能成 為T2DM的病因新靶點(diǎn)。前期研究表明，來源于紅藻的鹵代化合物“海普諾”(HPN)不僅具 有新穎的碳骨架，而且能夠顯著抑制PTPlB酶活性，阻斷胰島素受體與胰島素受體底物磷 酸化，從而增強(qiáng)胰島素敏感性，達(dá)到控制血糖的目的，實(shí)驗(yàn)證明HPN是一種針對病因靶點(diǎn) PTPlB并能有效防止T2DM的化合物，此外，毒性實(shí)驗(yàn)結(jié)果也表明HPN屬低毒化合物，是一種 高效低毒的抗2型糖尿病藥物。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明目的在于提供一種抗2型糖尿病藥物“海普諾”(溴代苯酚化合 物)“3-溴-4- [2，3- 二溴-4，5- 二羥基苯基]甲基-5-(乙氧基甲基)-I，2- 二苯酚”的化 學(xué)全合成方法。為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采用的技術(shù)方案如下“海普諾”的化學(xué)全合成與結(jié)構(gòu)鑒定(1) “海普諾”化學(xué)全合成路線圖
權(quán)利要求
一種抗2型糖尿病藥物“海普諾”的化學(xué)全合成方法，其特征在于所述的化合物合成路線為(a)溴素與化合物1摩爾比為1∶1，甲醇，冰水??；(b)碘甲烷與化合物2摩爾比為1∶1～1∶1.5，碳酸鉀，N，N 二甲基甲酰胺，室溫；(c)80％水合肼，氫氧化鉀，二甘醇，110～120℃；(d)溴素與化合物3摩爾比為2∶1～3∶1，乙酸，60～70℃；(e)硼氫化鈉與化合物5摩爾比為1∶4～1∶3，甲醇，冰水浴；(f)三氯化鋁化合物4化合物6摩爾比為1∶1∶1，二氯甲烷，室溫；(g)N 溴代丁二酰亞胺與化合物7摩爾比為1.1∶1，催化劑，四氯化碳，光照；(h)碳酸鉀，1，4 二氧六環(huán)與水體積比為1∶1，90～100℃；(i)三溴化硼與化合物8摩爾比為6∶1～8∶1，二氯甲烷，0℃；(j)95％的乙醇，85％磷酸，70～80℃。F2009100178395C0000011.tif
2.按照權(quán)利要求1所述化學(xué)合成方法，其特征在于所述抑制劑具體制備過程如下，(1)冰水浴下，向溶有香草醛的甲醇中滴加溴素，香草醛與甲醇質(zhì)量比為1 6 1 7，溴素與香草醛摩爾比為1 1，1 2小時(shí)加完，室溫下攪拌0.5 1小時(shí)，然后在 0°c下向其中滴加冰水，水與甲醇體積比為1 2 1 3，20 30min加完，有沉淀析出， 繼續(xù)攪拌15 30min，將沉淀過濾，用冰水洗滌沉淀，抽干得白色固體，經(jīng)過波譜分析，確證 該化合物為5-溴香草醛；(2)室溫下，將碘甲烷滴加到反應(yīng)⑴中制備的化合物5-溴香草醛和碳酸鉀的N，N-二甲基甲酰胺的懸濁液中(質(zhì)量百分比為8 12%)，5_溴香草醛與N，N_ 二甲基甲酰胺摩爾 比為1 25 1 30，碘甲烷與5-溴香草醛摩爾比為1 1 1 1.5，持續(xù)攪拌24小 時(shí)后，反應(yīng)用質(zhì)量濃度18 22 %食鹽水淬滅，然后用甲基叔丁基醚萃取3次后，有機(jī)相合并 后用質(zhì)量濃度18 22%食鹽水洗滌，用無水硫酸鈉干燥后，減壓濃縮，得到無色固體，經(jīng)過 波譜分析，確證該化合物為5-溴藜蘆醛；(3)室溫?cái)嚢柘?，向反?yīng)(2)中制備的化合物5-溴藜蘆醛的二甘醇溶液中，5-溴藜 蘆醛質(zhì)量濃度為10 15%，加入質(zhì)量濃度80%的水合胼，5-溴藜蘆醛與水合胼摩爾比為 1 1 1 1.5，TLC檢測，原料點(diǎn)消失后，向反應(yīng)液中加入氫氧化鉀，直至氫氧化鉀的質(zhì) 量濃度為8 12%，快速升溫至110 120°C，攪拌2 3小時(shí)后，停止加熱，待反應(yīng)液冷卻 后向其中加入蒸餾水，用二氯甲烷萃取3次，有機(jī)相合并后用lmol/L的鹽酸洗滌3次，無水 硫酸鎂干燥后，有機(jī)相減壓濃縮，得無色油狀物，經(jīng)過波譜分析，確證該化合物為5-溴-3， 4-二甲氧基甲苯；(4)室溫下，將催化劑量的鐵粉，溴素滴加到質(zhì)量濃度10 15%5-溴藜蘆醛的乙酸溶 液中，溴素5_溴藜蘆醛摩爾比為2 1 3 1，反應(yīng)液60 70°C攪拌回流4 6h后， 冷卻至室溫，濾去鐵粉，蒸干溶劑，所得固體混合物用氯仿溶解，用質(zhì)量濃度5%的Na2SO3的 水溶液洗滌2次后，有機(jī)相減壓濃縮，殘余固體用丙酮重結(jié)晶，得無色針狀結(jié)晶，經(jīng)過波譜 分析，確證該化合物為5，6- 二溴藜蘆醛；(5)冰水浴下，將硼氫化鈉加入到質(zhì)量濃度15 20%5，6_ 二溴藜蘆醛的甲醇溶液中， 硼氫化鈉與5，6-二溴藜蘆醛摩爾比為1 4 1 3，攪拌，TLC檢測，原料點(diǎn)消失后，向反 應(yīng)液中滴加質(zhì)量濃度10%的稀鹽酸至溶液呈PH = 5 6弱酸性，蒸去甲醇，所得固體用二 氯甲烷_水萃取后，有機(jī)相用無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮后得白色固體，經(jīng)過波譜分析，確 證該化合物為5，6- 二溴-3，4- 二甲氧基苯甲醇；(6)將化合物5-溴-3，4-二甲氧基甲苯和5，6- 二溴-3，4- 二甲氧基苯甲醇溶于二 氯甲烷中，5-溴-3，4-二甲氧基甲苯質(zhì)量濃度5 10%、5，6-二溴-3，4-二甲氧基苯甲醇 質(zhì)量濃度5 10%，冰水浴條件下，將三氯化鋁加入到上述混合液中，三氯化鋁5_溴-3， 4-二甲氧基甲苯5，6_ 二溴-3，4-二甲氧基苯甲醇摩爾比=1 1 1，TLC檢測，原料點(diǎn) 消失后，將反應(yīng)液倒入冰水中，萃取分液，有機(jī)相用質(zhì)量濃度3%的稀鹽酸洗滌3次，無水硫 酸鎂干燥后減壓濃縮，殘余物用甲醇重結(jié)晶，得白色固體，經(jīng)過波譜分析，確證該化合物為 2，3-dibromo-l-(2-bromo-3,4-dimethoxy-6-methyIbenzy1)-4，5-dimethoxybenzene ；(7)光照下，向催化劑量的偶氮異二丁腈或過氧化苯甲酰、和質(zhì)量濃度5 10%化合 物 2，3-dibromo-l- (2-bromo-3,4-dimethoxy-6-methylbenzy1)-4，5-dimethoxybenzene 的四氯化碳溶液中，加入N-溴代丁二酰亞胺，偶氮異二丁腈或過氧化苯甲酰與化合物 2,3-dibromo-l- (2-bromo_3,4-dimethoxy-6-methy1benzyl)-4,5-dimethoxybenzene 質(zhì)量比為1 100，N-溴代丁二酰亞胺與化合物2，3-dibromo-l-(2-bromo-3， 4-dimethoxy-6_methylbenzyl)-4, 5-dimethoxybenzene 摩爾比為 1. 1 1, TLC 檢 則反應(yīng) 物消失后，停止光照，濾去不溶物，濾液減壓濃縮，殘余物用硅膠柱分離，采用石油醚乙酸 乙酯體積比=8 1洗脫，得到白色固體，將該白色固體、碳酸鉀加入到1，4_ 二氧六環(huán)和水 的混合液中，白色固體質(zhì)量濃度10 15%、碳酸鉀質(zhì)量濃度5 10%，1，4-二氧六環(huán)和水 體積約比1 1，90 100°C回流，TLC檢測，反應(yīng)終點(diǎn)后，向混合液中加入氯仿和水、氯仿和水體積比為1 1，萃取分液后有機(jī)相減壓濃縮，得白色固體，經(jīng)過波譜分析，確證該化合物 為(3-bromo_2-(2,3-dibromo_4,5-dimethoxybenzyl)-4,5-dimethoxyphenyl)methanol ； (8)0 °C 下，向質(zhì)量濃度 5 10 % 化合物 8，(3-bromo-2-(2，3-dibromo-4， 5-dimethoxybenzyl) ~4, 5-dimethoxyphenyl) methanol 的二氣甲燒溶液中，緩慢滴力口 lmol/L的三溴化硼的二氯甲烷溶液，三溴化硼與化合物8摩爾比為6 1 8 1，滴加 完后，反應(yīng)室溫過夜后，加入冰水淬滅，用乙酸乙酯萃取3次，有機(jī)相蒸干，所得殘留物溶 于質(zhì)量濃度95 %的乙醇，加入1 5ml質(zhì)量濃度85 %的磷酸，回流10 12h后，蒸去乙 醇，殘余物用乙酸乙酯-水萃取后，有機(jī)相蒸干過硅膠柱，以石油醚乙酸乙酯體積比= 1 1洗脫，得淡黃色固體，經(jīng)過波譜分析，確證該化合物為3-bromo 4-[2, 3-dibromo-4, 5-dihydroxyphenyl]methyl-5- (ethoxymethyl) -1, 2-benzenediol,艮口 為目標(biāo)化合物海普諾。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種抗2型糖尿病藥物“海普諾”的化學(xué)全合成方法，所述化合物的化學(xué)結(jié)構(gòu)式如下其中苯環(huán)的3，2′和3′位碳所連接的基團(tuán)為溴原子；1，2，4′和5′位碳與羥基相接；5位碳與乙氧基甲基相接?；瘜W(xué)名稱中文為3-溴-4-[2，3-二溴-4，5-二羥基苯基]甲基-5-(乙氧基甲基)-1，2-二苯酚；英文為3-bromo 4-[2，3-dibromo-4，5-dihydroxyphenyl]methyl-5-(ethoxymethyl)-1，2-benzenediol；該化合物通過抑制蛋白酪氨酸磷脂酶1B的活性，增強(qiáng)胰島素受體敏感性，對胰島素抵抗類2型糖尿病具有良好的治療作用。
文檔編號B01J31/02GK101987813SQ200910017839
公開日2011年3月23日 申請日期2009年8月7日 優(yōu)先權(quán)日2009年8月7日
發(fā)明者史大永, 李敬, 郭書舉 申請人:中國科學(xué)院海洋研究所