專利名稱：吉非羅齊合成方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及化合物吉非羅齊的制備方法。
背景技術(shù)：
吉非羅齊(Gemfibrozil,式III)，化學(xué)名2， 2-二甲基-5-(2， 5_ 二甲基苯氧基)
戊酸，屬氯貝丁酸衍生物類血脂調(diào)節(jié)藥，由美國(guó)于1982年開發(fā)上市。該藥可用于預(yù)防動(dòng)脈
硬化，且有助于減少心肌梗塞的發(fā)生率，具有較小的毒副作用。
(pH3
OCH2CH2CH2 —COOH CH3
式m 文獻(xiàn)報(bào)道吉非羅齊的合成方法主要有以下幾種 ES549470以3_ (2， 5-二甲基苯氧基)_1_溴丙烷1為原料制成格氏試劑后與丙酮
反應(yīng)得到2-甲基-5-(2，5- 二甲基苯氧基)_丙醇2，然后與S0C12作用得到的產(chǎn)物鹵烴3
再制成格氏試劑后與(A反應(yīng)得到產(chǎn)物吉非羅齊(Scheme 1)。該反應(yīng)中需兩次進(jìn)行格氏反
應(yīng)，無(wú)水要求高；而且反應(yīng)中用到二氧化碳，反應(yīng)難控制。
<formula>formula see original document page 3</formula>
ES549469以3-(2， 5- 二甲基苯氧基)_1_溴丙烷1和a -甲基丙二酸二乙酯4反 a -甲基-a -3- (2， 5_ 二甲基苯氧基)丙基丙二酸二乙酯5，再經(jīng)水解、脫羧后與碘 應(yīng)得到吉非了羅齊(Scheme 2)。該反應(yīng)過程步驟較多，而且碘甲烷價(jià)格昂貴，成本<formula>formula see original document page 4</formula>
US4665226先將2， 5_ 二甲基苯酚在甲苯及匿S0的混合液中制成酚鈉后，在碘化 鈉催化下與2， 2- 二甲基-5-氯-戊酸異丁酯縮合，然后直接加入堿進(jìn)行水解得到吉非羅齊 (Scheme 3)，收率92%。該反應(yīng)過程采用甲苯為溶劑，在酚鈉的制備中需共沸去水，操作復(fù) 雜。US5654476用5-溴-2， 2- 二甲基戊酸甲酯和2， 5- 二甲酚在碳酸鉀存在下，相轉(zhuǎn)移催化 劑作用下縮合后，用甲醇提取縮合產(chǎn)物，然后在甲醇中水解得到吉非羅齊鈉鹽，再用鹽酸酸 化得到目標(biāo)產(chǎn)物。該反應(yīng)過程中，5-溴-2， 2- 二甲基戊酸甲酯需在高溫下分批加入，不易操 作。而且，該縮合過程屬固液兩相反應(yīng)，反應(yīng)效果較差，收率較低，只有69. 1%。 EP0575303
也用類似的方法制備吉非羅齊，反應(yīng)在四丁基溴化銨催化下，甲苯中進(jìn)行，收率85. 5% 。
<formula>formula see original document page 4</formula>
DE1925423以2， 5- 二甲酚為起始原料，與1 ， 3- 二溴丙烷作用得到3- (2， 5- 二甲基
苯氧基)-l-溴丙烷l，然后與異丁酸鈉鋰反應(yīng)得到產(chǎn)物吉非羅齊(Scheme 4)。其中，異丁
酸鈉鋰試劑由異丁酸和二異丙胺基鋰(由二異丙胺和正丁基鋰反應(yīng)制備得到)反應(yīng)得到。
正丁基鋰價(jià)格昂貴，且操作危險(xiǎn)，反應(yīng)條件苛刻。
<formula>formula see original document page 4</formula>
綜合以上幾種方法可以發(fā)現(xiàn)，以2，5-二甲酚和5-料進(jìn)行合成的方法較為簡(jiǎn)便，但仍存在一些缺點(diǎn)和不足。
鹵代-2，2-二甲基戊酸酯為原
本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種簡(jiǎn)便的吉非羅齊的綠色合成方法，本發(fā)明
在反應(yīng)中不添加任何有機(jī)溶劑，工藝簡(jiǎn)單、成本低廉、收率高，對(duì)環(huán)境污染小。 本發(fā)明技術(shù)方案一種吉非羅齊合成方法，使2， 5- 二甲酚(式I)與5-鹵代-2，
2-二甲基戊酸酯(式II)在堿存在下、在相轉(zhuǎn)移催化劑作用下發(fā)生縮反應(yīng)，然后再加堿發(fā)生
水解反應(yīng)，得到產(chǎn)物吉非羅齊(式III)，
^ xch2ch2ch2-c-coor
式n
h3
och2ch2ch2—c-cooh 6h3
式III 其中，所述式II中的X為鹵素原子，R為烷基、取代烷基或環(huán)烷基，所述的相轉(zhuǎn)移
催化劑選自季銨鹽、冠醚或聚乙二醇，所述的堿選自氫氧化物或金屬碳酸鹽， 所述的鹵素原子選自氯或溴。 所述的R選自CI C6烷基、芳基取代烷基或C3 C6環(huán)烷基其中之一。
所述的相轉(zhuǎn)移催化劑選自四丁基溴化銨(TBAB)、四丁基硫酸氫銨(TBAHS)、四 丙基溴化銨、三丁基甲基氯化銨、芐基三乙基氯化銨其中之一，或18-冠-6、15-冠-5、 12-冠-4其中之一，或PEG6000、 PEG400其中之一。 所述的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、氫氧化鋇其中之一，或碳 酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀其中之一。 2，5-二甲酚與5_鹵代-2，2-二甲基戊酸酯與堿的摩爾比為1 : 1 2 : 1 8。
水解反應(yīng)中堿的用量是2，5-二甲酚摩爾當(dāng)量的1 4倍。
縮合反應(yīng)的溫度控制在50 120。C，優(yōu)選為90 ll(TC。
水解反應(yīng)的溫度控制在50 120°C ，優(yōu)選為90 ll(TC 。 反應(yīng)結(jié)束后，所得粗品可以通過重結(jié)晶方式提純，也可以通過減壓蒸餾的方式提 純。兩種提純方法對(duì)產(chǎn)品收率影響不大。 本發(fā)明的有益效果，本發(fā)明在縮合反應(yīng)結(jié)束后，直接加入堿進(jìn)行水解反應(yīng)。兩步反 應(yīng)一鍋進(jìn)行，操作非常簡(jiǎn)便，而且在該反應(yīng)過程中沒有添加任何有機(jī)溶劑，降低了成本，減 少了環(huán)境污染，是一種適于工業(yè)化的綠色生產(chǎn)方法。
具體實(shí)施例方式
下面通過實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)一步詳細(xì)描述， 一種吉非羅齊合成方法，使2， 5- 二甲
5酚(式I)與5-鹵代-2，2-二甲基戊酸酯(式II)在堿存在下、在相轉(zhuǎn)移催化劑作用下發(fā)
生縮反應(yīng)，然后再加堿發(fā)生水解反應(yīng)，得到產(chǎn)物吉非羅齊(式III)，
<formula>formula see original document page 6</formula>
其中，所述式II中的X為鹵素原子，R為烷基、取代烷基或環(huán)烷基，所述的相轉(zhuǎn)移
催化劑選自季銨鹽、冠醚或聚乙二醇，所述的堿選自氫氧化物或金屬碳酸鹽， 所述的鹵素原子選自氯或溴。 所述的R選自Cl C6烷基、芳基取代烷基或C3 C6環(huán)烷基其中之一。
所述的相轉(zhuǎn)移催化劑選自四丁基溴化銨(TBAB)、四丁基硫酸氫銨(TBAHS)、四 丙基溴化銨、三丁基甲基氯化銨、芐基三乙基氯化銨其中之一，或18-冠-6、15-冠-5、 12-冠-4其中之一，或PEG6000、 PEG400其中之一。 所述的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化*丐、氫氧化鋇其中之一，或碳 酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀其中之一。 2，5-二甲酚與5_鹵代-2，2-二甲基戊酸酯與堿的摩爾比為1 : 1 2 : 1 8。
水解反應(yīng)中堿的用量是2，5-二甲酚摩爾當(dāng)量的1 4倍。
縮合反應(yīng)的溫度控制在50 120。C，優(yōu)選為90 ll(TC。
水解反應(yīng)的溫度控制在50 120°C ，優(yōu)選為90 ll(TC 。 反應(yīng)結(jié)束后，所得粗品可以通過重結(jié)晶方式提純，也可以通過減壓蒸餾的方式提 純。兩種提純方法對(duì)產(chǎn)品收率影響不大。
實(shí)施例1 250mL三口燒瓶中，加入2，5-二甲酚(15. 3g，0. 125moL)、四丁基溴化銨(0. 8g， 0. 0025moL)、5-溴-2，2-二甲基戊酸叔丁酯(37. lg，O. 14moL)、氫氧化鈉(7. 2g，0. 18moL) 及水40mL?；旌衔锛訜嶂?5。C反應(yīng)10小時(shí)后，加入氫氧化鈉(12g，0. 3moL)繼續(xù)反應(yīng)9 小時(shí)。反應(yīng)畢，加入水200mL，冷卻至室溫。加入濃鹽酸調(diào)節(jié)pH = 1 2，攪拌，過濾，得黃 色固體。該固體用甲醇水溶液重結(jié)晶得產(chǎn)物30.0g，收率90.5X， HPLC含量99.3X，熔點(diǎn) 60_62°C (文獻(xiàn)值61_63")。
實(shí)施例2 250mL三口燒瓶中，加入2，5-二甲酚(15. 3g，0. 125moL)、四丁基溴化銨(0. 8g， 0. 0025moL)、5-氯-2，2-二甲基戊酸異丙酯(3Q.9g，0. 15moL)、氫氧化鈉(7. 2g，0. 18moL)及水40mL?；旌衔锛訜嶂?5。C反應(yīng)10小時(shí)后，加入氫氧化鈉(12g， 0. 3moL)繼續(xù)反應(yīng)10小 時(shí)。反應(yīng)畢，加入水200mL，冷卻至室溫。加入濃鹽酸調(diào)節(jié)pH = 9 IO，攪拌，過濾，濾餅溶 解在水中，用濃鹽酸酸化，過濾，濾餅減壓蒸餾得產(chǎn)物29. 3，收率88. 4% ， HPLC含量99. 1 % ， 熔點(diǎn)60-62。C。
實(shí)施例3 250mL三口燒瓶中，加入2，5-二甲酚(15.3g，0. 125moL) 、 PEG6000 (0. 0025moL)、 5-溴_2，2- 二甲基戊酸異丁酯(37. lg，O. 14moL)、碳酸鉀(42. 4g，0. 4moL)及水60mL?；?合物加熱至IO(TC反應(yīng)18小時(shí)后，加入氫氧化鉀(16. 5g，0. 28moL)繼續(xù)反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng) 畢，加入水200mL，冷卻至室溫。加入濃鹽酸調(diào)節(jié)pH = 9 10，攪拌，過濾，濾餅溶解在水 中，用濃鹽酸酸化，過濾，濾餅減壓蒸餾得產(chǎn)物28. 3，收率85. 3%， HPLC含量99. 2%，熔點(diǎn) 60-62 °C。
實(shí)施例4 250mL三口燒瓶中，加入2，5-二甲酚(15.3g，0. 125moL) 、 18-冠_6 (0. 0025moL)、 5-氯_2，2- 二甲基戊酸乙酯(27. Og，O. 14moL)、碳酸氫鈉(46. 2g，0. 55moL)及水60mL?；?合物加熱至IO(TC反應(yīng)20小時(shí)后，加入氫氧化鈉(12. 8g，0. 32moL)繼續(xù)反應(yīng)8小時(shí)。反應(yīng) 畢，加入水200mL，冷卻至室溫。加入濃鹽酸調(diào)節(jié)pH = 1 2，攪拌，過濾，濾餅用甲醇水溶 液重結(jié)晶得產(chǎn)物29. 0g，收率87. 5% ， HPLC含量99. 4% ，熔點(diǎn)60-62。C 。
實(shí)施例5 250mL三口燒瓶中，加入2，5-二甲酚(15.3g，0. 125moL)、芐基三乙基氯化銨 (0. 0025moL) 、5-溴-2， 2- 二甲基戊酸異丙酯和5-氯-2， 2- 二甲基戊酸異丙酯的混合物 (其中含5-溴-2， 2- 二甲基戊酸異丙酯80. 2% ， 5-氯-2， 2- 二甲基戊酸異丙酯11. 74% ) (0. 14moL)、氫氧化鉀(9. 44g，0. 16moL)及水40mL?；旌衔锛訜嶂?5。C反應(yīng)20小時(shí)后，加 入氫氧化鉀(16. 8g，0. 3moL)繼續(xù)反應(yīng)9小時(shí)。反應(yīng)畢，加入水200mL，冷卻至室溫。加入 濃鹽酸調(diào)節(jié)pH二 1 2，攪拌，過濾，濾餅減壓蒸餾得產(chǎn)物30. 3g，收率91.4X， HPLC含量 99. 2%，熔點(diǎn)60-62。C。 所述內(nèi)容僅為本發(fā)明構(gòu)思下的基本說(shuō)明，而依據(jù)本發(fā)明的技術(shù)方案所作的任何等 效變換，均應(yīng)屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。
權(quán)利要求
一種吉非羅齊合成方法，使2，5-二甲酚(式I)與5-鹵代-2，2-二甲基戊酸酯(式II)在堿存在下、在相轉(zhuǎn)移催化劑作用下發(fā)生縮反應(yīng)，然后再加堿發(fā)生水解反應(yīng)，得到產(chǎn)物吉非羅齊(式III)，其中，所述式II中的X為鹵素原子，R為烷基、取代烷基或環(huán)烷基，所述的相轉(zhuǎn)移催化劑選自季銨鹽、冠醚或聚乙二醇，所述的堿選自氫氧化物或金屬碳酸鹽，。F2009102010242C00011.tif
2. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的吉非羅齊合成方法，其特征是所述的鹵素原子選自氯或溴。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的吉非羅齊合成方法，其特征是所述的R選自Cl C6烷基、芳基取代烷基或C3 C6環(huán)烷基其中之一。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的吉非羅齊合成方法，其特征是所述的相轉(zhuǎn)移催化劑選自四丁基溴化銨(TBAB)、四丁基硫酸氫銨(TBAHS)、四丙基溴化銨、三丁基甲基氯化銨、節(jié)基三乙基氯化銨其中之一，或18-冠-6、 15-冠-5、 12-冠-4其中之一，或PEG6000、PEG400其中之一。
5. 根據(jù)權(quán)利要求l所述的吉非羅齊合成方法，其特征是所述的堿選自氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、氫氧化鈣、氫氧化鋇其中之一，或碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀其中之一。
6. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的吉非羅齊合成方法，其特征是2， 5- 二甲酚與5-鹵代-2，2-二甲基戊酸酯與堿的摩爾比為1 : 1 2 : 1 8。
7. 根據(jù)權(quán)利要求6所述的吉非羅齊合成方法，其特征是水解反應(yīng)中堿的用量是2，5-二甲酚摩爾當(dāng)量的1 4倍。
8. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的吉非羅齊合成方法，其特征是縮合反應(yīng)的溫度控制在50 120。C，優(yōu)選為90 ll(TC。
9. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的吉非羅齊合成方法，其特征是水解反應(yīng)的溫度控制在50 120。C，優(yōu)選為90 ll(TC。
全文摘要
本發(fā)明公開了一種吉非羅齊合成方法，使2，5-二甲酚與5-鹵代-2，2-二甲基戊酸酯在堿存在下、在相轉(zhuǎn)移催化劑作用下發(fā)生縮反應(yīng)，然后再加堿發(fā)生水解反應(yīng)，得到產(chǎn)物吉非羅齊。本發(fā)明縮合和水解兩步反應(yīng)一鍋進(jìn)行，操作簡(jiǎn)便，工藝過程不加任何有機(jī)溶劑，對(duì)環(huán)境污染小，成本低。
文檔編號(hào)B01J31/02GK101723823SQ20091020102
公開日2010年6月9日 申請(qǐng)日期2009年12月14日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月14日
發(fā)明者俞曉東, 吳范宏, 楊雪艷 申請(qǐng)人:上海應(yīng)用技術(shù)學(xué)院;上海華理生物醫(yī)藥有限公司