專利名稱：一種粒徑均一且大小可控的聚合物微球制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種粒徑均一且大小可控的聚合物微球制備方法。所制得的聚合物
微球主要用于醫(yī)藥緩釋制劑行業(yè)。
背景技術(shù)：
近年來，聚合物微球作為緩釋藥物載體的應(yīng)用越來越廣泛。一般而言，用作緩釋藥物載體的聚合物微球的粒徑分布要求在比較窄的范圍內(nèi)。例如，用于栓塞癌變組織血管的緩釋藥物微粒， 一般要求粒徑為20 40微米(中國(guó)醫(yī)院藥學(xué)雜志，2004， 24:74-75);用于肺部氣溶膠給藥的藥物微粒，則為1 5微米(Joumal of Supercritical Fluids,2003， 26 : 243-252)。 目前常用的制備聚合物微球的方法主要有聚合反應(yīng)法、乳液干燥法、噴霧干燥法等。聚合反應(yīng)法制備的聚合物微球粒徑分布較窄，但粒徑較小，多在10微米以下；乳液干燥法、噴霧干燥法制備的聚合物微球，粒徑分布寬，需進(jìn)一步篩分才能得到所需的粒徑分布范圍。為了制備得到粒徑在10微米以上的單分散微球，人們相繼開發(fā)了膜乳化法(過程工程學(xué)報(bào)，2006， 6: 603-607)和微流控法(過程工程學(xué)報(bào)，2008， 8: 130-134.)等。這兩種方法雖然都能制得粒徑比較均勻的聚合物微球，但實(shí)驗(yàn)裝置復(fù)雜，且造價(jià)較高。 銳孔法是制備微膠囊的常用方法之一，由于其設(shè)備簡(jiǎn)單受到國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。在制備過程中，含有囊壁材料的溶液通過銳孔裝置，逐滴滴入固化液中，形成粒徑均一的膠囊。用銳孔法制備的微膠囊粒徑比較大， 一般在幾個(gè)毫米左右。研究表明，對(duì)銳孔法加以改進(jìn)，通過增大銳孔處液滴受到的剪切力，可以有效降低微膠囊的粒徑。如通過對(duì)銳孔處液滴施加電場(chǎng)力，可使微膠囊直徑減小到500微米(高等學(xué)?；瘜W(xué)學(xué)報(bào)，2008， 29(8): 1660-1664);對(duì)銳孔處液滴施加氣流拖曳力也可成功減小微膠囊直徑到1毫米以下(高校化學(xué)工程學(xué)報(bào)，2008， 22(3): 466-470.)。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的是克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種粒徑均一且大小可控的聚合物微球制備方法。
粒徑均一且大小可控的聚合物微球制備方法包括如下步驟 1)聚合物溶解于有機(jī)溶劑作為分散相，聚合物在分散相中的濃度為0.5 10.0%g/ml;表面活性劑溶解于水作為連續(xù)相，表面活性劑在連續(xù)相中的濃度為O.l 5.0%g/ml ; 2)將分散相通過銳孔裝置注入到連續(xù)相中，分散相的注入速率由恒流裝置控制，注入速率為0.5 10.0ml/min，連續(xù)相攪拌形成穩(wěn)定的流場(chǎng)，從而將銳孔處的分散相液滴沖刷下來，形成粒徑均一的微小液滴，攪拌槳轉(zhuǎn)速為100 1000rpm，連續(xù)相溫度為2Q 50。C，分散相注入體積與連續(xù)相體積比值為1 : 25 100;
3)微小液滴在連續(xù)相中脫溶劑固化形成聚合物微球，脫溶劑的時(shí)間為0.5 4.0 小時(shí)，通過離心或過濾等方法收集微球，制得粒徑均一且大小可控的聚合物微球，其平 均粒徑為10 1000微米，分散系數(shù)小于20%。 所述的聚合物為聚乳酸及其共聚物或聚乙醇酸及其共聚物。所述的有機(jī)溶劑包 括丙酮、二氯甲烷或乙酸乙酯。所述的表面活性劑為聚乙烯醇、明膠、吐溫或司盤。所 述的銳孔裝置是內(nèi)徑為10 300微米的毛細(xì)管。所述的恒流裝置為恒流泵或注射泵。
本發(fā)明借鑒了微流控法中連續(xù)相對(duì)分散相的作用原理，對(duì)銳孔法進(jìn)行了改進(jìn) 直接使用連續(xù)相對(duì)銳孔處的分散相進(jìn)行剪切，從而制備出粒徑均一的聚合物微球。具體 原理是燒杯中的連續(xù)相(溶解有表面活性劑的水溶液)在攪拌作用下形成穩(wěn)定的流場(chǎng)， 分散相(溶解有聚合物的有機(jī)溶劑)經(jīng)銳孔裝置注入連續(xù)相中，當(dāng)銳孔處的分散相液滴長(zhǎng) 到一定大小時(shí)，被流動(dòng)的連續(xù)相剪切下來。如果銳孔處的連續(xù)相流速及分散相的注入速 率一定，則每次從銳孔處剪切下來的液滴大小就會(huì)一致。這些液滴脫溶劑固化后，便形 成粒徑均一的聚合物微球。本發(fā)明可以通過調(diào)節(jié)銳孔的內(nèi)徑、攪拌轉(zhuǎn)速、分散相中聚合 物濃度、連續(xù)相中表面活性劑濃度、分散相注入速率、分散相注入體積與連續(xù)相的體積 比、連續(xù)相溫度來控制形成的分散相液滴大小，從而達(dá)到控制聚合物微球粒徑大小的目 的。隨著銳孔內(nèi)徑的增大，所得聚合物微球粒徑呈增大趨勢(shì)；攪拌轉(zhuǎn)速越快，剪切下來 的液滴直徑越小，得到的微球直徑也越?。环稚⑾嘀芯酆衔餄舛仍礁?，所得微球粒徑也 越大；其它操作參數(shù)對(duì)粒徑的影響相對(duì)較小。另外，上述因素的變化均會(huì)引起微粒分散 系數(shù)的改變，可以通過優(yōu)化操作條件減小分散系數(shù)，在10 1000微米之間制得所需粒徑 的均一聚合物微球。 本發(fā)明提出的粒徑均一且大小可控的聚合物微球制備方法與膜乳化法、微通道 法相比，設(shè)備簡(jiǎn)單，投資成本低。同時(shí)，用本專利制備的聚合物微球外形光滑、球形度 好，而且粒徑分布窄，不需要再篩分就可用于緩釋藥物載體。本發(fā)明可用于多種醫(yī)用聚 合物微球的制備。


圖1為粒徑均一且大小可控的聚合物微球制備裝置示意圖；
圖2為實(shí)施例1中所制得的聚乳酸微球的顯微鏡照片；
圖3為實(shí)施例1中所制得的聚乳酸微球的粒徑累積分布圖。
具體實(shí)施例方式
如圖1所示。粒徑均一且大小可控的聚合物微球制備裝置主要由恒流裝置、銳 孔裝置、攪拌裝置、恒溫裝置四部分組成。所述的溶液主要有分散相、連續(xù)相。分散相 為聚合物的有機(jī)溶液，所述的聚合物是聚乳酸及其共聚物或聚乙醇酸及其共聚物，所述 的有機(jī)溶劑為丙酮、二氯甲烷或乙酸乙酯。連續(xù)相為表面活性劑的水溶液，可使用的表 面活性劑包括聚乙烯醇、明膠、吐溫或司盤。操作步驟具體為第一，開動(dòng)攪拌裝置到 一定轉(zhuǎn)速，使容器中的連續(xù)相形成穩(wěn)定流場(chǎng)；第二，通過恒流裝置、銳孔裝置，將分散 相以一定速率緩慢地注入連續(xù)相中，使其分散成微小液滴；第三，分散相注入完成后， 繼續(xù)攪拌半小時(shí)以上，使液滴脫溶劑固化成聚合物顆粒；第四，通過離心或過濾的方式
4收集顆粒。 具體實(shí)施例如下，并不意味著限制本專利的適用范圍。
實(shí)施例1 :聚乳酸微粒制備 稱取一定質(zhì)量的聚乳酸(分子量22000)溶解于二氯甲烷中，得到分散相，濃度為 0.5%g/ml。稱取一定質(zhì)量的聚乙烯醇-124溶于水中，得到連續(xù)相，濃度為0.1^g/ml。 量取250ml的連續(xù)相加入反應(yīng)器中，用恒溫裝置調(diào)節(jié)連續(xù)相溫度為20°C。打開攪拌裝 置，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速為100rpm。打開恒流裝置，使分散相的注入速率為0.5ml/min，分散相的注 入體積為10ml，銳孔內(nèi)徑為10i!m。待分散相注入完成后，繼續(xù)攪拌0.5小時(shí)，使分散 相液滴固化成聚乳酸微球，過濾收集聚乳酸微球。所得聚乳酸微球的外形及粒徑累積分 布曲線分別如圖2和圖3所示。微球平均粒徑為72.5iim，分散系數(shù)為16.5%，且表面光 滑，無粘連。 實(shí)施例2 :聚乳酸微粒制備 稱取一定質(zhì)量的聚乳酸(分子量8000)溶解于乙酸乙酯中，得到分散相，濃度為 10.0% g/ml。稱取一定質(zhì)量的聚乙烯醇-124溶于水中，得到連續(xù)相，濃度為5.0^g/ml。 量取1000ml的連續(xù)相加入反應(yīng)器中，用恒溫裝置調(diào)節(jié)連續(xù)相溫度為50°C。打開攪拌裝 置，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速為1000rpm。打開恒流裝置，使分散相的注入速率為10.0ml/min，分散相的 注入體積為10ml，銳孔內(nèi)徑為300ym。待分散相注入完成后，繼續(xù)攪拌4.0小時(shí)，使分 散相液滴固化成聚乳酸微球，過濾收集聚乳酸微球。微球平均粒徑為192.4 iim，分散系 數(shù)為19.5%，且表面光滑，無粘連。
實(shí)施例3 :聚乳酸微粒制備 稱取一定質(zhì)量的聚乳酸(分子量22000)溶解于二氯甲烷中，得到分散相，濃度為 4.0%g/ml。稱取一定質(zhì)量的聚乙烯醇-124溶于水中，得到連續(xù)相，濃度為1.0^g/ml。 量取600ml的連續(xù)相加入反應(yīng)器中，用恒溫裝置調(diào)節(jié)連續(xù)相溫度為35°C。打開攪拌裝 置，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速為300rpm。打開恒流裝置，使分散相的注入速率為1.0ml/min，分散相的注 入體積為10ml，銳孔內(nèi)徑為200ym。待分散相注入完成后，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，使分散 相液滴固化成聚乳酸微球，過濾收集聚乳酸微球。微球平均直徑為128.6 iim，分散系數(shù) 為19.3%，且表面光滑，無粘連。
實(shí)施例4 :聚乳酸微粒制備 稱取一定質(zhì)量的聚乳酸(分子量22000)溶解于二氯甲烷中，得到分散相，濃度為 1.0%g/ml。稱取一定質(zhì)量的聚乙烯醇-124溶于水中，得到連續(xù)相，濃度為1.0^g/ml。 量取600ml的連續(xù)相加入反應(yīng)器中，用恒溫裝置調(diào)節(jié)連續(xù)相溫度為35°C。打開攪拌裝 置，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速為1000rpm。打開恒流裝置，使分散相的注入速率為1.0ml/min，分散相的 注入體積為10ml，銳孔內(nèi)徑為200ym。待分散相注入完成后，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，使分 散相液滴固化成聚乳酸微球，過濾收集聚乳酸微球。微球平均直徑為58.7iim，分散系數(shù) 為18.1%，且表面光滑，無粘連。 實(shí)施例5 :乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)微粒制備 稱取一定質(zhì)量的PLGA(分子量10000)溶解于二氯甲烷中，得到分散相，濃度 為1.0^g/ml。稱取一定質(zhì)量的明膠溶于水中，得到連續(xù)相，濃度為1.0%g/ml。量取 600ml的連續(xù)相加入反應(yīng)器中，用恒溫裝置調(diào)節(jié)連續(xù)相溫度為35t:。打開攪拌裝置，調(diào)節(jié)轉(zhuǎn)速為400rpm。打開恒流裝置，使分散相的注入速率為1.0ml/min，分散相的注入體積 為10ml，銳孔內(nèi)徑為50iim。待分散相注入完成后，繼續(xù)攪拌1小時(shí)，使分散相液滴固 化成PLGA微球，過濾收集聚乳酸微球。微球平均直徑為69.7iim，分散系數(shù)為19.3%， 且表面光滑，無粘連。
權(quán)利要求
一種粒徑均一且大小可控的聚合物微球制備方法，其特征在于包括如下步驟1)聚合物溶解于有機(jī)溶劑作為分散相，聚合物在分散相中的濃度為0.5～10.0％g/ml；表面活性劑溶解于水作為連續(xù)相，表面活性劑在連續(xù)相中的濃度為0.1～5.0％g/ml；2)將分散相通過銳孔裝置注入到連續(xù)相中，分散相的注入速率由恒流裝置控制，注入速率為0.5～10.0ml/min，連續(xù)相攪拌形成穩(wěn)定的流場(chǎng)，從而將銳孔處的分散相液滴沖刷下來，形成粒徑均一的微小液滴，攪拌槳轉(zhuǎn)速為100～1000rpm，連續(xù)相溫度為20～50℃，分散相注入體積與連續(xù)相體積比值為1∶25～100；3)微小液滴在連續(xù)相中脫溶劑固化形成聚合物微球，脫溶劑的時(shí)間為0.5～4.0小時(shí)，通過離心或過濾等方法收集微球，制得粒徑均一且大小可控的聚合物微球，其平均粒徑為10～1000微米，分散系數(shù)小于20％。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種粒徑均一且大小可控的聚合物微球制備方法，其特征在 于，所述的聚合物為聚乳酸及其共聚物或聚乙醇酸及其共聚物。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種粒徑均一且大小可控的聚合物微球制備方法，其特征在 于，所述的有機(jī)溶劑包括丙酮、二氯甲烷或乙酸乙酯。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種粒徑均一且大小可控的聚合物微球制備方法，其特征在 于，所述的表面活性劑為聚乙烯醇、明膠、吐溫或司盤。
5. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種粒徑均一且大小可控的聚合物微球制備方法，其特征在 于，所述的銳孔裝置是內(nèi)徑為10 300微米的毛細(xì)管。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的一種粒徑均一且大小可控的聚合物微球制備方法，其特征在 于，所述的恒流裝置為恒流泵或注射泵。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種粒徑均一且大小可控的聚合物微球制備方法。包括如下特征將分散相(聚合物的有機(jī)溶液)通過銳孔裝置注入到連續(xù)相(含有表面活性劑的水溶液)中；在連續(xù)相的沖刷作用下，分散相形成粒徑均勻的微小液滴；這些液滴在連續(xù)相中脫溶劑固化后，形成粒徑均勻的聚合物微球。其特點(diǎn)是可以通過調(diào)節(jié)操作參數(shù)改變所得聚合物微球的粒徑，制得粒徑均一的聚合物微球，聚合物微球的平均粒徑可在10～1000微米范圍內(nèi)調(diào)控，分散系數(shù)小于20％。該發(fā)明的主要優(yōu)點(diǎn)為1)制得的聚合物微球粒徑均一、分散系數(shù)低、表面光滑、無粘連；2)可調(diào)節(jié)性強(qiáng)、設(shè)備簡(jiǎn)單、操作穩(wěn)定。
文檔編號(hào)B01J13/14GK101690879SQ20091015352
公開日2010年4月7日 申請(qǐng)日期2009年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2009年9月30日
發(fā)明者余金鵬, 關(guān)怡新, 姚善涇, 朱自強(qiáng) 申請(qǐng)人:浙江大學(xué)