專利名稱：接觸生物物質(zhì)的元件的組裝方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及接觸生物物質(zhì)的元件的組裝方法和用其組裝的器件。更特別地，本發(fā)明涉及由制造分配或容納生物物質(zhì)，例如蛋白質(zhì)、酶、抗體、抗原和DNA等的器件所使用的塑料材料，例如PMMA或SAN,或無(wú)機(jī)材料，例如玻璃或金屬制造的元件的組裝方法。本發(fā)明還涉及用(甲基)丙烯酸酯/環(huán)氧粘合劑組合物組裝的分配或容納生物物質(zhì)的器件。
背景技術(shù)：
在生物醫(yī)藥領(lǐng)域中，分配或容納在溶液或生物流體中溶解的生物物質(zhì)，例如蛋白 質(zhì)，酶，抗體，抗原，和DNA等的器件是已知的。通過(guò)用粘合劑組合物，組裝不同材料的不同組件，制造這種生物醫(yī)療器件。數(shù)個(gè)專利和專利公布公開了這種器件。美國(guó)專利No. 5338688公開了噴射生物流體的器件，它包括與提供有加熱元件的噴射腔相連的容器。美國(guó)專利No. 4877745公開了類似的器件，其中噴射腔提供有壓電元件。美國(guó)專利No. 6830621公開了一種液體排放裝置，它包括(i)保持探針液體的液體保持部分，Qi)供應(yīng)探針液體到液體保持部分的供應(yīng)開口，(iii)排放探針液體的液體排放噴嘴，和(iv)連接噴嘴與液體保持部分的流體路徑。噴嘴開口和供應(yīng)開口在該裝置的相對(duì)面上布置。該裝置具有由所述噴嘴在其內(nèi)形成的第一板狀元件和所述多個(gè)液體供應(yīng)開口在其內(nèi)形成的第二板狀元件，以及連接噴嘴與液體保持部分的流動(dòng)路徑在其內(nèi)實(shí)現(xiàn)的中間板狀元件組成的層壓結(jié)構(gòu)。EP1933138公開了在生物分析，例如檢驗(yàn)被分析物生物流體，例如人血或組織樣品中一些細(xì)菌、病毒和/或真菌的存在和/或濃度中使用的在底物上捕獲探針的微陣列。捕獲探針對(duì)預(yù)定的指示劑因子，例如蛋白質(zhì)、DNA或RNA序列具有選擇性結(jié)合能力。在微陣列技術(shù)中，一組特異的捕獲探針例如通過(guò)印刷(print)，被固定在生物傳感器的固體底物的特定位置上，其中選擇所述的每一捕獲探針，以便與一種特定的目標(biāo)生物化合物特異地相互作用(例如，在DNA微陣列的情況下，雜交)。合適的探針可包括含特定指示劑因子的生物流體，例如特定DNA序列和/或抗體的溶液。例如，使用噴墨裝置，通過(guò)在底物上印刷捕獲探針，在底物提供有捕獲探針之后，被分析物流體被強(qiáng)制流經(jīng)底物，或者強(qiáng)制在底物上流過(guò)。為了能觀察到指示劑因子在被分析物流體內(nèi)的存在，被分析物流體的分子例如可提供有熒光和/或磁標(biāo)記。在ELISA(酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定)情況下，酶連接到第二抗體而不是放射性同位素追蹤劑上。然后通過(guò)這一酶的催化作用，形成強(qiáng)烈著色的或熒光化合物。被分析物流體的標(biāo)記分子粘附到底物中的那些捕獲探針上，所述捕獲探針對(duì)所考慮的分子具有結(jié)合能力。至少當(dāng)使用熒光標(biāo)記時(shí)，這在特異因子粘附到其上的點(diǎn)位上導(dǎo)致可檢測(cè)的熒光。典型地通過(guò)用光源照明，讀取被捕獲的分子，和在例如CCD照相機(jī)輔助下記錄熒光圖案。記錄的圖案是一個(gè)細(xì)菌或一組細(xì)菌存在的表征。通過(guò)提供對(duì)不同因子具有不同特異性的捕獲探針，可使用該陣列，同時(shí)分析各種不同因子。對(duì)于在單一輪次內(nèi)大量的因子來(lái)說(shuō)，使用這些陣列能高生產(chǎn)量地篩選被分析物流體。US5932315公開了具有通過(guò)將兩塊板粘結(jié)在一起形成的微通道的微流體結(jié)構(gòu)組件。該微流體結(jié)構(gòu)組件包括第一板和第二板，這些板中的至少一些具有通過(guò)粘合劑組合物彼此連接的一個(gè)或更多個(gè)微溝槽。通過(guò)用粘合劑組合物組裝不同材料的不同組件獲得的生物醫(yī)療器件的主要問(wèn)題涉及在老化下，尤其當(dāng)不同材料(例如，金屬，硅，塑料 ，或玻璃)彼此接觸且暴露于機(jī)械和熱應(yīng)力下時(shí)，粘合強(qiáng)度下降。而且,本技術(shù)領(lǐng)域中，尤其微電子和微液壓(microhydraulic)領(lǐng)域公開的生物醫(yī)療器件的組件必須與生物物質(zhì)是生物相容的。因此，其組件材料不應(yīng)當(dāng)在其表面上保留生物物質(zhì)，且不應(yīng)當(dāng)釋放任何污染物質(zhì)到生物流體內(nèi)。另外，其組件材料的表面應(yīng)當(dāng)具有高的可潤(rùn)濕性，允許典型地具有含水基礎(chǔ)物(base)的生物流體容易擴(kuò)散到生物醫(yī)療器件內(nèi)。在含有微液壓導(dǎo)管的器件中，可潤(rùn)濕性甚至更加重要，其中流體的流動(dòng)取決于毛細(xì)作用力和流體與接觸表面之間的相互作用。本領(lǐng)域中已知表面處理會(huì)降低材料表面和生物流體之間的化學(xué)和物理相互作用，例如等離子體處理，電暈處理或薄膜涂布。然而，隨著時(shí)間流逝，等離子體和電暈處理具有有限的耐久性。改變材料表面的薄膜涂布處理也可能使得隨后組件的粘合困難和在老化下其強(qiáng)度問(wèn)題。生物醫(yī)療器件組裝的另一問(wèn)題涉及待組裝的表面缺乏平坦度。平坦度的缺乏可能是由于組件彎曲或其表面劃痕導(dǎo)致的。要求高用量的常規(guī)液體粘合劑組合物，覆蓋平坦度的缺乏，但這容易促進(jìn)液體粘合劑組合物滲入(straining)到生物醫(yī)療器件的微液壓通道的腔和空隙內(nèi)，結(jié)果是其閉合。甚至當(dāng)使用低用量的常規(guī)液體粘合劑組合物和熱壓力或使用在合適的溶劑內(nèi)溶解的固體粘合劑組合物時(shí)，出現(xiàn)完全相同的問(wèn)題。在后一情況下，產(chǎn)生對(duì)生物醫(yī)療器件的塑料材料的損壞的進(jìn)一步的問(wèn)題，這是由于溶劑的侵蝕導(dǎo)致的。

發(fā)明內(nèi)容
申請(qǐng)人:意外地發(fā)現(xiàn)，通過(guò)用含(甲基)丙烯酸酯粘合劑組合物和環(huán)氧粘合劑組合物的混合物的粘合劑組合物組裝分配或容納生物物質(zhì)的生物醫(yī)療器件的組件，可克服以上提及的問(wèn)題。為了簡(jiǎn)便起見，含(甲基)丙烯酸酯粘合劑組合物和環(huán)氧粘合劑組合物的混合物的粘合劑組合物在下文中也用措辭“(甲基)丙烯酸酯/環(huán)氧粘合劑組合物”或“ (M)AE粘合劑組合物”表達(dá)。本發(fā)明的第一方面涉及分配或容納生物物質(zhì)的生物醫(yī)療器件，它包括含(甲基)丙烯酸酯粘合劑組合物和環(huán)氧粘合劑組合物的混合物的粘合劑組合物彼此組裝的至少兩個(gè)組件。本發(fā)明的另一方面涉及組裝含至少兩個(gè)組件的生物醫(yī)療器件的方法，其中所述方法包括下述步驟(i)在所述至少兩個(gè)組件的至少一個(gè)表面上形成含(甲基)丙烯酸酯粘合劑組合物和環(huán)氧粘合劑組合物的混合物的粘合劑組合物的膜，( )用能基本上固化所述(甲基)丙烯酸酯粘合劑組合物，但基本上沒有固化所述環(huán)氧粘合劑組合物的UV-藍(lán)光輻射暴露，預(yù)固化所述粘合劑組合物，(iii)接觸待組裝的所述至少兩個(gè)組件的所述至少一個(gè)表面，和(iv)用UV-藍(lán)光輻射暴露，完成所述粘合劑組合物的固化。措辭“基本上固化”是指包含在(甲基)丙烯酸酯粘合劑組合物內(nèi)的至少50mol%可固化的官能團(tuán)固化。措辭“基本上沒有固化”是指包含在環(huán)氧粘合劑組合物內(nèi)的小于50mol%可固化官能團(tuán)固化。本發(fā)明再進(jìn)一步的方面涉及以上提及的(甲基)丙烯酸酯/環(huán)氧粘合劑組合物組裝用于分配或容納生物物質(zhì)的生物醫(yī)療器件中的組件的用途?？捎糜诒景l(fā)明的(M)AE粘合劑組合物包括(甲基)丙烯酸酯粘合劑組合物和環(huán)氧粘合劑組合物的混合物，和至少一種光引發(fā)劑?？捎糜诒景l(fā)明的(甲基)丙烯酸酯粘合劑組合物可包括本領(lǐng)域已知的任何可聚合的(甲基)丙烯酸酯單體，例如單-和多-官能的(甲基)丙烯酸酯單體(其中包括二 _， 三_，四-官能的(甲基)丙烯酸酯單體等等)。例舉的單官能的(甲基)丙烯酸酯單體沒有限制地包括⑴長(zhǎng)鏈和短鏈烷基的(甲基)丙烯酸酯，例如(甲基)丙烯酸甲酯，(甲基)丙烯酸乙酯，(甲基)丙烯酸丙酯，(甲基)丙烯酸異丙酯，(甲基)丙烯酸丁酯，(甲基)丙烯酸戊酯，(甲基)丙烯酸異丁酯，(甲基)丙烯酸叔丁酯，(甲基)丙烯酸戊酯，(甲基)丙烯酸異戊酯，(甲基)丙烯酸己酯，(甲基)丙烯酸庚酯，(甲基)丙烯酸辛酯，(甲基)丙烯酸異辛酯，(甲基)丙烯酸2-乙基己酯，(甲基)丙烯酸壬酯，(甲基)丙烯酸癸酯，(甲基)丙烯酸異癸酯，(甲基)丙烯酸十一烷酯，(甲基)丙烯酸十二烷酯，(甲基)丙烯酸月桂酯，(甲基)丙烯酸十八烷酯和(甲基)丙烯酸硬脂酸酯；(ii)(甲基)丙烯酸羥烷酯，例如，(甲基)丙烯酸2-羥乙酯，(甲基)丙烯酸2-羥丙酯，和(甲基)丙烯酸2-羥丁酯；(iii)(甲基)丙烯酸氨烷酯，例如(甲基)丙烯酸二甲基氨乙酯，(甲基)丙烯酸二乙基氨乙酯，和(甲基)丙烯酸7-氨基-3，7-二甲基辛酯；(iv)(甲基)丙烯酸烷氧基烷酯，例如(甲基)丙烯酸丁氧基乙酯，(甲基)丙烯酸苯氧基乙酯，和(甲基)丙烯酸乙氧基乙氧基乙酯；(V)單和多環(huán)的環(huán)狀芳族或非芳族(甲基)丙烯酸酯，例如(甲基)丙烯酸環(huán)己酯，(甲基)丙烯酸芐酯，(甲基)丙烯酸二環(huán)戊二烯酯，(甲基)丙烯酸二環(huán)戊酯，(甲基)丙烯酸三環(huán)癸酯，(甲基)丙烯酸冰片酯，(甲基)丙烯酸異冰片酯，(甲基)丙烯酸四氫糠酯，(甲基)丙烯酸己內(nèi)酯，和丙烯?；鶈徇?vi) 二元醇(甲基)丙烯酸酯，例如聚乙二醇單丙烯酸酯，聚乙二醇單甲基丙烯酸酯，聚丙二醇單丙烯酸酯，聚丙二醇單甲基丙烯酸酯，聚乙二醇-聚丙二醇單甲基丙烯酸酯，甲氧基乙二醇丙烯酸酯，甲氧基丙二醇丙烯酸酯，甲氧基聚乙二醇丙烯酸酯，甲氧基聚乙二醇單甲基丙烯酸酯，乙氧基二乙二醇丙烯酸酯，聚丙二醇-聚三亞甲基單丙烯酸酯，聚乙二醇-聚四亞甲基二醇單甲基丙烯酸酯，全氟烷基乙基-聚氧亞烷基單甲基丙烯酸酯，和(vii)各種烷氧化烷基苯酚(甲基)丙烯酸酯，例如乙氧化壬基苯酚(甲基)丙烯酸酯，及其結(jié)合物。例舉的多官能(甲基)丙烯酸酯單體沒有限制地包括(i) 二(甲基)丙烯酸酯，例如1，3-丙二醇二(甲基)丙烯酸酯，1，4- 丁二醇二(甲基)丙烯酸酯，1，5-戊二醇二(甲基)丙烯酸酯，1，6-己二醇二(甲基)丙烯酸酯，新戊二醇二(甲基)丙烯酸酯，乙二醇二(甲基)丙烯酸酯，二乙二醇二(甲基)丙烯酸酯，三乙二醇二(甲基)丙烯酸酯，四乙二醇二(甲基)丙烯酸酯，聚乙二醇二(甲基)丙烯酸酯，丙二醇二(甲基)丙烯酸酯，二丙二醇二(甲基)丙烯酸酯，三丙二醇二(甲基)丙烯酸酯，四丙二醇二(甲基)丙烯酸酯，聚丙二醇二(甲基)丙烯酸酯，環(huán)己烷二甲醇二(甲基)丙烯酸酯，烷氧化己二醇二(甲基)丙烯酸酯，烷氧化環(huán)己烷二甲醇二(甲基)丙烯酸酯，乙氧化新戊二醇二(甲基)丙烯酸酯，丙氧化新戊二醇二(甲基)丙烯酸酯，三羥甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯，乙氧化三羥甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯，丙氧化三羥甲基丙烷三(甲基)丙烯酸酯，(甲基)丙烯酸酯化的聚酯低聚物，雙酚A 二(甲基)丙烯酸酯，乙氧化雙酚A 二(甲基)丙烯酸酯，雙酚A 二縮水甘油醚二(甲基)丙烯酸酯，間苯二酚二縮水甘油醚二(甲基)丙烯酸酯，乙氧化環(huán)己烷二甲醇二(甲基)丙烯酸酯，丙氧化環(huán)己烷二甲醇二(甲基)丙烯酸酯，( )三丙烯酸酯，例如二三羥甲基丙烷三丙烯酸酯(DiTMPTTA)，三-(2-羥乙基)-異氰脲酸三丙烯酸酯(THEICTA)，二季戊四醇三丙烯酸酯(DiPETA)，乙氧化三羥甲基丙烷三丙烯酸酯(TMPEOTA)，丙氧化三羥甲基丙烷三丙烯酸酯(ΤΜΡΡ0ΤΑ)，乙氧化季戊四醇三丙烯酸酯(ΡΕΤΕ0ΙΑ)，丙氧化甘油基三丙烯酸酯(GPTA)，季戊四醇三丙烯酸酯(PETA)，三羥甲基丙烷三丙烯酸酯(TMPTA)和改性的季戊四醇三丙烯酸酯；和三甲基丙烯酸酯，例如三乙二醇三 甲基丙烯酸酯(TIEGTMA)，四乙二醇三甲基丙烯酸酯(TTEGTMA)，聚乙二醇三甲基丙烯酸酯(PEGTMA)，三羥基己烷三甲基丙烯酸酯(HTTMA)，乙氧化雙酚A三甲基丙烯酸酯，三羥甲基丙烷三甲基丙烯酸酯(TMPTMA)，例如以商品名Omnimer 商購(gòu)于IGM Resins的乙氧化三輕甲基丙燒二甲基丙稀酸酷(TMPETMA);和(iii)四(甲基)丙稀酸酷，例如季戍四醇四(甲基)丙烯酸酯，乙氧化季戊四醇四(甲基)丙烯酸酯，丙氧化季戊四醇四(甲基)丙烯酸酯，二季戊四醇四(甲基)丙烯酸酯，乙氧化二季戊四醇四(甲基)丙烯酸酯，丙氧化二季戊四醇四(甲基)丙烯酸酯，芳基聚氨酯四(甲基)丙烯酸酯，脂族聚氨酯四(甲基)丙烯酸酯，三聚氰胺四(甲基)丙烯酸酯，環(huán)氧酚醛清漆四(甲基)丙烯酸酯Gpoxy novolactetra(meth)acrylates),聚酯四(甲基)丙烯酸酯及其混合物。可用于本發(fā)明的(M)AE粘合劑組合物可包括基于組合物的總重量，約5%-約45wt%的(甲基)丙烯酸酯粘合劑組合物。根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，(M)AE粘合劑組合物包括基于組合物的總重量，約10%-約30wt%的(甲基)丙烯酸酯粘合劑組合物。優(yōu)選地，可用于本發(fā)明的粘合劑組合物包括選自以上所述的單-和多-官能的丙烯酸酯單體中的可聚合的丙烯酸酯單體?？捎糜诒景l(fā)明的環(huán)氧粘合劑組合物可包括本領(lǐng)域已知的任何可聚合的環(huán)氧樹脂，例如表氯醇與多元醇或多元酚(尤其雙酚A)的縮合反應(yīng)產(chǎn)物，氧化環(huán)烷基環(huán)氧樹脂，由二烯烴或聚烯烴或其共聚物衍生的環(huán)氧樹脂，通過(guò)共聚甲基丙烯酸縮水甘油酯和乙烯基化合物制備的環(huán)氧樹脂，由高度不飽和的脂肪酸的甘油酯制備的環(huán)氧樹脂，和類似物。合適的二元酚的例舉，但絕非窮舉的說(shuō)明性列舉包括4，4’-亞異丙基雙酚，2，4’ - 二羥基二苯基乙基甲烷，3，3’ - 二羥基二苯基二乙基甲烷，3，4’ - 二羥基二苯基甲基丙基甲烷，2，3’ - 二羥基二苯基乙基苯基甲烷，4，4’ - 二羥基二苯基-丙基苯基甲烷，4，4’ - 二羥基二苯基丁基苯基甲烷，2，2’ - 二羥基二苯基二甲苯基甲烷，4，4’ - 二羥基二苯基甲苯基甲基甲烷和類似物。也可與表鹵代醇共反應(yīng)提供這些環(huán)氧聚醚的其他多元酚是諸如間苯二酚，氫醌，取代氫醌，例如甲基氫醌等之類的化合物?？膳c表鹵代醇共反應(yīng)提供這些樹脂類環(huán)氧聚醚的多元醇是諸如下述化合物乙二醇，丙二醇，丁二醇，戊二醇，雙(4-羥基環(huán)己基)二甲基甲烷，1，4-二羥甲基苯，甘油，1,2,6-己三醇，三羥甲基丙烷，甘露醇，山梨醇，赤藻糖醇，季戊四醇，它們的二聚體，三聚體和更高級(jí)的聚合物，例如聚乙二醇，聚丙二醇，三甘油，二季戊四醇和類似物，聚烯丙基醇，多元硫醚，例如2，2' -和3，3' -四羥基二丙基硫醚和類似物，巰基醇，例如單硫代甘油，二硫代甘油和類似物，多元醇的偏酯，例如單硬脂酸甘油酯，季戊四醇單乙酸酯和類似物，和鹵化多元醇，例如甘油、山梨醇、季戊四醇的單氯代醇，和類似物。例舉的可聚合環(huán)氧樹脂沒有限制地包括(i)環(huán)烷基環(huán)氧樹脂，例如2，4-環(huán)氧基環(huán)己基甲基-(3，4-環(huán)氧基)環(huán)己燒羧酸酯(以商標(biāo)名ERL4221由Union Carbide PlasticsCompany 銷售或者以商標(biāo)名 Araldite CY 179 由 Ciba Products Company 銷售)，3，4_ 環(huán)氧基環(huán)己基甲基-(3，4-環(huán)氧基)環(huán)己燒羧酸酯(以商標(biāo)名Celvenus B1077由DaicelChemical Industries銷售)，雙(3，4-環(huán)氧基-6-甲基環(huán)己基甲基)己二酸酯(以商標(biāo)名 ERL 4289 由 Union Carbide Plastics Company 銷售或者以商標(biāo)名 Araldite CY 178由 Ciba Products Company 銷售)，乙烯基環(huán)己烯二氧化物(由 Union Carbide PlasticsCompany制造的ERL 4206)，雙(2，3-環(huán)氧基環(huán)戊基)醚樹脂(以商標(biāo)名ERL 4205由Union Carbide Plastics Company 銷售)，2_(3，4_ 環(huán)氧基)環(huán)己基-5,5-螺(3，4_ 環(huán)氧基)-環(huán)己燒-間 _ 二魂燒(以商標(biāo)名 Araldite CY 175 由 Ciba Products Company 銷售)；(ii)多元酚環(huán)氧樹脂的縮水甘油基醚，例如液體雙酚A 二縮水甘油基醚環(huán)氧樹脂(例如，以商標(biāo)名 Epon 826, Epon 828, Epon 830, Epon 1001, Epon 1002, Epon 1004 等，由 ShellChemical Company銷售的那些)，可溶可熔酚醛清漆多縮水甘油基醚環(huán)氧樹脂(例如，以商標(biāo)名 DEN 431, DEN 438, and DEN 439 由 Dow Chemical Company 銷售的那些),甲酌·醒環(huán)氧樹脂(epoxy cresol novolacs)(例如，以商標(biāo)名 ECN 1235，ECN 1273，ECN 1280 和 ECN1299由Ciba Products Company銷售的那些)，間苯二酹縮水甘油基醚(例如，由CibaProducts Company制造的ERE 1359),四環(huán)氧丙氧基四-苯基乙燒(由Shell ChemicalCompany制造的Epon 1031) ; (iii)縮水甘油基酯環(huán)氧樹脂，例如二縮水甘油基鄰苯二甲酸酷(Celanese Resins Company制造的ED-5661)，二縮水甘油基四氧鄰苯二甲酸酷(CibaProducts Company制造的Araldite CY 182)和二縮水甘油基六氧鄰苯二甲酸酷(由CibaProducts Company 制造的 Araldite CY 183 或者由 Celanese Resins Company 制造的ED-5662);及其混合物。可用于本發(fā)明的(M)AE粘合劑組合物可包括基于組合物的總重量，約30%-約80wt%的環(huán)氧粘合劑組合物。根據(jù)優(yōu)選的實(shí)施方案，(M)AE粘合劑組合物包括基于組合物的總重量,約40%-約70wt%的環(huán)氧粘合劑組合物。申請(qǐng)人:已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)使用以上提及的(甲基)丙烯酸酯/環(huán)氧粘合劑組合物時(shí)，固化的組合物顯示出優(yōu)良的防垢和粘合性能。而且，用固化的(M)AE粘合劑組合物覆蓋的材料表面保持暴露，即沒有連接到另一材料的表面上，其結(jié)果是與生物流體是可生物相容的。換句話說(shuō)，用固化的(M)AE粘合劑組合物覆蓋的材料表面既沒有連接接觸它的生物流體內(nèi)包含的外部組件，也沒有釋放可能改變接觸它的生物流體組成的內(nèi)部組件。因此，使用(甲基)丙烯酸酯/環(huán)氧粘合劑組合物允許避免所有那些表面處理，例如熱處理，電暈處理,和等離子體處理,等等,這些表面處理方便地用于改進(jìn)生物相容性和防垢性能。此外，申請(qǐng)人還發(fā)現(xiàn)，當(dāng)在本發(fā)明的方法中使用以上提及的(甲基)丙烯酸酯/環(huán)氧粘合劑組合物時(shí)，可克服與待組裝的生物醫(yī)療器件表面的平坦度缺乏有關(guān)的所有問(wèn)題。特別地，申請(qǐng)人已發(fā)現(xiàn)，可在待組裝的表面上均勻地涂布(甲基)丙烯酸酯/環(huán)氧粘合劑組合物，且沒有任何滲入到生物醫(yī)療器件的微液壓通道內(nèi)且對(duì)生物醫(yī)療器件的塑料材料沒有任何損壞。本發(fā)明的另一方面涉及組裝含至少兩個(gè)組件的生物醫(yī)療器件的方法，其中所述方法包括下述步驟(i)在所述至少兩個(gè)組件的至少一個(gè)表面上形成含(甲基)丙烯酸酯粘合劑組合物和環(huán)氧粘合劑組合物的混合物的粘合劑組合物的膜，( )用能基本上固化所述(甲基)丙烯酸酯粘合劑組合物，但基本上沒有固化所述環(huán)氧粘合劑組合物的UV-藍(lán)光輻射暴露，預(yù)固化所述粘合劑組合物，(iii)接觸待組裝的所述至少兩個(gè)組件的所述至少一個(gè)表面，和(iv)用UV-藍(lán)光輻射暴露，完成所述粘合劑組合物的固化。如上所述，本發(fā)明的方法包括成膜步驟(i)，預(yù)固化步驟(ii)，接觸步驟(iii)，和 最后的固化步驟(iv)。在預(yù)固化步驟(i)中開始(甲基)丙烯酸酯/環(huán)氧粘合劑組合物的聚合，和繼續(xù)進(jìn)行接觸步驟(iii)，和最后的固化步驟(iv)。在預(yù)固化步驟(ii)中，用足以啟動(dòng)且基本上完成(M)AE粘合劑組合物中(甲基)丙烯酸酯部分固化，且足以啟動(dòng)，但基本上沒有完成(M)AE粘合劑組合物中環(huán)氧部分固化的UV-藍(lán)光輻射線，輻照(M)AE粘合劑組合物。在接觸步驟(iii)中，優(yōu)選加熱(M)AE粘合劑組合物以基本上完全固化(M)AE粘合劑組合物中的環(huán)氧部分。在固化步驟(iv)中，用能完成整個(gè)(M)AE粘合劑組合物固化的UV-藍(lán)光輻射線，輻照(M)AE粘合劑組合物。因此，在本發(fā)明的方法中，重要的是選擇暴露條件和(甲基)丙烯酸酯粘合劑組合物和環(huán)氧粘合劑組合物的混合物，其中兩種組合物的轉(zhuǎn)化百分?jǐn)?shù)和固化速度顯著不同。有利的是，在氮?dú)夥諊潞驮谑覝叵?，通過(guò)用提供能量高于20mJ/cm2，更優(yōu)選高于3OmJ/cm2,且低于80mJ/cm2,更優(yōu)選低于70mJ/cm2的UV-藍(lán)光福射線,福照厚度為約20微米的(M)AE粘合劑組合物的涂布層，進(jìn)行預(yù)固化步驟(ii)。本領(lǐng)域的技術(shù)人員容易理解，當(dāng)使用具有不同厚度的(M)AE粘合劑組合物層時(shí)，如何調(diào)節(jié)以上提及的輻照條件。在這些條件下，在預(yù)固化步驟中，大于50mol%包含在(甲基)丙烯酸酯粘合劑組合物內(nèi)的可固化官能團(tuán)固化，優(yōu)選大于70mol%,和更優(yōu)選大于80mol%,同時(shí)小于50mol%包含在環(huán)氧粘合劑組合物內(nèi)的可固化官能團(tuán)固化，優(yōu)選小于40mol%,和更優(yōu)選小于30mol%。在上述條件下輻照之后，在室溫下，在數(shù)分鐘內(nèi)，例如，1-10分鐘，優(yōu)選1-5分鐘實(shí)現(xiàn)至少90mol%包含在(甲基)丙烯酸酯粘合劑組合物內(nèi)的可固化官能團(tuán)固化，同時(shí)在室溫下包含在環(huán)氧粘合劑組合物內(nèi)的可固化官能團(tuán)不可能實(shí)現(xiàn)完全固化(申請(qǐng)人觀察到在5小時(shí)之后，包含在環(huán)氧粘合劑組合物內(nèi)的可固化官能團(tuán)的最大固化僅僅為約60mol%)。在接觸步驟(iii)和最終的固化步驟(iv)中，實(shí)現(xiàn)至少90mol%包含在環(huán)氧粘合劑組合物內(nèi)的可固化官能團(tuán)固化，其中(M)AE粘合劑組合物進(jìn)行進(jìn)一步暴露于較高能量的UV-藍(lán)光輻射線下和/或加熱到高于50°C，優(yōu)選高于70°C的溫度。有利的是，通過(guò)自由基光聚合，通過(guò)使用對(duì)UV-藍(lán)光輻射線敏感的自由基光引發(fā)齊U，進(jìn)行(甲基)丙烯酸酯粘合劑組合物的聚合，和通過(guò)陽(yáng)離子光聚合，通過(guò)使用對(duì)UV-藍(lán)光輻射線敏感的陽(yáng)離子光引發(fā)劑，進(jìn)行環(huán)氧粘合劑組合物的聚合。此處所使用的“光引發(fā)齊Γ是指能將uv和/或藍(lán)光輻射線能量轉(zhuǎn)化成自由基的合適化合物。合適的自由基光引發(fā)劑的實(shí)例包括，但不限于，2，2’ -(2，5-噻吩二基)雙(5_叔丁基苯并^惡唑)；1_羥基環(huán)己基苯基酮'2,2-二甲氧基-2-苯基苯乙酮；咕噸酮；芴酮；蒽醌；3_甲基苯乙酮；4_氯二苯甲酮；4，4’ -二甲氧基二苯甲酮；4，4’ - 二氨基二苯甲酮；Michler’ s酮；二苯甲酮；苯偶姻丙醚；苯偶姻乙醚；芐基二甲基縮酮，1-(4-異丙基苯基)-2-羥基-2-甲基丙-I-酮；2-羥基-2-甲基-I-苯基-丙-I-酮；甲基苯甲酰基甲酸酯噻噸酮；二乙基噻噸酮；2_異丙基噻噸酮；2_氯噻噸酮；2_甲基-1-(4-(甲硫基)苯基)-2-嗎啉并丙-I-酮；和2，4，6-三甲基苯甲?；交趸?。優(yōu)選地，在粘合劑組合物中使用多官能基光引發(fā)劑。使用多官能光引發(fā)劑進(jìn)一 步降低光引發(fā)劑或光引發(fā)劑的片段遷移的可能性。合適的多官能光引發(fā)劑的實(shí)例包括，但不限于，Esacure KIP 100 (70%低聚α -輕基苯乙酮和30% 二甲基輕基苯乙酮的混合物)，ΚΙΡ 150, Esacure ΚΤ0-46 (三甲基二苯甲酮，聚合的羥基酮和三甲基苯甲酰基二苯基氧化膦的共混物)，和Esacure ONE(雙官能α -輕基酮光引發(fā)劑)，所有均商購(gòu)于Lamberti
S.p. A. , Gal-Iarate,意大利)。合適的陽(yáng)離子光引發(fā)劑的實(shí)例包括，但不限于，具有非親核陰離子，例如六氟磷酸鹽(也稱為Cyra-cure UVI-6990),六氟鋪酸鹽(也稱為UVI-6974),四氟硼酸鹽和六氟砷酸鹽的三芳基锍鹽或二芳基碘鎗鹽。尤其優(yōu)選的陽(yáng)離子光引發(fā)劑是三芳基锍六氟銻酸鹽，其以商品名LFC2178商購(gòu)于Aldrich。每一自由基光引發(fā)劑和陽(yáng)離子光引發(fā)劑通常基于(M)AE粘合劑組合物的總重量，以約O. l-5wt%的用量添加到(M)AE粘合劑組合物中。也可使用不同自由基和陽(yáng)離子光引發(fā)劑的混合物。 有利地，(M) AE粘合劑組合物優(yōu)選包括約1%_約20wt%氧雜環(huán)丁烷，基于組合物的總重量。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，(M)AE粘合劑組合物包括約5%-約15wt%氧雜環(huán)丁烷。在沒有使用任何常規(guī)有機(jī)溶劑(例如，丙酮，乙醇和類似物)的情況下，氧雜環(huán)丁烷可用于降低(M)AE粘合劑組合物的粘度。與此同時(shí)，氧雜環(huán)丁烷能與(M)AE粘合劑組合物中的環(huán)氧部分共聚。特別地，(M) AE粘合劑組合物優(yōu)選包括約O. 01%-約2wt%流動(dòng)試劑，基于組合物的總重量。在優(yōu)選的實(shí)施方案中，組合物包括約O. 02%-約lwt%的流動(dòng)試劑。此處所使用的“流動(dòng)試劑”是指合適的表面潤(rùn)濕或流平劑。優(yōu)選地，流動(dòng)試劑是硅氧烷。更優(yōu)選，硅氧烷是聚酯改性的二甲基聚硅氧烷。合適的可商購(gòu)產(chǎn)品是Byk 310 (BykChemie; Wallingford, Conn.)。最優(yōu)選地，(M)AE 粘合劑組合物包括約 O. l%Byk310 。(M) AE粘合劑組合物優(yōu)選包括約1%_約20%，優(yōu)選2%-約15wt%至少一種偶聯(lián)劑，基于(M)AE組合物的總重量。偶聯(lián)劑可特別地是選自硅烷化合物，例如氨基硅烷，和不飽和娃燒，例如乙稀基娃燒或甲基丙稀酸基娃燒中的化合物。合適的硅烷化合物的實(shí)例包括，但不限于，可商購(gòu)的乙烯基三甲氧基乙氧基)硅烷(Α172)或Y-甲基丙烯酰氧基丙基三甲氧基硅烷(Α174)，二者均由UnionCarbide 市售。申請(qǐng)人:已發(fā)現(xiàn)，添加以上提及的硅烷化合物可改進(jìn)玻璃和其他表面，例如硅和塑料材料，例如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)和苯乙烯丙烯腈(SAN)之間的粘合。(M)AE粘合劑組合物優(yōu)選包括約1%_約20%,優(yōu)選約5%-約10wt%的至少一種氧清除劑，基于組合物的總重量。氧清除劑特別地可以是選自取代苯酚，例如丁基化羥基甲苯(BHT)和單叔丁基氫醌(MTBHQ)以及叔和/或芳族胺，例如烷基化二苯胺和萘基胺中的化合物。BHT商購(gòu)于Uniroyal Chemical Company,而MTBHQ 商購(gòu)于 Eastman Chemical Company。燒基化二苯胺以Flectol商品名系列商購(gòu)于Monsanto。萘基胺以Vu-kanox商品名系列商購(gòu)于Mobay。當(dāng)(M)AE粘合劑組合物包括氧清除劑時(shí)，也可在氧氣存在下進(jìn)行預(yù)固化和固化步驟。當(dāng)生物醫(yī)療器件包括例如與閥門體系分離的、氮?dú)饬麟y以到達(dá)的腔室之類的范圍或區(qū) 域時(shí)，這是尤其有利的。在這一情況下，當(dāng)使用芳族胺時(shí)，應(yīng)當(dāng)增加完全固化環(huán)氧粘合劑組合物所要求的熱和/或UV-暴露能量。(M)AE粘合劑組合物可有利地用于組裝分配或容納生物物質(zhì)的生物醫(yī)療器件的組件。如上所述，待連接的生物醫(yī)療器件的組件可由不同材料，例如無(wú)機(jī)材料，例如硅，玻璃，鋁和常用的其他金屬，或者塑料材料，例如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)，環(huán)烯烴共聚物(COC)，聚碳酸酯(PC)，苯乙烯丙烯腈共聚物(SAN)，和類似物制造。證明(M) AE粘合劑組合物能連接由相同或不同材料制造的組件。分配或容納生物物質(zhì)的生物醫(yī)療器件是本領(lǐng)域已知的。本發(fā)明的生物醫(yī)療器件例如是微陣列生物芯片(如下所述并在圖I和2中闡述的)和熱或壓電噴射頭(如下所述，但在附圖中沒有示出)。如上所述，分配生物物質(zhì)的生物醫(yī)療器件的特征是提供熱或壓電噴射頭，沉積適量生物流體到底物表面上。熱和壓電噴射頭是常規(guī)印刷和文獻(xiàn)生產(chǎn)領(lǐng)域中眾所周知的。正如本領(lǐng)域技術(shù)人員所知道的，熱和壓電噴射頭典型地具有至少下述組件(a)孔口 ；(b)噴射腔；和(C)驅(qū)動(dòng)元件，所述驅(qū)動(dòng)元件可以是加熱或壓電元件。典型地在含電子組件的硅基底上形成噴射頭，以操作驅(qū)動(dòng)元件。孔口的大小足以在基底表面上產(chǎn)生合適尺寸的點(diǎn)樣，其中孔口的直徑范圍通常為約1-1000微米，通常約5-100微米，和更通常約10-60微米。噴射腔的體積范圍是約Ipl-IOnl，通常約10pl_5nl，和更通常為約35pl_l. 5nl。以熱或壓力形式實(shí)現(xiàn)驅(qū)動(dòng)元件傳遞快速能量脈沖。加熱元件能實(shí)現(xiàn)足以氣化噴射腔內(nèi)充足體積的生物流體的溫度，以便由該孔口產(chǎn)生預(yù)定體積的生物流體液滴。通常，加熱元件能實(shí)現(xiàn)至少約100°c，通常至少約400°C，和更通常至少約700°C的溫度，其中通過(guò)加熱元件可實(shí)現(xiàn)的溫度可以高達(dá)1000°C或更高。壓電元件能改變其尺寸并在電脈沖作用下降低噴射腔的體積，產(chǎn)生能由該孔口噴射預(yù)定體積生物流體液滴的壓力。通常在娃基底上層壓確定生物醫(yī)療器件的微液壓(microhydraulic)的阻擋層。或者，也可預(yù)形成阻擋層，然后在硅基底上組裝。通常采用光聚合物化合物制造阻擋層，且確定供應(yīng)生物流體到噴射腔的供應(yīng)腔室和微通道。適合于制造阻擋層的代表性光聚合物化合物包括，但不限于(I)環(huán)氧聚合物；(2)丙烯酸類和三聚氰胺共聚物；(3)環(huán)氧-丙烯酸酯共聚物，和(4)聚酰亞胺，但通常分類為光致抗蝕劑或焊劑-掩膜(solder-mask)的材料可用于這一目的。然后在阻擋層上組裝至少一層額外的層。額外的層確定尺寸從最底層到最高層逐漸增加的供應(yīng)通道。最后的額外層提供有供應(yīng)開口用以供應(yīng)與含生物流體的容器腔室相連的生物流體。容器腔室接著與阻擋層的供應(yīng)腔室通過(guò)以上提及的供應(yīng)通道相連。供應(yīng)通道的直徑從300微米開始一直到1000微米，和容器腔室的直徑或?qū)蔷€(取決于其形狀)可以是最多2_。額外的層可由塑料材料，例如聚甲基丙烯酸甲酯(PMMA)，或苯乙烯丙烯腈(SAN)，玻璃或其結(jié)合物制造。最后，在生物流體供應(yīng)基本上填充以上提及的容器腔室，供應(yīng)通道和供應(yīng)腔室之后，可任選地在最高層上組裝覆蓋層，密封生物醫(yī)療器件 。容納生物物質(zhì)的生物醫(yī)療器件的特征依次是提供在生物分析中使用的固體底物的特定位置處固定的捕獲探針的離散的微陣列，例如檢驗(yàn)被分析物生物流體，例如人血或組織樣品，一些細(xì)菌、病毒和/或真菌的存在和/或濃度。這種生物醫(yī)療器件常常稱為微陣列生物芯片，或者簡(jiǎn)單地生物芯片。特別地，可由(i)捕獲探針的離散微陣列沉積在其上的透明固體基底，(ii)通過(guò)照相平版印刷術(shù)，在聚合物層內(nèi)實(shí)現(xiàn)的限制(confine)生物樣品(血漿，血，細(xì)胞，和低聚物等等)和試劑與該微陣列對(duì)應(yīng)的容納腔室，(iii)具有生物樣品經(jīng)其引入并洗滌掉的輸入和輸出通道的覆蓋層，構(gòu)成容納生物物質(zhì)的生物醫(yī)療器件。有利地通過(guò)本發(fā)明的方法，進(jìn)行以上所述的生物醫(yī)療器件的數(shù)個(gè)組件的組裝，其中該方法包括下述步驟(i)在所述至少兩個(gè)組件的至少一個(gè)表面上形成含(甲基)丙烯酸酯粘合劑組合物和環(huán)氧粘合劑組合物的混合物的粘合劑組合物的膜，( )用能基本上固化所述(甲基)丙烯酸酯粘合劑組合物，但基本上沒有固化所述環(huán)氧粘合劑組合物的UV輻射暴露，預(yù)固化所述粘合劑組合物，(iii)接觸待組裝的所述至少兩個(gè)組件的所述至少一個(gè)表面，和(iv)用UV-輻射暴露，完成所述粘合劑組合物的固化。可通過(guò)噴涂技術(shù)有利地進(jìn)行成膜步驟(i)。噴涂裝置典型地要求使用粘度低于IOOcP的液體。也可使用粘度高于IOOcP的液體，但它們要求專用且昂貴的噴涂裝置，例如EFD(工程流體分配)裝置?？捎糜诒景l(fā)明的(甲基)丙烯酸酯/環(huán)氧粘合劑組合物的粘度有利地低于IOOcP,優(yōu)選低于80cP。因此，(甲基)丙烯酸酯/環(huán)氧粘合劑組合物具有與噴涂裝置的要求相容的粘度。這允許避免使用有機(jī)溶劑，所述有機(jī)溶劑可能潛在地?fù)p害塑料材料，然后允許實(shí)現(xiàn)具有塑料材料的生物醫(yī)療裝置。因此，有利地在基本上不存在任何溶劑，即不含溶劑的情況下進(jìn)行以上提及的成膜步驟(i)。使用該粘合劑組合物允許獲得具有恒定且均勻厚度的涂布膜。(甲基)丙烯酸酯/環(huán)氧粘合劑組合物的涂布膜的厚度沒有特別限制，和取決于涂布它所使用的裝置的種類和所需的應(yīng)用。厚度范圍可以是約I微米(下限通常取決于噴涂裝置的技術(shù)規(guī)格)_約500微米，和甚至更多。然而，(M)AE粘合劑組合物的涂布膜的厚度范圍優(yōu)選約5微米-約100微米。申請(qǐng)人:已發(fā)現(xiàn)，采用(M) AE粘合劑組合物處理的材料表面保持暴露，即沒有與另一材料表面相連，它顯示出數(shù)個(gè)改進(jìn)的特征。第一，材料表面具有改進(jìn)的可潤(rùn)濕性，因此允許生物流體，典型地具有含水基礎(chǔ)物的生物流體容易擴(kuò)散到生物醫(yī)療器件內(nèi)。在含有微液壓導(dǎo)管的器件中，可潤(rùn)濕性是甚至更加重要的，其中流體的流動(dòng)取決于毛細(xì)作用力和流體與接觸表面之間的相互作用。當(dāng)通過(guò)使用接觸粘合劑組合物層的水滴，用接觸角方法測(cè)量時(shí)，用此處所述的固化的(M) AE粘合劑組合物覆蓋的材料表面的可潤(rùn)濕性等于或低于50°，優(yōu)選低于40°，和更優(yōu)選低于35。。第二，材料表面具有改進(jìn)的生物相容性并顯示出優(yōu)良的防垢和保護(hù)性能。換句話說(shuō)，用此處所述的固化的(M) AE粘合劑組合物覆蓋的材料表面既沒有連接接觸它的生物流體內(nèi)包含的外部組件,也沒有釋放可能改變接觸它的生物流體組成的內(nèi)部組件。優(yōu)選地，待連接的組件表面事先進(jìn)行過(guò)等離子體處理。等離子體處理是廣泛已知的加工技術(shù)，通過(guò)使用等離子基材料，它旨在改性表面的物理和化學(xué)性能。等離子體處理包括等離子體活化，等離子體改性，等離子體官能化，和等離子體聚合。等離子體加工廣泛用于電子學(xué)，機(jī)動(dòng)車，紡織品，醫(yī)療和航空領(lǐng)域。關(guān)于等離子體技術(shù)的一般綜述可參見Europlasma局域網(wǎng)網(wǎng)址http://www.europlasma. be/pageview. aspx。 在含用一對(duì)電極產(chǎn)生動(dòng)力的等離子腔室的裝置中，通過(guò)使等離子體氣體在組件表面上流過(guò)，進(jìn)行等離子體處理?？墒褂萌魏纬Ｒ?guī)的等離子體氣體，條件是它不含或者原子和分子形式的氧。申請(qǐng)人觀察到，存在氧會(huì)降低粘合強(qiáng)度，這是因?yàn)樵诒砻嫔衔盏难跻种普澈蟿┙M合物的固化。等離子體氣體優(yōu)選選自飽和和不飽和烴，含氮烴，氮?dú)?，氨氣，氫氣及其混合物。在本發(fā)明的方法中優(yōu)選使用飽和烴，例如甲烷和乙烷，形成氣體，其中氫氣最大含量為10%，優(yōu)選5%的氮?dú)夂蜌錃獾幕旌衔?。更?yōu)選地，可用于本發(fā)明方法的形成氣體包括95%氮?dú)夂?%氫氣的混合物。優(yōu)選地，甲烷和形成氣體的混合物中甲烷與形成氣體的重量比為1:5-5:1，更優(yōu)選1:3-3:1，和最優(yōu)選1:2-2: I。等離子體裝置典型地包括與射頻(RF)發(fā)生器相連的含正電極和接地電極的腔室。該腔室包括置于正電極和接地電極之間的載體。載體合適地與腔室壁隔離。待處理的組件優(yōu)選置于正電極和接地電極之間的載體上?；蛘撸摻M件也可與正電極或接地電極接觸放置。在操作中，在腔室內(nèi)產(chǎn)生真空，直到達(dá)到范圍為l_30miIIiTorr，優(yōu)選5_20miIIiTorr的預(yù)選壓力。通常將氣體經(jīng)15秒-3分鐘的時(shí)間引入到腔室內(nèi)，直到實(shí)現(xiàn)所需的流速和分壓。流速優(yōu)選包括l-300sccm,更優(yōu)選10-200sccm,和最優(yōu)選50-150sccm(sccm=標(biāo)準(zhǔn)立方厘米/分鐘)。分壓優(yōu)選包括10_500milliTorr，更優(yōu)選30_300milliTorr，和最優(yōu)選50-250milliTorr。一旦腔室內(nèi)的流速和壓力穩(wěn)定，則在接地和正電極之間，在裝置的射頻范圍內(nèi)施加高壓，并維持所要求的時(shí)間。射頻功率范圍優(yōu)選為10-1000W，更優(yōu)選30-700W，和最優(yōu)選50-400W。優(yōu)選地，進(jìn)行等離子體處理范圍為10秒-60分鐘，更優(yōu)選20秒-30分鐘，和最優(yōu)選30秒-10分鐘的一段時(shí)間?？稍诤愣l件下，即沒有改變以上所述的氣體流速，氣體混合物，壓力和功率值，或者在可變的條件下，進(jìn)行等離子體處理。優(yōu)選地，可通過(guò)暴露于波長(zhǎng)在UV-藍(lán)光范圍內(nèi)，亦即200-500納米的輻射線下，進(jìn)行預(yù)固化步驟(ii)。通過(guò)能將光能轉(zhuǎn)化成自由基的光引發(fā)劑，吸收UV-藍(lán)光輻射線的能量。優(yōu)選采用波長(zhǎng)為200-400納米的UV輻射線暴露且能基本上固化所述(甲基)丙烯酸酯粘合劑組合物且基本上沒有固化所述環(huán)氧粘合劑組合物的輻射能，進(jìn)行預(yù)固化步驟。如前所述，措辭“基本上固化”是指包含在(甲基)丙烯酸酯粘合劑組合物內(nèi)的至少50mol%可固化的官能團(tuán)固化，和措辭“基本上沒有固化”是指包含在環(huán)氧粘合劑組合物內(nèi)的小于50mol%可固化官能團(tuán)固化。有利地，在預(yù)固化步驟中，大于50mol%，優(yōu)選大于70mol%，和更優(yōu)選大于80mol%包含在(甲基)丙烯酸酯粘合劑組合物內(nèi)的可固化的官能團(tuán)完全固化，同時(shí)小于50mol%，優(yōu)選小于40mo 1%,和更優(yōu)選小于30mo 1%包含在環(huán)氧粘合劑組合物內(nèi)的可固化官能團(tuán)完全固化。優(yōu)選地，在預(yù)固化步驟中，約85_95mol%包含在(甲基)丙烯酸酯粘合劑組合物內(nèi)的可固化的官能團(tuán)完全固化，同時(shí)5-25mol%包含在環(huán)氧粘合劑組合物內(nèi)的可固化官能團(tuán)完全固化。有利地,福射能高于20mJ/cm2,更優(yōu)選高于30mJ/cm2,并且低于80mJ/cm2,更優(yōu)選低于 7 OmJ/cm2 ο有利地，通過(guò)使用提供有能排列待連接的組件的定中心機(jī)構(gòu)的裝置，通過(guò)熱壓，進(jìn)行接觸步驟(iii)。可在范圍為50°C -250°C，優(yōu)選60°C _150°C的溫度下進(jìn)行接觸步驟，這 取決于所使用的材料。優(yōu)選地，采用范圍為Ι-lObar，優(yōu)選2-7bar的壓力，彼此壓制各組件。優(yōu)選地，接觸步驟(iii)之后緊跟著除去可能捕獲在兩個(gè)表面之間的空氣。優(yōu)選通過(guò)將接觸表面置于減壓，例如50mmHg或甚至更低下，進(jìn)行空氣的除去。此外，也可通過(guò)將組件置于真空裝置的作用下，從組件的通道和/或凹陷中除去過(guò)量的粘合劑。在接觸步驟過(guò)程中，熱壓工藝的加熱有利地提高(M)AE粘合劑組合物的溫度超過(guò)50°C，優(yōu)選高于70°C。如上所述，這一溫度促進(jìn)包含在環(huán)氧粘合劑組合物內(nèi)的至少90mol%可固化官能團(tuán)固化。一般地，通過(guò)暴露于波長(zhǎng)在UV-藍(lán)光范圍內(nèi)，亦即200_500nm的輻射線下，再次進(jìn)行固化步驟(iv)。優(yōu)選采用波長(zhǎng)為200-400nm的UV輻射線暴露，和能完全固化(M)AE粘合劑組合物中的(甲基)丙烯酸酯和環(huán)氧部分二者的輻射能，進(jìn)行該固化步驟。有利地，固化步驟(iv)中UV-藍(lán)光福射線的福射能高于500mJ/cm2,更優(yōu)選高于1000mJ/cm2，且低于 3000mJ/cm2，更優(yōu)選低于 2000mJ/cm2。優(yōu)選在不含氧的氛圍下，典型地在氮?dú)夥諊拢M(jìn)行預(yù)固化步驟(ii)和固化步驟(iv)，以避免以上提及的氧對(duì)聚合的抑制效果。無(wú)論如何，(M)AE粘合劑組合物可包括氧清除劑，例如叔和/或芳族胺。在這一情況下，也可在氧氣存在下進(jìn)行預(yù)固化和固化步驟。當(dāng)生物醫(yī)療器件包括例如與閥門體系分離的、氮?dú)饬麟y以到達(dá)的腔室之類的范圍或區(qū)域時(shí)，這是尤其有利的。填充生物醫(yī)療器件所要求的生物流體量典型地小，通常不超過(guò)大于約10微升，通常不超過(guò)大于約5微升，和在許多實(shí)施方案中，不超過(guò)大于約2微升。在此情況下，在填充過(guò)程中廢棄的生物流體量最小。在此情況下，流體負(fù)載高度有效。因此，本發(fā)明的生物醫(yī)療器件尤其適合于與稀有和/或昂貴的生物流體樣品一起使用。生物流體樣品包括生物分子化合物的溶液或懸浮液，例如，但不限于，核酸和相關(guān)化合物(例如，DNA, RNA，低聚核苷酸或其類似物，PCR產(chǎn)品，基因組DNA，細(xì)菌人造染色體，質(zhì)粒體和類似物)，蛋白質(zhì)和相關(guān)化合物(例如，多肽，單克隆抗體，受體，轉(zhuǎn)錄因子，和類似物)，抗原，配體，半抗原，碳水化合物和相關(guān)化合物(例如，多糖，低聚糖和類似物)，細(xì)胞器，完整的細(xì)胞，生物聚合物和類似物。
可使用填充和任選地密封的生物醫(yī)療分配器件，在合適的載體上沉積極小量生物流體，其中載體可以是平坦的結(jié)構(gòu)，例如載片，試劑容器，例如多井板內(nèi)的井(例如井底)，通道或微結(jié)構(gòu)，和陣列等等?？墒褂帽景l(fā)明的生物醫(yī)療分配器件，在陣列表面上沉積皮升量的流體?！捌ど俊笔侵噶黧w體積為至少約O. lpl，通常至少約Ipl和更通常至少約10pl，其中該體積可高達(dá)250pl或更高，但通常不超過(guò)約IOOnl和通常不超過(guò)約I微升。本發(fā)明的生物醫(yī)療容納器件可與極小量生物樣品流體(例如，血液，尿液，腸內(nèi)流體或唾液)一起使用，具有改進(jìn)的清潔和滅菌條件，且容易使用。典型地，本發(fā)明的生物醫(yī)療容納器件可含有10微升-500微升生物樣品流體，這取決于容納腔室的體積，所述容納腔室的體積又取決于腔室的形狀和厚度。使用(甲基)丙烯酸酯/環(huán)氧粘合劑組合物具有數(shù)個(gè)優(yōu)點(diǎn)。如上所述，固化的組合物顯示出優(yōu)良的防垢和粘合性能。 另外，通過(guò)固化的(甲基)丙烯酸酯/環(huán)氧粘合劑組合物覆蓋的材料表面(它保持暴露)，例如供應(yīng)腔室，微通道，供應(yīng)通道，和容器腔室的表面導(dǎo)致與生物流體生物相容。換句話說(shuō)，用固化的(甲基)丙烯酸酯/環(huán)氧粘合劑組合物覆蓋的材料表面既沒有連接在接觸它的生物流體內(nèi)包含的外部組件,也沒有釋放可能改變接觸它的生物流體組成的內(nèi)部組件。因此，使用(甲基)丙烯酸酯/環(huán)氧粘合劑組合物允許避免或限制所有這些表面處理，例如熱處理，電暈處理，和等離子體處理等等，這些表面處理常規(guī)地用于改進(jìn)生物相容性和防垢性能。而且，結(jié)合本發(fā)明的方法使用(甲基)丙烯酸酯/環(huán)氧粘合劑組合物允許解決以上提及的與待組裝的表面缺乏平坦度有關(guān)的問(wèn)題。事實(shí)上，在成膜步驟(i)中使用的(甲基)丙烯酸酯/環(huán)氧粘合劑組合物具有合適的粘度和可潤(rùn)濕性以供在待組裝的表面上提供連續(xù)膜，因此流平這些表面的任何缺陷或劃痕，和預(yù)固化步驟(ii)允許增加液體組合物的粘度，避免在隨后的接觸步驟(iii)過(guò)程中，液體粘合劑組合物滲入到生物醫(yī)療器件的微液壓通道內(nèi)的腔和孔隙中。


根據(jù)采用本發(fā)明方法組裝的生物器件的優(yōu)選，但非窮舉的實(shí)施方案的詳細(xì)說(shuō)明，本發(fā)明的進(jìn)一步的特征和優(yōu)點(diǎn)將更加顯而易見。考慮到非限定性實(shí)施例，下文參考附圖，列出了這一說(shuō)明，其中圖I是本發(fā)明的生物芯片的實(shí)施方案的示意性頂視圖。圖2是圖I的示意性A-A截面視圖。
具體實(shí)施例方式以下參考附圖，描述本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方案。圖I和2示出了根據(jù)本發(fā)明的生物芯片10的實(shí)施方案的不同視圖。生物芯片10包括微通道12和腔室13的合適圖案引入，局限(confine)在其上的透明PMMA基底11，并實(shí)現(xiàn)了提取生物樣品(血漿，血液，細(xì)胞，和低聚物等等)和試劑。
PMMA覆蓋層14密閉生物芯片10。固化的(甲基)丙烯酸酯/環(huán)氧粘合劑組合物15的薄層夾在透明基底11和覆蓋層14之間，將它們連接在一起。在Europlasma裝置中，用含5%氫氣和95%氮?dú)獾男纬蓺怏w的等離子體處理覆蓋層14和透明基底11的外層表面(facing surface) 16, 18。根據(jù)本發(fā)明的方法，施加(甲基)丙烯酸酯/環(huán)氧粘合劑組合物。根據(jù)具體的實(shí)施方案，通過(guò)噴涂方法，在覆蓋層14上施加(甲基)丙烯酸酯/環(huán)氧粘合劑組合物。在覆蓋層14的表面16上形成(甲基)丙烯酸酯/環(huán)氧粘合劑組合物的層15。層15的厚度為約10微米。或者，可在透明基底11的表面18上形成(甲基)丙烯酸酯/粘合劑組合物的
另一層。通過(guò)暴露于從功率為17mW/cm2的燈發(fā)出的約320nm_約400nm的UV-福射線下約3秒(相當(dāng)于約51mJ/cm2的能量)，預(yù)固化(甲基)丙烯酸酯/環(huán)氧粘合劑組合物。在氮?dú)夥諊逻M(jìn)行輻照。輻照引起(M)AE粘合劑組合物中在(甲基)丙烯酸酯部分內(nèi)包含的約 85mol%可固化官能團(tuán)和環(huán)氧部分內(nèi)包含的約43mol%可固化官能團(tuán)固化。所得預(yù)固化層15為半固體且完好地平坦。覆蓋層14的表面16 (帶有預(yù)固化層15)與透明基底11的表面18 (任選地帶有另一預(yù)固化層，未示出)接觸，并在80°C的溫度和6bar的壓力下進(jìn)行熱壓處理15分鐘。當(dāng)使用無(wú)機(jī)材料用于覆蓋層14和基底11時(shí)，溫度可升高到最多250°C。通過(guò)使用提供有能排列覆蓋層14與基底11的定中心機(jī)構(gòu)的裝置，進(jìn)行熱壓處理。熱壓處理允許克服覆蓋層14和/或基底11的任何彎曲現(xiàn)象。當(dāng)層15具有半固體稠度時(shí)，在處理最后觀察不到滲入，和微通道12與腔室13不具有任何粘合劑組合物殘?jiān)?。在熱壓處理之后，最終通過(guò)暴露于從功率為100mW/cm2的燈發(fā)出的約260nm_約400nm的UV-福射線下約15秒(相應(yīng)于約1500mJ/cm2的能量)，固化(甲基)丙烯酸酯/環(huán)氧粘合劑組合物。以下通過(guò)許多粘合劑組合物的制備和評(píng)價(jià)例，進(jìn)一步闡述本發(fā)明，其中所述實(shí)施例純粹以說(shuō)明性目的給出，絕不限制本發(fā)明。
實(shí)施例通過(guò)使用下表I中的成分和用量(以相對(duì)于全部組合物的重量％形式表達(dá))，制備一組(甲基)丙烯酸酯/環(huán)氧粘合劑組合物。表I
權(quán)利要求
1.一種分配或容納生物物質(zhì)的生物醫(yī)療器件，它包括以含(甲基)丙烯酸酯粘合劑組合物和環(huán)氧粘合劑組合物的混合物的粘合劑組合物彼此組裝的至少兩個(gè)組件。
2.權(quán)利要求I的生物醫(yī)療器件，其中所述(甲基)丙烯酸酯粘合劑組合物包括選自單-和多-官能(甲基)丙烯酸酯單體中的至少一種(甲基)丙烯酸酯單體。
3.權(quán)利要求2的生物醫(yī)療器件，其中所述單官能的(甲基)丙烯酸酯單體選自⑴長(zhǎng)鏈和短鏈烷基的(甲基)丙烯酸酯，( )(甲基)丙烯酸羥烷酯，(iii)(甲基)丙烯酸氨烷酯，(iv)(甲基)丙烯酸烷氧基烷酯，(V)單和多環(huán)的環(huán)狀芳族或非芳族(甲基)丙烯酸酯，(vi) 二元醇(甲基)丙烯酸酯，和(vii)各種烷氧化烷基苯酚(甲基)丙烯酸酯，和(vii)它們的結(jié)合物。
4.權(quán)利要求2的生物醫(yī)療器件，其中所述多官能(甲基)丙烯酸酯單體選自(i)二(甲基)丙烯酸酯，(ii)三(甲基)丙烯酸酯，(iii)四(甲基)丙烯酸酯，及其混合物。
5.前述任何一項(xiàng)權(quán)利要求的生物醫(yī)療器件，其中所述粘合劑組合物包括基于組合物的總重量，約5%-約45wt%，優(yōu)選約10%-約30wt%的所述(甲基)丙烯酸酯粘合劑組合物。
6.前述任何一項(xiàng)權(quán)利要求的生物醫(yī)療器件，其中所述(甲基)丙烯酸酯粘合劑組合物包括選自單-和多-官能丙烯酸酯單體中的至少一種丙烯酸酯單體。
7.前述任何一項(xiàng)權(quán)利要求的生物醫(yī)療器件，其中當(dāng)所述(甲基)丙烯酸酯粘合劑組合物的20微米厚層暴露于UV輻射線下時(shí)，在所述(甲基)丙烯酸酯粘合劑組合物內(nèi)包含的大于50mol%可固化官能團(tuán)固化,其中所述UV福射線提供高于20mJ/cm2,更優(yōu)選高于30mJ/cm2,且低于80mJ/cm2,更優(yōu)選低于70mJ/cm2的能量。
8.前述任何一項(xiàng)權(quán)利要求的生物醫(yī)療器件，其中所述環(huán)氧粘合劑組合物包括選自表氯醇與多元醇或多元酚的縮合反應(yīng)產(chǎn)物，氧化環(huán)烷基環(huán)氧樹脂，由二烯烴或聚烯烴或其共聚物衍生的環(huán)氧樹脂，通過(guò)共聚甲基丙烯酸縮水甘油酯和乙烯基化合物制備的環(huán)氧樹脂，和由高度不飽和的脂肪酸的甘油酯制備的環(huán)氧樹脂中的至少一種可聚合環(huán)氧樹脂
9.權(quán)利要求8的生物醫(yī)療器件，其中所述環(huán)氧粘合劑組合物包括選自下述中的至少一種可聚合環(huán)氧樹脂(i)環(huán)烷基環(huán)氧樹脂，(ii)多元酚環(huán)氧樹脂的縮水甘油基醚，(iii)縮水甘油基酯環(huán)氧樹脂，及其混合物。
10.前述任何一項(xiàng)權(quán)利要求的生物醫(yī)療器件，其中所述粘合劑組合物包括基于所述粘合劑組合物的總重量，約30%-約80wt%,優(yōu)選約40%-約70wt%的所述環(huán)氧粘合劑組合物。
11.前述任何一項(xiàng)權(quán)利要求的生物醫(yī)療器件，其中當(dāng)所述環(huán)氧粘合劑組合物的20微米厚層暴露于UV輻射線下時(shí)，在所述環(huán)氧粘合劑組合物內(nèi)包含的小于50mol%可固化官能團(tuán)固化，其中所述UV福射線提供高于20mJ/cm2,更優(yōu)選高于30mJ/cm2,且低于80mJ/cm2,更優(yōu)選低于70mJ/cm2的能量。
12.組裝含至少兩個(gè)組件的生物醫(yī)療器件的方法，其中所述方法包括下述步驟(i)在所述至少兩個(gè)組件的至少一個(gè)表面上形成含(甲基)丙烯酸酯粘合劑組合物和環(huán)氧粘合劑組合物的混合物的粘合劑組合物的膜，( )用能基本上固化所述(甲基)丙烯酸酯粘合劑組合物，但基本上沒有固化所述環(huán)氧粘合劑組合物的UV-藍(lán)光輻射暴露，預(yù)固化所述粘合劑組合物，(iii)接觸待組裝的所述至少兩個(gè)組件的所述至少一個(gè)表面，和(iv)用UV-藍(lán)光輻射暴露，完成所述粘合劑組合物的固化。
13.權(quán)利要求12的組裝方法，其中通過(guò)噴涂技術(shù)，進(jìn)行所述成膜步驟(i)。
14.權(quán)利要求12或13任何一項(xiàng)的組裝方法，其中所述粘合劑組合物的粘度低于IOOcPo
15.權(quán)利要求12-14任何一項(xiàng)的組裝方法，其中所述成膜步驟(i)不含溶劑。
16.權(quán)利要求12-15任何一項(xiàng)的組裝方法，其中在所述成膜步驟(i)之前，對(duì)所述至少一個(gè)表面進(jìn)行等離子體處理。
17.權(quán)利要求16的組裝方法，其中在不存在氧的情況下，用選自飽和和不飽和烴，含氮烴，氮?dú)?，氨氣，氫氣及其混合物中的等離子體氣體，進(jìn)行所述等離子體處理。
18.權(quán)利要求12-17任何一項(xiàng)的組裝方法，其中所述粘合劑組合物的所述膜的厚度范圍為5微米-100微米，優(yōu)選20微米。
19.權(quán)利要求12-18任何一項(xiàng)的組裝方法，其中在所述預(yù)固化步驟(ii)中，包含在所述(甲基)丙烯酸酯粘合劑組合物內(nèi)的大于50mol%可固化官能團(tuán),優(yōu)選大于70mol%,和更優(yōu)選大于80mol%完全固化。
20.權(quán)利要求12-19任何一項(xiàng)的組裝方法，其中在所述預(yù)固化步驟(ii)中，包含在所述環(huán)氧粘合劑組合物內(nèi)的小于50mol%可固化官能團(tuán),優(yōu)選小于40mol%,和更優(yōu)選小于30mol%完全固化。
21.權(quán)利要求12-20任何一項(xiàng)的組裝方法，其中采用提供高于20mJ/cm2，更優(yōu)選高于30mJ/cm2,且低于80mJ/cm2，更優(yōu)選低于70mJ/cm2的能量的UV輻射線暴露，進(jìn)行所述預(yù)固化步驟(ii)。
22.權(quán)利要求12-21任何一項(xiàng)的組裝方法，其中在范圍為50°C-250 °C,優(yōu)選600C _150°C的溫度下，和范圍為Ι-lObar，優(yōu)選2-7bar的壓力下，通過(guò)熱壓進(jìn)行所述接觸步驟(iii)。
23.權(quán)利要求12-22任何一項(xiàng)的組裝方法，其中采用提供高于500mJ/cm2，更優(yōu)選高于1000mJ/cm2,且低于3000mJ/cm2，更優(yōu)選低于2000mJ/cm2的能量的UV輻射線暴露，進(jìn)行所述固化步驟(iv)。
24.具有權(quán)利要求2-11任何一項(xiàng)特征的含(甲基)丙烯酸酯粘合劑組合物和環(huán)氧粘合劑組合物的混合物的粘合劑組合物在組裝分配或容納生物物質(zhì)的生物醫(yī)療器件的組件中的用途。
全文摘要
本發(fā)明涉及用粘合劑組合物(15)彼此組裝的含至少兩個(gè)組件(11,14)的用于分配或容納生物物質(zhì)的生物醫(yī)療器件，和尤其熱或壓電噴射器件，和生物芯片微陣列，其中所述粘合劑組合物(15)包括丙烯酸類粘合劑組合物和環(huán)氧粘合劑組合物的混合物。本發(fā)明還涉及含至少兩個(gè)組件的生物醫(yī)療器件的組裝方法，其中所述方法包括下述步驟(i)在所述至少兩個(gè)組件的至少一個(gè)表面上形成含(甲基)丙烯酸酯粘合劑組合物和環(huán)氧粘合劑組合物的混合物的粘合劑組合物的膜，(ii)用能基本上固化所述(甲基)丙烯酸酯粘合劑組合物，但基本上沒有固化所述環(huán)氧粘合劑組合物的UV-藍(lán)光輻射暴露，預(yù)固化所述粘合劑組合物，(iii)接觸待組裝的所述至少兩個(gè)組件的所述至少一個(gè)表面，和(iv)用UV-藍(lán)光輻射暴露，完成所述粘合劑組合物的固化。
文檔編號(hào)B01L3/00GK102821860SQ200980163363
公開日2012年12月12日 申請(qǐng)日期2009年12月15日 優(yōu)先權(quán)日2009年12月15日
發(fā)明者D·西亞姆皮尼, L·考戈諾拉托, L·維塔爾伯 申請(qǐng)人:好利獲得股份公司