專利名稱：連續(xù)制備微粒的方法、裝置及其收集單元的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種制備微粒的方法、裝置及其收集單元，且特別是涉及一種可以連 續(xù)制備微粒的方法、裝置及其收集單元。
背景技術(shù)：
以各種天然或合成的聚合物及樹脂制成微膠囊或微粒已經(jīng)逐漸成為各種活性成 分的熱門載體，如藥物、診斷試劑或類似成分。生物可分解的微膠囊及微粒就是俗稱的長(zhǎng)效 配方(cbpot formulation)，可以長(zhǎng)時(shí)間(超過一般預(yù)期的時(shí)間)釋放活性成分。制備微粒通常牽涉到至少一種分散相形成于連續(xù)相中，分散相通常包括活性成分 以及聚合物，在連續(xù)相中固化后形成微粒；微膠囊也是利用類似的多重相來制得，在傳統(tǒng)制 作工藝中，水相/有機(jī)相/水相(w/0/w)乳化液形成后，由其中一相析出的聚合物會(huì)于分散 相的形成膠囊外套而固化。在1980年，日本五田制藥首先開發(fā)使用生物可分解高分子乳酸-羥基乙酸-2-羥 基丁酸共聚物(polydactic/glycolic acid), PLGA)來包覆促黃體生成激素Leuprol ide acetate，在產(chǎn)品制作工藝中使用水相/有機(jī)相/水相(W/0/W)的雙重乳化法制作工藝包 覆藥物的緩釋型微膠囊，在其固化微膠囊制作工藝中是將藥物與PLGA —次乳化溶液(W/0) 注入聚乙烯醇(polyvinyl alcohol, PVA)水溶液進(jìn)行第二次乳化，并以水相干燥法固化膠
^ ο由于微膠囊表面仍會(huì)殘留藥物和PVA，通常會(huì)加入清水?dāng)嚢枨逑?，并以離心方式收 集。然而，PLGA高分子膠囊的硬度不高，經(jīng)過離心之后非常容易造成膠囊產(chǎn)生形變以及聚 集等問題。再者，離心收集微膠囊必須要人員操作才行。操作流程包括將微膠囊固化后連同 溶液分裝至多個(gè)離心管中，離心后也必須小心的移除上清液，再以少量溶液將微膠囊重新 懸浮起來，收集后再干燥制成粉末。傳統(tǒng)微膠囊制作工藝其實(shí)是一種批次制作工藝，需要操 作員操作離心機(jī)才能完成收集步驟，不僅無形中提高制造成本，且受限于其收集方法無法 建構(gòu)出一個(gè)連續(xù)式的制作工藝，也間接限制其生產(chǎn)規(guī)模。此外，制得的微膠囊會(huì)有形變或聚 集的問題，也會(huì)對(duì)藥物釋放模式產(chǎn)生負(fù)面的影響。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的在于提供一種連續(xù)制備微粒的方法、裝置及其收集單元，利用自然 沉降的原理收集微粒，既可避免微粒形變與聚集，又可以連續(xù)地收集微粒，使得制備微粒形 成一個(gè)連續(xù)制作工藝。根據(jù)本發(fā)明的第一方面，其提出一種收集單元，用以收集溶液中的數(shù)個(gè)微粒，收集 單元包括容置槽以及第一擋板，容置槽具有出水孔，第一擋板是以可拆卸的方式設(shè)置于容 置槽內(nèi)，第一擋板橫越容置槽，且第一擋板的兩端分別接觸容置槽的側(cè)壁，由此第一擋板將 容置槽劃分為第一隔間與第二隔間，其中出水孔位于第二隔間，其中含有微粒的溶液由第一隔間注入容置槽之后，微粒會(huì)沉降在第一擋板附近，而溶液則會(huì)越過或穿過第一擋板進(jìn) 入第二隔間，并從出水孔排出。根據(jù)本發(fā)明的第二方面，其提出一種連續(xù)制備微粒的裝置，包括原料供應(yīng)單元、乳 化單元、固化單元以及上述的收集單元。原料供應(yīng)單元獨(dú)立地并連續(xù)地供應(yīng)水溶液與有機(jī) 溶液，水溶液包括界面活性劑，有機(jī)溶液包括活性成分以及可降解的高分子材料，乳化單元 接受并混合水溶液與有機(jī)溶液以形成乳化液，乳化液包括由生物可降解的高分子材料與活 性成分組成的數(shù)個(gè)微粒，固化單元接受乳化液并將其混入固化液，由此固化微粒，收集單元 包括容置槽以及第一擋板，容置槽具有出水孔，第一擋板是以可拆卸的方式設(shè)置于容置槽 內(nèi)，第一擋板橫越容置槽且第一擋板的兩端分別接觸容置槽的側(cè)壁，由此第一擋板將容置 槽劃分為第一隔間與第二隔間，其中出水孔位于第二隔間，其中含有微粒的溶液由第一隔 間注入容置槽之后，微粒會(huì)沉降在第一擋板附近，而溶液則會(huì)越過或穿過第一擋板進(jìn)入第 二隔間，并從出水孔排出。根據(jù)本發(fā)明的第三方面，其提出一種連續(xù)制備微粒的方法，包括(a)提供水溶液， 包括界面活性劑；(b)提供有機(jī)溶液，包括活性材料以及可降解的高分子材料；(c)混合水 溶液以及有機(jī)溶液形成乳化液，乳化液包括由可降解的高分子材料與活性成分組成的數(shù)個(gè) 微粒；(d)將乳化液通入固化液以固化微粒；以及(e)使用上述的收集單元分離出微粒，收 集單元包括容置槽以及第一擋板，容置槽具有出水孔，第一擋板以可拆卸的方式設(shè)置于容 置槽內(nèi)，第一擋板橫越容置槽且第一擋板的兩端分別接觸容置槽的側(cè)壁，由此第一擋板將 容置槽劃分為第一隔間與第二隔間，其中出水孔位于第二隔間，其中含有微粒的溶液由第 一隔間注入容置槽之后，微粒會(huì)沉降在第一擋板附近，而溶液則會(huì)越過或穿過第一擋板進(jìn) 入第二隔間，并從出水孔排出。。為讓本發(fā)明的上述內(nèi)容能更明顯易懂，下文特舉實(shí)施例，并配合所附附圖，作詳細(xì) 說明如下


圖1為本發(fā)明一實(shí)施例的一種連續(xù)制備微粒的裝置的方塊圖；圖2為本發(fā)明的一實(shí)施例的一種連續(xù)制備微粒的裝置的立體圖；圖3A為本發(fā)明的一實(shí)施例的一種收集單元的立體示意圖；圖;3B為本發(fā)明的一實(shí)施例的一種收集單元的局部放大圖；圖4為本發(fā)明實(shí)施例的第一種收集單元的立體示意圖；圖5為本發(fā)明實(shí)施例的第二種收集單元的立體示意圖；圖6為本發(fā)明實(shí)施例的第三種收集單元的立體示意圖；圖7為本發(fā)明實(shí)施例的第四種收集單元的立體示意圖；圖8為本發(fā)明實(shí)施例的第五種收集單元的立體示意圖；圖9為本發(fā)明的一實(shí)施例的一種連續(xù)制備微粒的方法的流程圖；圖IOA列出Olanzapine微米球藥物釋放效率的結(jié)果；圖IOB繪制Olanzapine微米球藥物釋放效率結(jié)果的曲線圖；圖IlA列出Granisetron微米球藥物釋放效率的結(jié)果；圖IlB繪制Granisetron微米球藥物釋放效率結(jié)果的曲線圖。
主要元件符號(hào)說明100 連續(xù)制備微粒的裝置110:原料供應(yīng)單元112、114:儲(chǔ)存槽116:輸入器120 乳化單元122 乳化腔體130:固化單元140、240、340、440、540、640 收集單元150、250、350、450、550、650 容置槽150a、250a、350a、450a、550a、650a 第一隔間150b、250b、350b、450b、550b、650b 第二隔間250c,650c 第三隔間152、252、352、452、552、652 出水孔154 邊條160、洸0、360、460、560、660 第一擋板361、461、561 缺口262,362,462,562,662 第二擋板564、664 第三擋板670:第四擋板672 第五擋板674 第六擋板
具體實(shí)施例方式本發(fā)明主要提出一種連續(xù)制備微粒的方法及裝置，其收集單元是利用自然沉降的 原理收集微粒，既可避免微粒形變與聚集，又可以連續(xù)地收集微粒，使得制備微粒形成一個(gè) 連續(xù)制作工藝。以下配合圖示詳細(xì)說明幾組實(shí)施方式，然本技術(shù)領(lǐng)域具有通常知識(shí)者當(dāng)可 明了，本說明書所提的文字與圖示僅為本發(fā)明精神下的一種實(shí)施方式，并不會(huì)對(duì)本發(fā)明的 欲保護(hù)范圍造成限縮。[制備微粒的裝置]請(qǐng)參照?qǐng)D1，其繪示依照本發(fā)明一實(shí)施例的一種連續(xù)制備微粒的裝置的方塊圖。本 發(fā)明的一實(shí)施例提出一種連續(xù)制備微粒的裝置100，包括原料供應(yīng)單元110、乳化單元120、 固化單元130及收集單元140，一一詳述如下。原料供應(yīng)單元110包括獨(dú)立的兩個(gè)儲(chǔ)存槽112與114，分別儲(chǔ)存不同種類的原料， 例如是水溶液與有機(jī)溶液，水溶液包括界面活性劑，有機(jī)溶液包括活性成分以及可降解的 高分子材料；儲(chǔ)存槽內(nèi)的原料可以連續(xù)地輸出，例如是將儲(chǔ)存槽架高使其高于輸送管線， 溶液則可連續(xù)地注入輸送管線內(nèi)，或者，設(shè)置泵抽取儲(chǔ)存槽內(nèi)的溶液。原料供應(yīng)單元110更 包括輸送器116，用以個(gè)別或協(xié)同控制兩個(gè)儲(chǔ)存槽的輸送速度，輸送器116例如是蠕動(dòng)泵、 離心式泵、往復(fù)式泵、點(diǎn)滴調(diào)速器、控制閥或其他可控制流速的工具，由此調(diào)整多種原料的混合比例。原料供應(yīng)單元110用以獨(dú)立地并連續(xù)地供應(yīng)制造微粒所需的原料，較佳地是可 以調(diào)節(jié)其供應(yīng)速度以調(diào)整其混成比例。乳化單元120接受并混合水溶液與有機(jī)溶液以形成乳化液，乳化單元120例如是 均質(zhì)機(jī)、攪拌器或其他可混合工具，乳化液包括由生物可降解的高分子材料與活性成分組 成的數(shù)個(gè)微粒。固化單元130接受乳化液并將其混入固化液；固化單元130可以包括裝有大量固 化液的容器以及攪拌工具，將含有微粒的乳化液注入固化液中可以幫助微粒固化成形，通 過持續(xù)攪拌混合還可以打散微粒避免聚集，此外固化單元130還可以包括真空泵，將裝有 混合溶液的容器移至密閉腔體內(nèi)抽真空，提高有機(jī)溶液的揮發(fā)速度。收集單元140接受含有微粒的混合溶液，利用自然沉降的方式收集微粒，其詳細(xì) 結(jié)構(gòu)將另辟段落說明。由于制備微粒的裝置依其生產(chǎn)規(guī)模不同，各單元適用的設(shè)備也不盡不同，本說明 書以實(shí)驗(yàn)室規(guī)模提出一種連續(xù)制備微粒的裝置，如圖2所示，圖2繪示依照本發(fā)明的一實(shí)施 例的一種連續(xù)制備微粒的裝置的立體圖，然熟悉本技術(shù)領(lǐng)域具有通常知識(shí)者當(dāng)可隨制造規(guī) 模、控制方法等不同需求做適當(dāng)?shù)母鼊?dòng)與潤(rùn)飾。請(qǐng)參照?qǐng)D2，儲(chǔ)存槽112是一個(gè)具有控制閥的容器，裝填內(nèi)含界面活性劑的水溶 液，儲(chǔ)存槽114是一個(gè)廣口瓶，裝填內(nèi)含活性成分以及可降解的高分子材料的有機(jī)溶液。儲(chǔ) 存槽112設(shè)置的位置高于輸送管線，且具有控制閥，所以水溶液會(huì)自動(dòng)流入輸送管線，并由 控制閥控制流速；儲(chǔ)存槽114連接蠕動(dòng)泵116，可以調(diào)整有機(jī)溶液的流速。水溶液與有機(jī)溶液同時(shí)輸入乳化單元120以形成微粒，乳化單元120是一個(gè)具有 均質(zhì)機(jī)的乳化腔體(IKA，UTL25digital with S25KV-25GIL knife)，其輸入口是一 Y 型管， 一者作為水溶液的注入口，一者作為有機(jī)溶液的注入口，另一者連接至乳化腔體122，水溶 液與有機(jī)溶液于Y型管內(nèi)預(yù)先混合再輸入乳化腔體122形成乳化液，乳化單元120的輸出 口則連接至固化單元130。固化單元130是兩個(gè)容量為4公升的燒杯，兩者互相連通，每個(gè)燒杯都有攪拌系 統(tǒng)，用以分散微粒避免聚集。此外，也可增加一個(gè)真空泵(未繪示)，連接固化單元130，用 以加速有機(jī)溶液的揮發(fā)速率。固化單元130前端連接至乳化單元120，后端連接至收集單元 140。圖3A繪示依照本發(fā)明的一實(shí)施例的一種收集單元的立體示意圖，圖:3B繪示依照 本發(fā)明的一實(shí)施例的一種收集單元的局部放大圖。請(qǐng)參照?qǐng)D3A，收集單元140包括容置槽 150以及第一擋板160，第一擋板160以可拆卸的方式設(shè)置于容置槽150內(nèi)，第一擋板160 橫越容置槽150，且第一擋板160的兩端分別接觸容置槽150的側(cè)壁，由此第一擋板160將 容置槽150劃分為第一隔間150a與第二隔間150b，容置槽150具有出水孔152，出水孔152 位于第二隔間150b。圖:3B繪示依照本發(fā)明的一實(shí)施例的一種收集單元的局部放大圖。請(qǐng)參照?qǐng)D:3B，第 一擋板160兩端接觸容置槽150的兩個(gè)側(cè)壁上分別設(shè)有兩個(gè)邊條154，邊條154固定在容 置槽150的側(cè)壁上，同一側(cè)壁上兩邊條巧4之間的距離大約等于第一擋板160的寬度，第一 擋板160雖然與容置槽150之間沒有固定的連接關(guān)系，第一擋板160可以沿著邊條IM置 入容置槽150內(nèi)，并被限制于邊條IM之間無法輕易移動(dòng)位置，第一擋板160也可沿著邊條154向上移動(dòng)而從容置槽150取出，如此一來，第一擋板160便以可拆卸的方式設(shè)置于容置 槽150內(nèi)。本技術(shù)領(lǐng)域具有通常知識(shí)者當(dāng)可明了第一擋板還有其他設(shè)置方式達(dá)到可拆卸的 目的，本發(fā)明并不限定于此。第一擋板160的下緣緊貼于容置槽150底面，第一擋板160的高度較佳地是小于 容置槽150的高度。當(dāng)含有微粒的溶液由第一隔間150a注入容置槽150之后，微粒會(huì)被阻 擋或自然沉降在第一擋板160之前(即入水處與第一擋板160之間)，而溶液則會(huì)越過第一 擋板160進(jìn)入第二隔間150b，并從出水孔152排出。由于溶液會(huì)由出水孔152流出，容置槽 150內(nèi)便有空間讓溶液繼續(xù)注入，如此一來，固化后含有微粒的混合溶液可以持續(xù)的注入收 集單元140內(nèi)，微粒也可以持續(xù)地留在容置槽150內(nèi)而被收集起來。收集過程利用懸浮物 受重力吸引而自然沉降的原理，并在溶液通路中設(shè)置擋板阻擋微粒幫助微粒更快地沉降于 容置槽底，過程中不需要操作員操作，也不需要任何精密的儀器或昂貴的耗材。此外，也可在進(jìn)行收集步驟的同時(shí)或之后，將清洗液(如去離子水)注入容置槽 140內(nèi)，清洗液同樣可由出水孔152流出，帶走微粒表面的活性成分或有機(jī)溶液，也不會(huì)產(chǎn) 生微粒形變或聚集的問題，故可提升產(chǎn)品的品質(zhì)。待固化單元130內(nèi)的微粒都沉降于容置槽150底部并將液體排除干凈之后，可以 將第一擋板160拆除，以少量去離子水將微粒懸浮并收集起來，最后以冷凍干燥法制成粉末。本實(shí)施例提出的收集單元140為最基本的雛形，在溶液通路中設(shè)置擋板，使得溶 液注入容置槽后都必須流經(jīng)擋板才能由出水孔流出，由此達(dá)到阻擋微?；蚱仁蛊涑两档男?果，收集單元還可以有其他的實(shí)施方式，例如改變擋板位置、數(shù)量、組合方式、間距等以達(dá)到 相同或更佳的效果，以下舉出幾種不同態(tài)樣的收集單元并繪圖說明。第一種收集單元圖4繪示依照本發(fā)明的實(shí)施例的第一種收集單元的立體示意圖。收集單元240包 括容置槽250、第一擋板沈0與第二擋板沈2，第一擋板沈0與第二擋板262都以可拆卸的 方式設(shè)置于容置槽250內(nèi)，第一擋板沈0與第二擋板262橫越容置槽250，且第一擋板260 與第二擋板262的兩端分別接觸容置槽250的側(cè)壁，由此第一擋板沈0與第二擋板262將 容置槽250劃分為第一隔間250a、第二隔間250b與第三隔間250c。容置槽250具有出水 孔252，出水孔252位于第三隔間250c。當(dāng)含有微粒的溶液由第一隔間250a注入容置槽250之后，大部分微粒會(huì)被阻擋或 自然沉降在第一擋板260之前，而溶液則會(huì)越過第一擋板沈0進(jìn)入第二隔間250b，少部分微 粒會(huì)被阻擋或自然沉降在第二擋板262之前，而溶液則會(huì)越過第二擋板262進(jìn)入第三隔間 250c,并從出水孔252排出。由于收集單元240具有較多的擋板，由固化單元注入的微粒被 攔截的比例較高，收集的更為完整。第二種收集單元圖5繪示依照本發(fā)明實(shí)施例的第二種收集單元的立體示意圖。收集單元340包括 容置槽350以及第一擋板360，第一擋板360以可拆卸的方式設(shè)置于容置槽350內(nèi)，第一擋 板360橫越容置槽350且第一擋板360的兩端分別接觸容置槽350的側(cè)壁，由此第一擋板 360將容置槽350劃分為第一隔間350a以及第二隔間350b。容置槽350具有出水孔352， 出水孔352位于第二隔間350b。
第一擋板360下緣具有缺口 361，當(dāng)?shù)谝粨醢?60組裝于容置槽350內(nèi)時(shí)，第一擋 板360下緣與容置槽350的底面間相隔一段距離S。當(dāng)含有微粒的溶液由第一隔間350a注 入容置槽350之后，大部分微粒會(huì)被阻擋或自然沉降在第一擋板360附近，特別是當(dāng)通過缺 口 361時(shí)，微粒處于低淺的水域可以較為快速地沉降下來，溶液則會(huì)穿過第一擋板360由出 水孔352排出。收集單元340在第一擋板360與容置槽350之間利用缺口創(chuàng)造一個(gè)微型的 淺水域，并設(shè)置于混合溶液必經(jīng)之處，可以加速微粒沉降速度。第三種收集單元圖6繪示依照本發(fā)明實(shí)施例的第三種收集單元的立體示意圖。收集單元440包括 容置槽450、第一擋板460與第二擋板462，第一擋板460與第二擋板462都以可拆卸的方 式設(shè)置于容置槽450內(nèi)，第一擋板460與第二擋板462橫越容置槽450且其兩端分別接觸 容置槽450的側(cè)壁。第一擋板460下緣具有缺口 461，當(dāng)?shù)谝粨醢?60組裝于容置槽450內(nèi)時(shí)，第一擋 板460下緣與容置槽450的底面之間相隔一段距離S ；第二擋板462的下緣緊貼于容置槽 450底面，第二擋板462的高度小于容置槽450的高度。第一擋板460與第二擋板462兩者緊鄰，第一擋板460靠近入水處一側(cè)，第二擋板 462靠近出水孔452 —側(cè)，混合溶液會(huì)先流經(jīng)第一擋板460再流經(jīng)第二擋板462 ；第一擋板 460與第二擋板462將容置槽450劃分為第一隔間450a以及第二隔間450b，容置槽450具 有出水孔452，出水孔452位于第二隔間450b。當(dāng)含有微粒的溶液由第一隔間450a注入容置槽450之后，大部分微粒會(huì)被阻擋或 自然沉降在第一擋板460附近，部分微粒通過缺口 461時(shí)被迫減速，減速的微粒極為容易被 緊鄰的第二擋板462阻擋或沉降下來，溶液最后則由出水孔452排出。收集單元440組合 多種擋板，其位置、缺口、間距、高度等空間設(shè)計(jì)，對(duì)于幫助微粒沉降具有加成的效果。第四種收集單元圖7繪示依照本發(fā)明實(shí)施例的第四種收集單元的立體示意圖。收集單元540包括 容置槽550、第一擋板560、第二擋板562與第三擋板564，第一擋板560、第二擋板562與第 三擋板564都以可拆卸的方式設(shè)置于容置槽550內(nèi)，橫越容置槽550且其兩端分別接觸容 置槽550的側(cè)壁。第一擋板560下緣具有個(gè)缺口 561，組裝后第一擋板560下緣與容置槽550的底 面間相隔一段距離Sl，第二擋板562的下緣緊貼于容置槽550底面，其高度小于容置槽550 的高度，第三擋板564下緣具有缺口 565，組裝后第三擋板564下緣與容置槽550的底面間 相隔一段距離S2，Sl與S2分別介于1-5厘米。第一擋板560、第二擋板562與第三擋板564三者緊鄰設(shè)置，將容置槽550劃分為 第一隔間550a以及第二隔間550b。容置槽550具有出水孔552，出水孔552位于第二隔間 550b。如圖7所示擋板的相對(duì)位置，含有微粒的溶液注入容置槽550之后，會(huì)依序流經(jīng)第 一擋板560、第二擋板562以及第三擋板564。當(dāng)含有微粒的溶液由第一隔間550a注入容 置槽550之后，大部分微粒會(huì)被阻擋或自然沉降在第一擋板560附近，部分微粒通過缺口 561時(shí)被迫減速，減速的微粒極為容易被緊鄰的第二擋板562阻擋或沉降下來，即便有少量 微粒越過第二擋板562到達(dá)第三擋板564，也必須通過缺口 565造成的淺水域而沉降或被迫減速，溶液最后由出水孔552排出。收集單元540組合多種擋板，其位置、距離、缺口、高度 等微空間設(shè)計(jì)，對(duì)于幫助微粒沉降具有加成的效果。第五種收集單元圖8繪示依照本發(fā)明實(shí)施例的第五種收集單元的立體示意圖。收集單元640包括 容置槽650、第一擋板660、第二擋板662、第三擋板664、第四擋板670、第五擋板672與第六 擋板674，容置槽650具有分開的入水處(如圖8左側(cè)管線處)與出水孔652，第一至六擋 板660-674沿著入水處往出水孔652方向依序排列，所有擋板都以可拆卸的方式設(shè)置于容 置槽650內(nèi)，橫越容置槽650且其兩端分別接觸容置槽650的側(cè)壁。第一擋板660、第二擋板662與第三擋板664三者緊鄰設(shè)置，第四擋板670、第五擋 板672與第六擋板674三者緊鄰設(shè)置，兩組擋板將容置槽650劃分為第一隔間650a、第二隔 間650b與第三隔間650c。容置槽650具有出水孔652，出水孔652位于第三隔間650c。第一擋板660下緣具有個(gè)缺口，組裝后第一擋板660下緣與容置槽650的底面間 相隔一段距離S,第二擋板662的下緣緊貼于容置槽650底面且其高度小于容置槽650的高 度，第三擋板664下緣具有缺口，組裝后第三擋板664下緣與容置槽650的底面間相隔一段 距離S。同樣地，第四擋板670下緣具有缺口，組裝后第一擋板670下緣與容置槽650的底 面間相隔一段距離S，第二擋板672的下緣緊貼于容置槽650底面且其高度小于容置槽650 的高度，第三擋板674下緣具有缺口，組裝后第三擋板674下緣與容置槽650的底面間相隔 一段距離S。如圖8所示擋板的相對(duì)位置，含有微粒的溶液注入容置槽650之后，會(huì)依序流經(jīng)第 一擋板660、第二擋板662、第三擋板664、第四擋板670、第五擋板672與第六擋板674。當(dāng) 含有微粒的溶液由第一隔間650a注入容置槽650之后，大部分微粒會(huì)被阻擋或自然沉降在 第一擋板660附近，部分微粒通過第一擋板660的缺口時(shí)被迫減速極為容易被緊鄰的第二 擋板662阻擋或沉降下來，即便微粒越過第二擋板662到達(dá)第三擋板664，又會(huì)通過第三擋 板664的缺口而被迫沉降或減速，接著，含有少量微粒的溶液必須流經(jīng)配置相同的第四擋 板670、第五擋板672以及第六擋板674，將所剩無幾剩余的微粒阻擋或沉降下來，溶液最后 由出水孔652排出。收集單元640具有兩組擋板，每組擋板內(nèi)都組合多個(gè)擋板，其位置、距 離、缺口、高度等微空間設(shè)計(jì)細(xì)節(jié)，對(duì)于幫助微粒沉降具有加成的效果，此外多組擋板可以 提高微粒被攔截的比例，使得微粒能更為完整的被收集起來。詳細(xì)來說，本實(shí)施例的容置槽650是一個(gè)長(zhǎng)方形槽體，槽體長(zhǎng)度L介于300-500毫 米，槽體寬度W介于200-400毫米，槽體高度H介于30-50毫米，槽體側(cè)壁上的出水孔652直 徑介于5-15毫米，入水處可以是直接置入的管線也可以是側(cè)壁上的孔洞，其直徑同樣介于 5-15毫米，出水孔652 (或入水孔)下緣與容置槽650底面的距離介于10-20毫米；槽體高 度H大于第一擋板660高度hi，第一擋板660高度hi又大于第二擋板662高度h2，第一擋 板660高度介于20-40毫米，第二擋板662高度h2介于10-20毫米，第一擋板660與第二 擋板662之間的距離A大約是5毫米，第一擋板660與第三擋板664之間的距離B大約是 10毫米，第三擋板664下緣的缺口與容置槽650底面的間距S介于1_5毫米，第三擋板664 的缺口與容置槽650側(cè)壁的距離X大約是1-10毫米。以上舉例說明收集單元各部分的尺 寸，然本技術(shù)領(lǐng)域具有通常知識(shí)者當(dāng)可明了，容置槽與擋板的尺寸、形狀、設(shè)置距離、組合方 式都可依不同需求適當(dāng)?shù)母鼊?dòng)與潤(rùn)飾，本發(fā)明并不限定于此。
[連續(xù)制備微粒的方法]利用上述裝置，本發(fā)明也提出一種連續(xù)制備微粒的方法，包括下列步驟。圖9繪 示依照本發(fā)明的一實(shí)施例的一種連續(xù)制備微粒的方法。首先，步驟S02，提供水溶液，水溶液 包括界面活性劑，提供有機(jī)溶液，有機(jī)溶液包括活性材料以及可降解的高分子材料，可分解 的高分子材料例如是高分子乳酸/羥基乙酸-2-羥基丁酸共聚物(poly (lactic/glycolic acid)，PLGA)，活性材料例如是Olanzapine或Granisetron，水溶液與有機(jī)溶液的混合比例 例如是200 1。接著，如步驟S04所示，混合水溶液以及有機(jī)溶液形成乳化液，乳化液包括由可降 解的高分子材料與活性成分組成的數(shù)個(gè)微粒。然后，如步驟S06所示，將乳化液通入固化液 以固化微粒，固化液例如是聚乙烯醇(PVA)溶液。最后，如步驟S08，使用上述實(shí)施例所述的 收集單元140、240、340、440、540、640分離出微粒，或者，也可將清洗液通入容置槽中，接觸 微粒清洗表面殘留的活性成分或有機(jī)溶液，清洗液最后同樣可以由出水孔排出。由于不含微粒的溶液會(huì)由出水孔流出，容置槽內(nèi)便有空間內(nèi)含有微粒的混合溶液 繼續(xù)注入，如此一來，固化后含有微粒的混合溶液可以持續(xù)的注入收集單元內(nèi)，微粒也可以 持續(xù)地被阻擋或沉降在容置槽內(nèi)而被收集起來。此外，收集過程是利用懸浮物受重力吸引 而自然沉降的原理，在溶液通路中設(shè)置擋板阻擋微粒，讓微粒沉降于容置槽底，過程中不需 要操作員操作，從生產(chǎn)到收集的過程可以整合成一個(gè)連續(xù)制作工藝，極具擴(kuò)大生產(chǎn)規(guī)模的 潛力。除此之外，依照上述裝置與方法制得的微粒沒有形變與聚集問題，且可長(zhǎng)效釋放 活性成分，以下舉幾組實(shí)驗(yàn)結(jié)果證明，然本發(fā)明所述技術(shù)領(lǐng)域具有通常知識(shí)者在當(dāng)可明了， 本發(fā)明提出的連續(xù)制備微粒的裝置與方法并不受限于下列藥物與共聚物種類，也可應(yīng)用于 其他材料組成的微粒或微膠囊。[Olanzapine微米球的制備][材料]高分子乳酸/羥基乙酸-2-羥基丁酸共聚物(poly(lactic/glycolic acid)，PLGA)(莫耳比例為 85/15)本身具有黏性 0. 84dl/g (chloroform. 25 °C, c = 0. lg/dl)，購(gòu)自PURAC。每公克具有278mg tocopherol的水溶性維生素E(tocopheryl polyethylene glycol succinate, TPGS)、Olanzapine 皆購(gòu)自 USP NFgrade，聚乙烯醇 (Polyvinyl alcohol, PVA)作為有機(jī)相/水相乳化時(shí)的界面活性劑，平均莫耳量為30，000 至70，000，購(gòu)自Sigma-Aldrich。有機(jī)溶液制備如下將PLGA、Olanzapine以及TPGS溶于 IOml 二氯甲烷(dichloromethane)，作為有機(jī)相/水相乳化時(shí)的有機(jī)相，每毫升二氯甲烷含 有 160mg PLGA,64 mg Olanzapine 以及 40mg TPGS，水相為 0. 1 % PVA 溫度維持在 6_8°C，有 機(jī)相/水相的混合比例為0. 5%。[方法與微粒外觀]連續(xù)制備微粒的裝置如圖2所示，收集單元如圖8所示的裝 置。80ml的有機(jī)溶液與16，OOOml的水溶液分別以每分鐘1. 25ml/min以及250ml/min的 速度輸出至乳化單元，乳化單元是一個(gè)具有均質(zhì)機(jī)的乳化腔體(IKA，UTL25digital with S25KV-25GIL knife)，其輸入口是Y型管，一者作為水溶液的注入口，一者作為有機(jī)溶液的 注入口，另一者連接至乳化腔體，兩相于Y型管內(nèi)預(yù)先混合再輸入乳化腔體中，均質(zhì)機(jī)設(shè)定 轉(zhuǎn)速為SOOOrpm。在接下來的步驟中，乳化后的溶液注入固化單元，固化單元是兩個(gè)容量為 4公升的燒杯，兩者互相連通，每個(gè)燒杯內(nèi)的微粒都以轉(zhuǎn)速500rpm的攪拌子攪拌，在固化之后，微粒以收集單元640收集起來，以0. l%F-68水溶液清洗兩次，以去離子水清洗一次。 最后，產(chǎn)物以冷凍干燥法制成粉末。微粒的粒徑約為26. 6微米，光學(xué)顯微鏡和掃瞄電子顯微鏡分析結(jié)果顯示微粒的 結(jié)構(gòu)平均且呈立體球型。另外，高效能液相層析儀O70nm)測(cè)量Olanzapine的包覆效率 (encapsulating efficiency)為 87%。[藥物釋放效率測(cè)試]上述實(shí)驗(yàn)制備微粒，取20mg01anzapine-TPGS-PLGA微粒置 于 50ml 離心管內(nèi)，溶于 ianl PBS 溶液(0. 01M，包含 0. 01 % Tween 80 以及 0. 01 % sodium aZide)，37°C水浴，以60rpm震蕩。八周內(nèi)定期取樣，并以高效能液相層析儀分析藥物釋放速率。體外測(cè)試Olanzapine藥物釋放速率的結(jié)果如圖IOA與圖IOB所示，本發(fā)現(xiàn)實(shí)施例 的裝置與方法制得的微粒在剛開始投藥時(shí)，就呈現(xiàn)穩(wěn)定的釋放速率，因此，具有較少的初始 效應(yīng)(initial effect)，且整體的藥物釋放效率呈現(xiàn)定速釋放(接近線性)，即以一定速率 在體內(nèi)釋放藥物(符合零級(jí)釋放動(dòng)力學(xué)規(guī)律)，接近零級(jí)藥物釋放模式。定速釋放可減少血 藥濃度波動(dòng)情況，增加患者服藥的順應(yīng)性。[Granisetron 微米球的制備][材料]PLGA(莫耳比例為50/50)，TPGS、Granisetron、PVA。有機(jī)溶液制備如下 將 PLGA、Granisetron 以及 TPGS 溶于 IOml 二氯甲烷(dichloromethane)，作為有機(jī)相 / 水 相乳化時(shí)的有機(jī)相，每毫升二氯甲烷含有160mg PLGAU6mg Granisetron以及IOmg TPGS, 水相為0. 1 % PVA溫度維持在6-8°C，有機(jī)相/水相的混合比例為0. 5%。[方法與微粒外觀]制作工藝方法與前例相同，微粒的粒徑約為20.5微米，包覆效 率(encapsulating efficiency)約為 81%。[藥物釋放效率測(cè)試]上述實(shí)驗(yàn)制備微粒，取20mgGranisetron-TPGS-PLGA微粒置 于 50ml 離心管內(nèi)，溶于 ianl PBS 溶液(0. 01M，包含 0. 01 % Tween 80 以及 0. 01 % sodium aZide)，37°C水浴，以60rpm震蕩。五天內(nèi)定期取樣，并以高效能液相層析儀分析藥物釋放速率。體外測(cè)試Granisetron藥物釋放速率的結(jié)果如圖IlA與圖IlB所示。本發(fā)明上述實(shí)施例所揭露的連續(xù)制備微粒的裝置、方法及其收集單元，注入收集 單元的混合溶液會(huì)被置于淺水中(即容置槽內(nèi))或通過更為低淺的水域(擋板缺口與容置 槽之間)，使得懸浮的微?？梢钥焖俚某两迪聛恚诨旌先芤罕蛔⑷胧占瘑卧?，微粒會(huì)被 擋板阻擋或通過缺口時(shí)快速沉降下來，溶液會(huì)固定地由出水孔流出，讓混合溶液得以繼續(xù) 注入容置槽。因此，本實(shí)施例提出的制備微粒的方法包括乳化、固化與收集等步驟可以整合 成連續(xù)的制作工藝，不需要任何人員操作，也就是說，一旦本實(shí)施例的裝置設(shè)定完成并啟動(dòng) 之后，無需任何人力操作即可以連續(xù)地制造并收集微粒。另一方面，傳統(tǒng)收集微粒的方法是將懸浮在固化槽內(nèi)的微粒以離心或過濾的方式 收集起來，傳統(tǒng)制作工藝屬于批次制作工藝，在固化步驟之后便需要操作員操作收集程序 或操作機(jī)械設(shè)備才得以收集微粒，與傳統(tǒng)制作工藝相比，本實(shí)施例揭露的連續(xù)制備微粒的 方法與裝置具有下述優(yōu)點(diǎn)1.從提供原料到收集微粒過程屬于連續(xù)制作工藝，有擴(kuò)大制造規(guī)模的潛力。2.適于無菌操作。本實(shí)施例提出的裝置尺寸適中結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單，所有單元都能滅菌或是移至無菌空間內(nèi)操作，因此制備微粒的整段制作工藝都可以在無菌的環(huán)境下操作，確保 產(chǎn)品的品質(zhì)。3.本實(shí)施例揭露的制備微粒的方法整合成連續(xù)制作工藝，一旦設(shè)備設(shè)定完成并啟 動(dòng)，無需任何人力操作即可以連續(xù)地制造及收集微粒。4.根據(jù)本實(shí)施例的裝置與方法制得的微粒具有較少的初始效應(yīng)以及更為接近零 級(jí)藥物釋放模式。綜上所述，雖然結(jié)合以上實(shí)施例揭露了本發(fā)明，然而其并非用以限定本發(fā)明。本發(fā) 明所屬技術(shù)領(lǐng)域中熟悉此技術(shù)者，在不脫離本發(fā)明的精神和范圍內(nèi)，可作各種的更動(dòng)與潤(rùn) 飾。因此，本發(fā)明的保護(hù)范圍應(yīng)以附上的權(quán)利要求所界定的為準(zhǔn)。
權(quán)利要求
1.一種收集單元，用以收集一溶液中的多個(gè)微粒，該收集單元包括 容置槽，具有出水孔；以及第一擋板，以可拆卸的方式設(shè)置于該容置槽內(nèi)，該第一擋板橫越該容置槽且該第一擋 板的兩端分別接觸該容置槽的側(cè)壁，由此該第一擋板將該容置槽劃分為一第一隔間與一第 二隔間，其中該出水孔位于該第二隔間；其中含有該些微粒的該溶液由該第一隔間注入該容置槽之后，該些微粒會(huì)沉降在該第 一擋板附近，而該溶液則會(huì)越過或穿過該第一擋板進(jìn)入該第二隔間，并從該出水孔排出。
2.如權(quán)利要求1所述的收集單元，其中該容置槽的高度小于該容置槽的內(nèi)徑。
3.如權(quán)利要求1所述的收集單元，其中該容置槽的高度介于30-50毫米。
4.如權(quán)利要求1所述的收集單元，其中該第一擋板的高度小于該容置槽的高度。
5.如權(quán)利要求1所述的收集單元，其中該第一擋板下緣具有至少一缺口，當(dāng)該第一擋 板組裝于該容置槽內(nèi)時(shí)，該第一擋板下緣與該容置槽的底面之間相隔一間距。
6.如權(quán)利要求1所述的收集單元，其中該間距介于1-5厘米。
7.如權(quán)利要求5所述的收集單元，其中還包括第二擋板，以可拆卸的方式設(shè)置于容置槽內(nèi)，該第二擋板橫越該容置槽且其兩端分別 接觸該容置槽的側(cè)壁，該第二擋板的下緣全部接觸該容置槽底面，且該第二擋板的高度小 于該容置槽的高度；以及其中，該溶液先流經(jīng)該第一擋板再流經(jīng)該第二擋板。
8.如權(quán)利要求1所述的收集單元，其中該第二擋板的高度小于該第一擋板的高度。
9.如權(quán)利要求7所述的收集單元，其中還包括第三擋板，以可拆卸的方式設(shè)置于容置槽內(nèi)，該第三擋板橫越該容置槽且其兩端分別 接觸該容置槽的側(cè)壁，該第三擋板下緣與該容置槽的底面之間相隔一間距； 其中，該溶液先流經(jīng)該第一擋板、該第二擋板，再流經(jīng)該第三擋板。
10.一種連續(xù)制備微粒的裝置，包括原料供應(yīng)單元，獨(dú)立地并連續(xù)地供應(yīng)一水溶液與一有機(jī)溶液，該水溶液包括一界面活 性劑，該有機(jī)溶液包括一活性成分以及一可降解的高分子材料；乳化單元，接受并混合該水溶液與該有機(jī)溶液以形成一乳化液，該乳化液包括由該生 物可降解的高分子材料與該活性成分組成的多個(gè)微粒；固化單元，接受該乳化液并將其混入一固化液，由此固化該些微粒；以及收集單元，包括容置槽，具有出水孔；以及第一擋板，以可拆卸的方式設(shè)置于該容置槽內(nèi)，該第一擋板橫越該容置槽且該第一擋 板的兩端分別接觸該容置槽的側(cè)壁，由此該第一擋板將該容置槽劃分為一第一隔間與一第 二隔間，其中該出水孔位于該第二隔間；其中含有該些微粒的該溶液由該第一隔間注入該容置槽之后，該些微粒會(huì)沉降在該第 一擋板附近，而該溶液則會(huì)越過或穿過該第一擋板進(jìn)入該第二隔間，并從該出水孔排出。
11.如權(quán)利要求10所述的裝置，其中該乳化單元為一均質(zhì)機(jī)。
12.如權(quán)利要求10所述的裝置，其中該原料供應(yīng)單元還包括一輸送器，用以控制該有 機(jī)溶液的輸送速度。
13.如權(quán)利要求12所述的裝置，其中該輸送器是一蠕動(dòng)泵、一離心式泵或一往復(fù)式泵。
14.如權(quán)利要求10所述的裝置，其中該固化單元還包括一真空泵。
15.一種連續(xù)制備微粒的方法，包括 提供一水溶液，包括一界面活性劑；提供一有機(jī)溶液，包括一活性材料以及一可降解的高分子材料； 混合該水溶液以及該有機(jī)溶液形成一乳化液，該乳化液包括由該可降解的高分子材料 與該活性成分組成的多個(gè)微粒；將該乳化液通入一固化液以固化該些微粒；以及使用一收集單元分離出該些微粒，該收集單元包括一容置槽以及一擋板，該容置槽具 有一出水孔，該擋板以可拆卸的方式設(shè)置于該容置槽內(nèi)并介于一入水處與該出水孔之間； 其中含有該些微粒的溶液由該入水處注入該容置槽之后，該些微粒會(huì)沉降在該第一擋板附 近，而溶液則會(huì)越過或穿過該第一擋板從該出水孔排出。
16.如權(quán)利要求15所述的方法，其中該可分解的高分子材料為高分子乳酸/羥基乙 酸-2-羥基丁酸共聚物。
17.如權(quán)利要求15所述的方法，其中該活性材料為Olanzapine。
18.如權(quán)利要求15所述的方法，其中該活性材料為Granisetron。
19.如權(quán)利要求15所述的方法，其中該固化液為聚乙烯醇溶液。
20.如權(quán)利要求15所述的方法，其中該水溶液與該有機(jī)溶液的混合比例為200 1。
21.如權(quán)利要求15所述的方法，其中還包括將一清洗液通入該容置槽中，接觸該些微粒并由該出水孔排出。
全文摘要
本發(fā)明公開一種連續(xù)制備微粒的方法、裝置及其收集單元。收集單元用以收集溶液中的數(shù)個(gè)微粒，收集單元包括容置槽以及第一擋板，容置槽具有出水孔，第一擋板以可拆卸的方式設(shè)置于容置槽內(nèi)，第一擋板橫越容置槽，且第一擋板的兩端分別接觸容置槽的側(cè)壁，由此第一擋板將容置槽劃分為第一隔間與第二隔間，其中出水孔位于第二隔間，其中含有微粒的溶液由第一隔間注入容置槽之后，微粒會(huì)沉降在第一擋板附近，而溶液則會(huì)越過或穿過第一擋板進(jìn)入第二隔間，并從出水孔排出。
文檔編號(hào)B01J13/14GK102145272SQ20101053272
公開日2011年8月10日 申請(qǐng)日期2010年11月5日 優(yōu)先權(quán)日2009年11月5日
發(fā)明者劉純瑋, 楊國(guó)華, 黃守民 申請(qǐng)人:信東生技股份有限公司