專利名稱：一種酒石酸衍生物手性固定相的制備方法
一種酒石酸衍生物手性固定相的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及手性固定相技術(shù)領(lǐng)域，具體地說，是一種新型酒石酸衍生物手性固定 相的制備方法。
背景技術(shù)：
手性是人類賴以生存的自然界的基本屬性之一，組成生命活動重要基礎(chǔ)的生物大 分子如蛋白質(zhì)、多糖、核酸、載體、受體和酶等幾乎都具有手性特征。具有光學活性的手性物 質(zhì)廣泛存在于動植物體內(nèi)，這種生物立體選擇性和旋光物質(zhì)的立體合成，是生物系統(tǒng)特有 的本能。在藥物研究中發(fā)現(xiàn)不同手性特性的藥物可能具有不同的藥理特性，為了提高藥物 活性，減少毒副作用，深入研究藥物的作用機理、毒性和代謝以及藥物生產(chǎn)、質(zhì)量控制，都要 求提供準確、微量、快速的手性測定方法和光學純物質(zhì)。因此，手性藥物對映體的分析、分離 和制備也成為研究的熱點。常用的光學異構(gòu)體拆分方法是化學法、酶法拆分和色譜法。與 化學方法和酶法拆分相比較，色譜法由于具有回收率高、重復性好、選擇性好、操作簡單、成 本低以及開發(fā)時間短等優(yōu)點而倍受人們青睞。高效液相手性色譜法是手性物質(zhì)研究的重要 工具，是目前使用最為廣泛、有效的方法之一，其分離光學異構(gòu)體分為間接法和直接法，前 者又稱為手性試劑衍生化法，后者可分為手性流動相添加劑法和手性固定相法，手性固定 相法由于直接、快速、有效、簡便、容量大，更適合于制備級色譜，因此發(fā)展?jié)摿Ω?。具有光學活性的酒石酸是一種天然的手性化合物，具有比其他手性拆分劑更經(jīng)濟 廉價的特點，因而其手性衍生物作為手性拆分試劑拆分對映體的消旋混合物具有廣泛的應(yīng) 用價值。中國專利CN 101239913A中對酒石酸衍生物的工業(yè)化制備給出了一個很好的技 術(shù)路線。介于酒石酸類物質(zhì)在手性拆分試劑中的廣泛應(yīng)用，如何把這些物質(zhì)鍵合到硅膠 上，制備出具有良好手性拆分效果的手性固定相是一個具有重要意義的課題。早在1984W. Lindner I等人就把酒石酸衍生物鍵合到硅膠上(一類刷型手性固定相)，后來又有人采用 聚合物網(wǎng)狀型酒石酸衍生物鍵合到硅膠上，對手性樣品有很好的拆分效果。

發(fā)明內(nèi)容本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)的不足，提供一種新型酒石酸衍生物手性固定相 的制備方法。本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案來實現(xiàn)的一種酒石酸衍生物手性固定相，由手性選擇劑、連接臂和載體組成，所述的手性選 擇劑為具有結(jié)構(gòu)通式(I)的化合物；手性選擇劑通過硅烷偶聯(lián)劑共價鍵連結(jié)到載體上；所述的手性選擇劑為酒石酸的衍生物；所述的共價鍵的連接臂是Y -疊氮基丙基三乙氧基硅烷；所述的的酒石酸的衍生物是從單酰胺化酒石酸在N，N' -二環(huán)己基碳二亞 胺(DCC)和1-羥基苯駢三氮唑(HOBt)做催化劑下與另一種胺(如丁胺、芐胺、異丙 胺、環(huán)己二胺等)脫水縮合而成；反應(yīng)優(yōu)化當量比為單酰胺酒石酸胺DCC HOBt =1 1 1. 5 1. 5 ；所述的載體為硅膠以及其它色譜用填料；所述硅膠包括色譜用球形、無定形硅膠 以及有機無機雜化硅膠；
權(quán)利要求
1. 一種酒石酸衍生物手性固定相，其特征在于，由手性選擇劑、連接臂和載體組成，所 述的手性選擇劑為具有結(jié)構(gòu)通式(I)的化合物；手性選擇劑通過硅烷偶聯(lián)劑共價鍵連結(jié)到 載體上；其中 R1 為 RCO-，H-, RNHCO-；其中 R2 為 RNH-, R0-, RR' N-, OH ；所述的R為脂肪烷烴基，環(huán)烷烴基，含有取代基或不含取代基的芳基，芳烷基，萘基，蒽基；所述的脂肪烷烴基含有3 18個碳的直鏈或支鏈；所述的'N為H或脂肪烴基。
2.如權(quán)利要求1所述的一種酒石酸衍生物手性固定相，其特征在于，所述的手性選擇 劑為酒石酸的衍生物；所述的共價鍵的連接臂是Y-疊氮基丙基三乙氧基硅烷。
3.如權(quán)利要求2所述的一種酒石酸衍生物手性固定相，其特征在于，所述的酒石酸的 衍生物是從單酰胺化酒石酸在N，N' - 二環(huán)己基碳二亞胺DCC和1-羥基苯駢三氮唑HOBt 做催化劑下與另一種胺脫水縮合而成；反應(yīng)優(yōu)化當量比為單酰胺酒石酸胺DCC HOBt1 · 1 · 1. 5 · 1. 5 ο
4.如權(quán)利要求1所述的一種酒石酸衍生物手性固定相，其特征在于，所述的載體為硅 膠以及其它色譜用填料，硅膠為色譜用球形、無定形硅膠以及有機無機雜化硅膠。
5.如權(quán)利要求1所述的一種酒石酸衍生物手性固定相，其特征在于，所述的R/R2還有 一個或多個的手性中心。
6.一種酒石酸衍生物手性固定相的制備方法，其特征在于，包括兩種方法一是含炔 基的酒石酸衍生物與疊氮化硅膠通過“點擊化學”反應(yīng)，另一是先合成的手性硅烷單體再與 活化硅膠共價鍵合。
7.如權(quán)利要求6所述的一種酒石酸衍生物手性固定相的制備方法，其特征在于，將反 應(yīng)起始物L-酒石酸在甲苯溶劑中與酰氯進行催化反應(yīng)，酰氯滴加完畢后向反應(yīng)體系中滴 加二氯亞砜促使反應(yīng)進行徹底，反應(yīng)液冷卻析出固體，過濾，濾餅用乙酸乙酯潤洗，得到白 色固體即為酸酐；將上一步得到的酸酐溶于溶液中；在冰水浴條件下緩慢滴加2倍量的胺類物質(zhì)，反應(yīng)體系用2M的鹽酸水溶液洗至酸性， 有機相用無水硫酸鈉干燥，濃縮，得到單酰胺化的酒石酸；在冰水浴條件下，將上步產(chǎn)物溶于溶劑中，緩慢滴加一當量的丙炔胺，分批加入1-羥 基苯駢三氮唑，N, N' -二環(huán)己基碳二亞胺，室溫下反應(yīng)過夜，反應(yīng)液過濾，濾液分別用IM 的鹽酸水溶液、飽和的碳酸氫鈉溶液、飽和氯化鈉溶液各萃取三遍，有機相用無水硫酸鈉干 燥，過濾，濃縮，得到帶有炔基的雙酰胺酒石酸衍生物；帶有炔基的雙酰胺酒石酸衍生物通過兩種途徑鍵合到硅膠上，一種是通過“點擊化學” 的方法與疊氮化硅膠反應(yīng)48小時，所得的硅膠用乙二胺四乙酸二鈉鹽水溶液洗滌以除去銅離子；另一種是先與硅烷偶聯(lián)劑Y-疊氮基丙基-三乙氧基硅烷反應(yīng)形成帶有三唑環(huán)的 硅烷單體，將此手性單體硅烷單體和活化硅膠加入燒瓶中，在甲苯溶液中加熱回流反應(yīng)48 小時，所得到的硅膠用砂芯漏斗過濾，依次用甲苯、二氯甲烷、四氫呋喃、甲醇、丙酮洗滌；將 干燥好的改性硅膠溶于甲醇中，勻漿化，然后使用勻漿填充機將其填壓至不銹鋼的HPLC空 柱中。
8.如權(quán)利要求6所述的一種酒石酸衍生物手性固定相的制備方法，其特征在于，將反 應(yīng)起始物酒石酸和乙酸酐在濃硫酸催化下加熱反應(yīng)制的乙?；Ｗo的酒石酸酐；酒石酸酐 再與丙炔胺在冰水浴下反應(yīng)得到單酰胺化的酒石酸；單酰胺化的酒石酸在ι-羥基苯駢三 氮唑和N，N' -二環(huán)己基碳二亞胺作催化劑的條件下，和胺反應(yīng)得到二酰胺的酒石酸衍生 物，然后脫保護，其二醇再與含有酰氯或異氰酸酯的物質(zhì)反應(yīng)得到所需的酒石酸二酰胺化 合物，再將酒石酸二酰胺化合物鍵合到硅膠上。
9.如權(quán)利要求7所述的一種酒石酸衍生物手性固定相的制備方法，其特征在于，所述 的Y _疊氮基丙基三乙氧基硅烷優(yōu)化當量是酒石酸衍生物的1. 2 2倍量，以0. 2當量碘 化亞銅作為催化劑，無水無氧條件下操作；其中，所述的反應(yīng)過程中過量的Y-疊氮基丙基 三乙氧基硅烷和銅離子通過硅膠柱除去，得到純度較高的硅烷單體。
10.如權(quán)利要求7或者權(quán)利要求8所述的一種酒石酸衍生物手性固定相的制備方法，其 特征在于，所述的硅膠為表面含有硅羥基的活化硅膠；所述的硅膠以IM的鹽酸水溶液為活 化劑，活化時間為12個小時。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種新型酒石酸衍生物手性固定相的制備方法，由手性選擇劑、間隔臂和載體組成，手性選擇劑通過硅烷偶聯(lián)劑共價鍵連結(jié)到載體上，所述的手性選擇劑為所描述的結(jié)構(gòu)通式(1)的化合物；采用酒石酸衍生化類化合物，通過“click chemistry”引入三唑環(huán)的手性前驅(qū)體，將其化學鍵合到載體表面，制成了適合于液相色譜分析的填料。通過不同色譜模式下的評價，結(jié)果表明所合成的手性固定相有良好的手性識別能力，可對聯(lián)萘酚，酮洛芬，氨基酸等衍生物進行手性分離，同時，本發(fā)明所制得的固定相具有很好的穩(wěn)定性和可重復性，具有應(yīng)用于藥物分析、質(zhì)量控制和生產(chǎn)制備對映異構(gòu)體的潛力。
文檔編號B01J20/29GK102000553SQ20101052821
公開日2011年4月6日 申請日期2010年11月1日 優(yōu)先權(quán)日2010年11月1日
發(fā)明者吳海波, 楊冰, 柯燕雄, 梁鑫淼, 殷承華, 羅淼, 金郁 申請人:華東理工大學