專(zhuān)利名稱(chēng)：反式4-氨基-1-金剛烷醇鹽酸鹽合成工藝的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種化學(xué)合成藥物的方法，具體的說(shuō)，是一種反式4-氨基-l-金剛烷 醇鹽酸鹽合成工藝。
背景技術(shù)：
反式4-氨基-1-金剛烷醇鹽酸鹽，英文名稱(chēng)trans-4-Aminoadamantan-l-olhyd rochloride。具有生物活性的金剛烷半族化合物的數(shù)量正在逐步增長(zhǎng)。金剛烷衍生物具有 良好的抗病毒作用，能阻止流感病毒、皰疹病毒感染，具有對(duì)抗帕金森氏綜合癥的作用，以 及應(yīng)用于老年癡呆癥的治療(例如美金剛作為首個(gè)用于治療晚期阿爾茨海默氏病(AD)的 NMDA拮抗劑)。此外，金剛烷及其衍生物在醫(yī)藥、高分子、表面活性劑、催化劑、照相感光材 料等領(lǐng)域有著廣泛應(yīng)用，因而被稱(chēng)為"新一代精細(xì)化學(xué)品原料"。因此，金剛烷衍生物的開(kāi)發(fā) 和應(yīng)用研究有著重要的意義。 反式4-氨基-1-金剛烷醇鹽酸鹽現(xiàn)有合成路線
目前反式4-氨基-1-金剛烷醇鹽酸鹽合成工藝主要為 1、專(zhuān)利US5395846報(bào)道以2_金剛烷胺為原料，用濃硝酸和濃硫酸的混合物進(jìn)行 氧化，得到4-氨基-1-金剛烷醇，再用鹽酸酸化成鹽酸鹽，最后在甲醇中重結(jié)晶得到反式 4_氨基-1-金剛烷醇鹽酸鹽。該路線需用大量強(qiáng)氧化性酸，后又用大量堿中和，且反應(yīng)收率 很低(20%左右)，不適應(yīng)于大規(guī)模生產(chǎn)。 2、以5-羥基-2-金剛烷酮為原料，與手性試劑(S)-l-苯基乙胺在銠/炭或氫氧 化鈀/炭催化氫化下加成得手性氨基化合物，再在鈀/炭催化下脫去1-苯基乙基，得到 4-氨基-l-金剛烷醇(專(zhuān)利US2007/0225280)，最后酸化成鹽酸鹽，甲醇重結(jié)晶得反式4-氨 基-1-金剛烷醇鹽酸鹽。此路線需用到價(jià)格昂貴的手性試劑，成本較高，不適合工業(yè)化生產(chǎn)。 3、以5-羥基-2-金剛烷酮為原料，在鈀/炭催化氫化下，與氨的甲醇溶液直接胺 化，得4-氨基-1-金剛烷醇(專(zhuān)利US2007/0225280)，再酸化得鹽酸鹽，甲醇重結(jié)晶得反式 4-氨基-l-金剛烷醇鹽酸鹽。此路線用7摩爾每升的氨甲醇溶液進(jìn)行氨化，該試劑難于制 備，價(jià)格昂貴，也不適應(yīng)于工業(yè)生產(chǎn)。 4、以5-羥基-2-金剛烷酮為原料，經(jīng)鹽酸羥胺肟化，再用銠/三氧化二鋁、鈀/炭 (US2007/167622)或氫化鋰鋁(Tetrahedron 1968,24,5369)還原得4-氨基-1-金剛烷醇， 成鹽酸鹽后用甲醇重結(jié)晶得反式4-氨基-1-金剛烷醇鹽酸鹽。此類(lèi)方法在肟還原時(shí)有的 使用了價(jià)格昂貴的銠金屬或者氫化鋰鋁，有的使用觸酶鈀催化。 基于上述原因，找到一種操作簡(jiǎn)便、收率高、成本低廉的方法具有重要意義。

發(fā)明內(nèi)容
為解決以上技術(shù)問(wèn)題，本發(fā)明的目的在于提供一種操作簡(jiǎn)便、收率高、成本低廉的 反式4-氨基-1-金剛烷醇鹽酸鹽合成工藝。
本發(fā)明目的是這樣實(shí)現(xiàn)的 —種反式4-氨基-1-金剛烷醇鹽酸鹽合成工藝，其特征在于按如下步驟進(jìn)行 步驟(1)、以5-羥基-2-金剛烷酮為原料，經(jīng)鹽酸羥胺肟化制取5-羥基-2-金剛 烷酮肟； 步驟(2) 、5-羥基-2-金剛烷酮肟再經(jīng)雷尼鎳氫化還原得4-氨基-1-金剛烷醇； 步驟(3) 、4-氨基-1-金剛烷醇酸化成鹽后甲醇重結(jié)晶三步反應(yīng)得反式4-氨 基-1-金剛烷醇鹽酸鹽； 合成路線如下
HO 其中步驟(2)中，5-羥基-2-金剛烷酮肟在醇類(lèi)溶劑中，同時(shí)加入5-羥基-2-金 剛烷酮肟重量5 50%的雷尼鎳催化劑，通入氫氣在氫氣壓1 5MPa下，溫度0 8(TC進(jìn) 行氫化還原反應(yīng)制得4-氨基-1-金剛烷醇。該步驟使用雷尼鎳為催化劑，用量少、價(jià)格低 廉，也不需要使用價(jià)格昂貴的手性試劑；反應(yīng)后處理操作簡(jiǎn)便，產(chǎn)品質(zhì)量和收率高，便于工 業(yè)化實(shí)施。 整個(gè)合成路線中也沒(méi)有什么重金屬，操作生產(chǎn)環(huán)境無(wú)毒，產(chǎn)品也更具競(jìng)爭(zhēng)力；合成 路線中原料容易得到，大大降低了整個(gè)生產(chǎn)成本。 上述步驟(2)中醇類(lèi)溶劑為乙醇、甲醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇其中一種或一種 以上，優(yōu)選為甲醇或/和乙醇。 上述步驟(2)中氫氣壓優(yōu)選為1. 5 2. 5MPa。 上述步驟(2)優(yōu)選在溫度50 75t:下進(jìn)行反應(yīng)。該步驟中一般反應(yīng)時(shí)間為1 48h，優(yōu)選20 36h。 有益效果本發(fā)明工藝中原料易得，5-羥基-2-金剛烷酮肟再經(jīng)雷尼鎳氫化還原 得4_氨基-l-金剛烷醇中，使用雷尼鎳為催化劑，用量少、價(jià)格低廉；整個(gè)合成工藝中沒(méi)有 使用重金屬等有毒物質(zhì)，生產(chǎn)操作環(huán)境無(wú)毒，產(chǎn)品也更具競(jìng)爭(zhēng)力；反應(yīng)后處理操作簡(jiǎn)便，產(chǎn) 品質(zhì)量和收率高，便于工業(yè)化實(shí)施。
具體實(shí)施例方式
下面結(jié)合實(shí)施例進(jìn)一步對(duì)本發(fā)明進(jìn)行說(shuō)明。


實(shí)施例1
本發(fā)明合成路線如下
HO
NHOH.HCI
NOH
raney Ni
H2, 2扁Pa
TMSCI
CH3OH
如
NH2 . HCI 5-羥基-2-金剛烷酮肟的制備 5-羥基-2-金剛烷酮(15g，90. 2mmo1)溶于100ml乙醇中，加入鹽酸羥胺(10g， 143.9mmol)的IN氫氧化鈉溶液80ml，升溫至10(TC反應(yīng)2小時(shí)。蒸除乙醇，加入水和二氯 甲烷，攪拌10分鐘，過(guò)濾，收集固體，濾液分液，水相再用二氯甲烷萃取2次，合并有機(jī)相并 蒸出溶劑，所得固體與濾餅合并，乙酸乙酯重結(jié)晶，得5-羥基-2-金剛烷酮肟(12g，質(zhì)量收 率80% )。 4-氨基-1金剛烷醇的制備 在高壓釜中加入5-羥基-2-金剛烷酮肟(10g，55mmol)、100ml乙醇，2g雷尼鎳，氮 氣置換后，將氫氣壓力調(diào)整至2. 0MPa，加熱到65t:左右反應(yīng)24小時(shí)。過(guò)濾，濾液減壓濃縮 至干，干燥，得類(lèi)白色固體產(chǎn)品4-氨基-1金剛烷醇9. lg，質(zhì)量收率91X，未提純直接進(jìn)入
下一步。 反式4-氨基-1金剛烷醇鹽酸鹽的制備 4-氨基-l金剛烷醇(7. 57g，45. 29mmol)溶于60ml甲醇中，冰浴冷至0°C ，控制溫 度低于7。C以下滴加三甲基氯硅烷(6. 08ml，47. 55mmol)，冰浴下攪拌反應(yīng)1小時(shí)，然后升溫 回流反應(yīng)6小時(shí)，再冷至室溫?cái)嚢?3小時(shí)。過(guò)濾收集固體，真空6(TC烘干，得白色固體產(chǎn) 品反式4-氨基-l-金剛烷醇鹽酸鹽3.4g，質(zhì)量收率45X， GC純度^ 99%。 1H-NMR(D20): 3. 41 (s， 1H) ， 2. 15 (s， 2H) ， 2. 08 (s， 1H) ， 1. 68—1. 74 (m， 6H) ， 1. 52 (s， 2H) ， 1. 49 (s， 2H)。
實(shí)施例2 5-羥基-2-金剛烷酮肟的制備5-羥基-2-金剛烷酮(15g，90. 2mmo1)溶于100ml乙醇中，加入鹽酸羥胺(10g， 143.9mmo1)的1N氫氧化鈉溶液80ml，升溫至10(TC反應(yīng)2小時(shí)。蒸除乙醇，加入水和二氯 甲烷，攪拌10分鐘，過(guò)濾，收集固體，濾液分液，水相再用二氯甲烷萃取2次，合并有機(jī)相并 蒸出溶劑，所得固體與濾餅合并，乙酸乙酯重結(jié)晶，得5-羥基-2-金剛烷酮肟(12g，質(zhì)量收 率80% )。
4-氨基-1金剛烷醇的制備 在高壓釜中加入5-羥基-2-金剛烷酮肟(10g， 55mmol)、 100ml醇類(lèi)溶齊U，選擇乙 醇、甲醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇其中一種或一種以上，0. 5g雷尼鎳，氮?dú)庵脫Q后，將氫氣壓 力調(diào)整至1.0MPa，加熱到8(TC左右反應(yīng)24小時(shí)。過(guò)濾，濾液減壓濃縮至干，干燥，得類(lèi)白色 固體產(chǎn)品4-氨基-1金剛烷醇7. 6g，質(zhì)量收率76%，未提純直接進(jìn)入下一步。
反式4-氨基-1金剛烷醇鹽酸鹽的制備 4-氨基-l金剛烷醇(7. 57g，45. 29mmol)溶于60ml甲醇中，冰浴冷至0°C ，控制溫 度低于7。C以下滴加三甲基氯硅烷(6. 08ml，47. 55mmol)，冰浴下攪拌反應(yīng)1小時(shí)，然后升溫 回流反應(yīng)6小時(shí)，再冷至室溫?cái)嚢?3小時(shí)。過(guò)濾收集固體，真空6(TC烘干，得白色固體產(chǎn) 品反式4-氨基-l-金剛烷醇鹽酸鹽3.4g，質(zhì)量收率45X， GC純度^ 99%。 1H-NMR(D20): 3. 41 (s， 1H) ， 2. 15 (s， 2H) ， 2. 08 (s， 1H) ， 1. 68—1. 74 (m， 6H) ， 1. 52 (s， 2H) ， 1. 49 (s， 2H)。
實(shí)施例3 5-羥基-2-金剛烷酮肟的制備 5-羥基-2-金剛烷酮(15g，90. 2mmo1)溶于100ml乙醇中，加入鹽酸羥胺(10g， 143.9mmo1)的1N氫氧化鈉溶液80ml，升溫至10(TC反應(yīng)2小時(shí)。蒸除乙醇，加入水和二氯 甲烷，攪拌10分鐘，過(guò)濾，收集固體，濾液分液，水相再用二氯甲烷萃取2次，合并有機(jī)相并 蒸出溶劑，所得固體與濾餅合并，乙酸乙酯重結(jié)晶，得5-羥基-2-金剛烷酮肟(12g，質(zhì)量收 率80% )。 4-氨基-1金剛烷醇的制備在高壓釜中加入5-羥基-2-金剛烷酮肟(10g，55mmol)、100ml甲醇，5g雷尼鎳，氮 氣置換后，將氫氣壓力調(diào)整至5.0MPa，(TC左右反應(yīng)48小時(shí)。過(guò)濾，濾液減壓濃縮至干，干 燥，得類(lèi)白色固體產(chǎn)品4-氨基-1金剛烷醇8. 3g，質(zhì)量收率83% ，未提純直接進(jìn)入下一步。
反式4-氨基-1金剛烷醇鹽酸鹽的制備 4-氨基-l金剛烷醇(7. 57g，45. 29mmol)溶于60ml甲醇中，冰浴冷至0°C ，控制溫 度低于7。C以下滴加三甲基氯硅烷(6. 08ml，47. 55mmol)，冰浴下攪拌反應(yīng)1小時(shí)，然后升溫 回流反應(yīng)6小時(shí)，再冷至室溫?cái)嚢?3小時(shí)。過(guò)濾收集固體，真空6(TC烘干，得白色固體產(chǎn) 品反式4-氨基-l-金剛烷醇鹽酸鹽3.4g，質(zhì)量收率45X， GC純度^ 99%。 1H-NMR(D20): 3. 41 (s， 1H) ， 2. 15 (s， 2H) ， 2. 08 (s， 1H) ， 1. 68—1. 74 (m， 6H) ， 1. 52 (s， 2H) ， 1. 49 (s， 2H)。
權(quán)利要求
一種反式4-氨基-1-金剛烷醇鹽酸鹽合成工藝，其特征在于按如下步驟進(jìn)行步驟(1)、以5-羥基-2-金剛烷酮為原料，經(jīng)鹽酸羥胺肟化制取5-羥基-2-金剛烷酮肟；步驟(2)、5-羥基-2-金剛烷酮肟再經(jīng)雷尼鎳氫化還原得4-氨基-1-金剛烷醇；步驟(3)、4-氨基-1-金剛烷醇酸化成鹽后甲醇重結(jié)晶三步反應(yīng)得反式4-氨基-1-金剛烷醇鹽酸鹽；合成路線如下其中步驟(2)中，5-羥基-2-金剛烷酮肟在醇類(lèi)溶劑中，同時(shí)加入5-羥基-2-金剛烷酮肟重量5～50％的雷尼鎳催化劑，通入氫氣在氫氣壓1～5MPa下，溫度0～80℃進(jìn)行氫化還原反應(yīng)制得4-氨基-1-金剛烷醇。F2009101920005C00011.tif
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述反式4-氨基-l-金剛烷醇鹽酸鹽合成工藝，其特征在于所述 步驟(2)中醇類(lèi)溶劑為乙醇、甲醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇其中一種或一種以上。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述反式4-氨基-l-金剛烷醇鹽酸鹽合成工藝，其特征在于所述 步驟(2)中醇類(lèi)溶劑為甲醇或/和乙醇。
4. 根據(jù)權(quán)利要求2所述反式4-氨基-l-金剛烷醇鹽酸鹽合成工藝，其特征在于所述 步驟(2)中氫氣壓為1. 5 2. 5MPa。
5. 根據(jù)權(quán)利要求2所述反式4-氨基-1-金剛烷醇鹽酸鹽合成工藝，其特征在于所述 步驟(2)在溫度50 75t:下進(jìn)行反應(yīng)。
全文摘要
本發(fā)明公開(kāi)了一種反式4-氨基-1-金剛烷醇鹽酸鹽合成工藝，以5-羥基-2-金剛烷酮為原料，經(jīng)鹽酸羥胺肟化、雷尼鎳氫化還原得4-氨基-1-金剛烷醇、酸化成鹽后甲醇重結(jié)晶三步反應(yīng)得反式4-氨基-1-金剛烷醇鹽酸鹽。相對(duì)現(xiàn)有文獻(xiàn)專(zhuān)利報(bào)道，具有操作簡(jiǎn)便、原料易得、成本低廉、收率高等優(yōu)越性。
文檔編號(hào)B01J25/00GK101735080SQ200910192000
公開(kāi)日2010年6月16日 申請(qǐng)日期2009年12月18日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月18日
發(fā)明者劉玥, 張孝琴, 李朝亮 申請(qǐng)人:重慶浩康醫(yī)藥化工有限公司