專利名稱：雙移動(dòng)相設(shè)備和方法
雙移動(dòng)相設(shè)備和方法 本發(fā)明涉及包含移動(dòng)固相和移動(dòng)流體相的方法。本發(fā)明還涉及用于進(jìn)行包含流動(dòng)固相和流動(dòng)流體相的處理的設(shè)備和系統(tǒng)，以及用于合成、篩選和/或檢驗(yàn)分子的過(guò)程、設(shè)備和系統(tǒng)以及其它主題。在某些實(shí)施例中，本發(fā)明涉及固相合成，例如生物陣列或其它聚合物在纖維素及其它固相材料上的合成，等等。
背景技術(shù)：
下面將首先對(duì)化學(xué)固相合成的現(xiàn)有技術(shù)進(jìn)行描述。對(duì)制備結(jié)合纖維素的肽陣列的有用綜述是Hi lpert K等的“ Ce 1 lulose-bound peptide arrays =Preparation and applications，、結(jié)合纖維素的肽陣列制備和應(yīng)用)’ Biotechnol. Genet. Engineer. Rev. 2007，24 :31_106。根據(jù) Hilpert 等的教導(dǎo)，纖維素是帶有自由羥基基團(tuán)的多糖，由于這些羥基比氨基的活性弱，直接連接氨基酸通常會(huì)導(dǎo)致低產(chǎn)率。為了使纖維素適合用來(lái)合成肽，對(duì)纖維素表面進(jìn)行改性，以改變羥基至氨基的官能化過(guò)程。根據(jù)進(jìn)一步的教導(dǎo)，纖維素的改性通常涉及插入空間分子，使纖維素上的氨基更容易接觸。官能化之后，據(jù)說(shuō)氨基酸偶聯(lián)成為活性酯(例如五氟苯基酯)溶液或原位活化混合物。 大部分所述原位活化是在偶聯(lián)不久前，使用DIC (N，N’ - 二異丙基碳二亞胺)和HOBt (N-羥基苯并三唑)進(jìn)行。在此特別引用Hilpert等第34-42頁(yè)，它描述了纖維素和肽合成的預(yù)處理。同一文件稍后部分對(duì)篩選肽陣列的技術(shù)進(jìn)行了描述。Hilpert等也提到了非纖維素基底(第33頁(yè))和非肽化合物的合成(第43頁(yè))。Mutulis F等J. Comb. Chem. 2003,5 1-7描述了使用棉質(zhì)圓盤建立無(wú)規(guī)肽庫(kù)的方法。圓盤在TFA(在DCM中，體積分?jǐn)?shù)為25%)中活化(將棉的羥基質(zhì)子化)。為了實(shí)現(xiàn)肽合成，將把手連(handle)接到棉上，從而可以接觸到試劑分子，再將連接劑連接至把手上， 用來(lái)提供Fmoc固相合成的活性位點(diǎn)。所述把手是6-氨基己酸(H2N-(CH2)5-COOH),所述連接劑是Fmoc Rink連接劑4-[(2，4_ 二甲氧基苯基)(Fmoc-氨基)甲基]-苯氧基乙酸。然后在不同的圓盤上合成具有不同氨基酸序列的肽。Frank W等描述了寡核苷酸陣列在纖維素上的合成，Nucl. Acids. Res. 1983,11 4365-4377。紙圓盤通過(guò)偶聯(lián)預(yù)處理，即在MSNT (1-(均三甲苯-磺?；?-3-硝基-1，2， 4，-三唑)的存在下，通過(guò)羧基官能團(tuán)與纖維素中羥基的縮合將受保護(hù)的核苷_3’ -琥珀酸根偶聯(lián)到圓盤上。去保護(hù)之后，將受二甲氧基-三苯甲基化堿保護(hù)的磷酸二酯偶聯(lián)到經(jīng)預(yù)處理的紙圓盤上，進(jìn)一步將受二甲氧基-三苯甲基化堿保護(hù)的磷酸二酯結(jié)構(gòu)單元 (building block)逐步連接成完整的寡核苷酸。Fromont C等Chem. Commun. 2000, 283-284描述了使用三支化對(duì)稱樹(shù)狀聚合物來(lái)增加樹(shù)脂珠形式的固相的加載量。作者描述了三支化對(duì)稱樹(shù)狀聚合物的固相合成，其加載量擴(kuò)增18倍。通過(guò)三羥甲基氨基甲烷與丙烯腈完成三烷基化，接著將腈在HCl的無(wú)水 MeOH飽和溶液中水解得到甲酯，從而大批量制備三官能化的樹(shù)狀聚合物單體。如KnSlker 所述，甲酯的位阻氨基經(jīng)Boc2O和DMAP處理，轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的異氰酸酯，得到穩(wěn)定的對(duì)稱單體 (Knolker H-J et al, Angew. Chem.，Int. Head. Engl. 1995,34 :2497)，用異氰酸酯直接衍生化氨基甲基聚苯乙烯樹(shù)脂。甲酯被丙烷-1，3-二胺置換。重復(fù)所述方法得到2.0代樹(shù)狀聚合物珠。使用玻璃作為連接分析物或生物分子的基板是已知的。例如，密立坡數(shù)據(jù)單 (Millipore Data Sheet)《受 DNA 核苷控制的有孔玻璃(CPG )介質(zhì)》(DNA Nucleoside Controlled Pore Glass (CPG )media)描述了 DNA-CPG產(chǎn)品在寡核苷酸的固相合成中的應(yīng)用，所述合成采用亞磷酰胺化學(xué)法。數(shù)據(jù)表標(biāo)記為L(zhǎng)it.No.DSOOlOENOO Rev. A 03/06。Shenoy N R等，Protein Sci. 1992，1 :58-67描述了使用羧酸-改性的聚乙烯作為多肽的固相載體。肽通過(guò)肽的N-末端氨基偶聯(lián)到膜的活性羧基上。羧酸-改性的聚乙烯 (PE-C00H膜)購(gòu)自紐約的長(zhǎng)島波樂(lè)公司(Pall Corporation of Long Island)。使用1， 3-二環(huán)己基碳二亞胺(DCC)作為活化劑時(shí)得到最高產(chǎn)率的共價(jià)連接的肽。使用所謂的“CLEAR”樹(shù)脂(交聯(lián)的乙氧基化丙烯酸樹(shù)脂)作為肽合成的固相載體也是已知的。這種CLEAR產(chǎn)品在美國(guó)專利第5910554號(hào)和第5656707號(hào)中有描述，由肽國(guó)際公司(Peptides International, Inc)生產(chǎn)。Sanghvi Y S 等，Pure and Applied Chemistry，2001，73 :175-180 描述了用于寡核苷酸合成的可重復(fù)使用的固相載體的化學(xué)性質(zhì)。可重復(fù)使用的固相載體技術(shù)基于第一核苷的3’ -端與羥基-官能化載體之間氫醌二乙酸間隔臂(spacer arm)的使用。Pon R T 等，Nucleic Acids Research，1999，27 :15-31 公開(kāi)了化學(xué)細(xì)節(jié)。涉及固相合成載體發(fā)展的綜述參見(jiàn)Sucholeiki，Molecular Diversity, 1999,4 25-30。所述新的固相合成載體包括交聯(lián)的聚氧乙烯-聚苯乙烯和聚氧乙烯-聚氧丙烯以及連接到TentaGel載體上的聚酰胺基胺樹(shù)狀聚合物。Lee B K 等在 Bioconjugate Chem.，2007，18 :1728-1734 中描述了蛋白質(zhì)的固相 PEG化。重組干擾素α -2a吸附至陽(yáng)離子交換樹(shù)脂，使用NaBH3CN作為還原劑，用mPEG醛通過(guò)還原烷基化在N-末端PEG化。有機(jī)半導(dǎo)體聚合物是一類日益重要的聚合物。Turner D等，Mat. Res. Soc. Symp. Proc. ,2003,771 :L8. 8. 1_L8. 8. 5描述了生產(chǎn)有機(jī)半導(dǎo)體的固相合成方案。該方案使用基于鍺的連接劑和鈴木(Suzuki)型交叉-偶聯(lián)方法，已證實(shí)可用于區(qū)域規(guī)律性的低聚-3-烷基噻吩和低聚芳基胺的迭代合成。Turner等的參考文獻(xiàn)1、2、3和4通過(guò)引用全文納入本文用于所有目的。關(guān)于固相合成技術(shù)、試劑和基底的更多信息參見(jiàn)《固相有機(jī)合成載體、連接劑和反應(yīng)》(Organic Synthesis on Solid Phase :Supports, Linkers, Reactions), Florencio Zaragoza Dorwald5 ffiley-VCH, Second Edition, 2002, ISBN352730603X。以下將描述涉及使用流動(dòng)固相的方法的現(xiàn)有技術(shù)。EP 038M33A2公開(kāi)了在固體載體上進(jìn)行連續(xù)合成的方法和設(shè)備。例如，帶或線形式的固體載體具有官能團(tuán)，并依次通過(guò)與合成反應(yīng)和處理步驟相應(yīng)的連續(xù)反應(yīng)和處理區(qū)。 反應(yīng)和處理區(qū)為液態(tài)浴的形式，來(lái)自在先合成步驟的載體在一對(duì)輥之間受壓，以去除在先步驟中的大部分液體。EP 1304162A2公開(kāi)了在撓性細(xì)長(zhǎng)幅材的表面制備聚合物陣列的方法和設(shè)備。該設(shè)備包括分配頭(dispensing head)和任選地包括試劑浴和水浴的其它處理工位，后者用來(lái)清洗?？梢园z測(cè)工位以檢測(cè)熒光。驅(qū)動(dòng)所述幅材，使其通過(guò)該設(shè)備的不同區(qū)段，從而在前后相繼的各階段進(jìn)行連續(xù)處理。
US2002/0001M4A1描述了一種對(duì)液滴進(jìn)行高輸出加工的系統(tǒng)和方法。液滴從一個(gè)或多個(gè)試劑添加工位分散到移動(dòng)通過(guò)各工位的移動(dòng)表面上?？梢酝瓿山M合合成，并在移動(dòng)表面上的化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)品上直接進(jìn)行檢驗(yàn)。瑞典仿生3000有限公司(Swedish Biomimitics 3000Ltd.)在本申請(qǐng)優(yōu)先權(quán)日之后公開(kāi)出版的PCT/GB2008/002^8公開(kāi)了一種固相反應(yīng)方法，該方法包括一種細(xì)長(zhǎng)材料， 其上提供有經(jīng)過(guò)至少一個(gè)反應(yīng)區(qū)的物質(zhì)，所述物質(zhì)在該區(qū)中反應(yīng)。該細(xì)長(zhǎng)材料可以通過(guò)多個(gè)反應(yīng)和清洗區(qū)，利用測(cè)試設(shè)備采集細(xì)長(zhǎng)材料的數(shù)據(jù)。所述反應(yīng)區(qū)優(yōu)選是管道。所述管道可以由包括三個(gè)立方形塊的設(shè)備限定，所述塊面對(duì)面地布置，彼此配合，這樣其中兩個(gè)塊占據(jù)端部位置，第三個(gè)塊占據(jù)中心位置，各端部塊在其配合中心塊的面上限定出一個(gè)通道，所述通道通過(guò)中心塊內(nèi)的通孔與其它端部塊料中的通道連通。更具體地，各端部塊具有在其配合中心塊的面上限定出的通道，該設(shè)備從垂直方向(操作方向)看去時(shí)，通道從端部塊的頂部延伸至塊底部的上方終止。中心塊設(shè)有朝向其底部的通孔，優(yōu)選在孔中設(shè)置輥輪。中心塊的相應(yīng)配合面封閉每個(gè)通道，在中心塊的各個(gè)側(cè)面形成管道，同時(shí)中心塊中的孔與管道互相連接，從而形成連續(xù)管道，該連續(xù)管道包括在中心塊的各側(cè)面上的兩個(gè)管道和孔。為細(xì)長(zhǎng)的材料和流體設(shè)置合適的進(jìn)口/出口。所有以上現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)都為所有目的全部以參見(jiàn)的方式包括在此。發(fā)明_既述本說(shuō)明書(shū)包含的發(fā)明內(nèi)容是用于處理移動(dòng)細(xì)長(zhǎng)固相的設(shè)備、系統(tǒng)和方法。本發(fā)明內(nèi)容具體包括對(duì)PCT/GB2008/002^8的發(fā)明內(nèi)容的改進(jìn)和/或更改。一方面，本發(fā)明提供了一種使移動(dòng)細(xì)長(zhǎng)固相與流動(dòng)流體相接觸的設(shè)備，該設(shè)備包括管道，該管道具有圓形或非圓形橫截面，并限定內(nèi)腔以容納流動(dòng)流體相和移動(dòng)細(xì)長(zhǎng)固相；流體相端口，該流體相端口與內(nèi)腔連通，以允許流體相進(jìn)入內(nèi)腔、流過(guò)內(nèi)腔并流出內(nèi)腔； 以及固相端口，該固相端口與內(nèi)腔連通，以允許流動(dòng)固相進(jìn)入內(nèi)腔、移動(dòng)通過(guò)內(nèi)腔并移出內(nèi)腔。該設(shè)備可適于防止流體從其內(nèi)部通過(guò)固相端口流出。在一實(shí)施方式中，管道包括管道方向發(fā)生改變的區(qū)域。在另一實(shí)施方式中，管道方向不發(fā)生改變。流體可以是液體。流體可以是可流動(dòng)的泡沫或可流動(dòng)的凝膠?；蛘?，流體可以是氣體。管道可構(gòu)造成容納呈帶材形式的固相，該帶材的寬度至少為10mm，例如約3/4英寸(約19mm)或更大，任選地約22mm或更大，且通常不大于約30cm，例如不大于約20cm。在一些實(shí)施方式中，將管道構(gòu)造成容納寬度不大于約10cm，例如不大于約5cm的帶材。管道可在剛才所述帶材寬度以外提供小余隙(例如從約Imm至約5mm，尤其從約2mm至約4mm)。 因此，管道可具有至少約10mm，例如至少約11mm，且任選地至少約20mm或更大，例如約22mm 或更大的最長(zhǎng)橫截面尺寸。在一些實(shí)施方式中，管道可具有不大于約30cm，例如不大于約 20cm或更大，且任選地不大于約10cm，例如不大于約5cm的最長(zhǎng)橫截面尺寸。在一些特定的實(shí)施方式中，管道具有從約20mm至約25mm，例如約20mm、約21mm、約22mm、約23mm、約24mm 或約25mm的最長(zhǎng)橫截面尺寸。在一些實(shí)施方式中，管道的橫截面一般為矩形，其高度(最短的橫截面尺寸)在約 Imm至約5mm之間，且任選地至少約為1. 2mm，例如至少約為1. 4mm。該高度可能不大于約4mm,例如不大于約3mm，通常該高度不大于約2. 5mm,例如不大于約2. 3mm。在一些實(shí)施方式中，該高度不大于約1. 8mm。因此該高度可為約1. 2mm至約2. 5mm,例如從1. 2mm至2. 3mm, 任選地為約1. 5mm或約2mm或該兩值之間的值。本發(fā)明包括這樣的實(shí)施方式固相和流體相在其中接觸的內(nèi)腔的長(zhǎng)度為約25cm 至約500cm,例如約25cm至約300cm,約50cm至約500cm,約50cm至約300cm,例如約50cm 至約200cm，諸如約70cm至約150cm。在一些實(shí)施方式中，該設(shè)備包括限定管道的結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)包括第一板和第二板，第一板具有其上限定有開(kāi)放通道的面，第二板與第一板配合并封閉通道的周界。第一板和第二板以可松開(kāi)的方式保持配合。在一些實(shí)施方式中，各板通過(guò)密封材料間接配合，例如通過(guò)固體墊圈或“液體墊圈”，即油脂或漿料配合。在一些實(shí)施方式中，第一板和第二板中的至少一個(gè)具有設(shè)置在其上或其內(nèi)的傳感器、能量源或兩者，該傳感器布置成測(cè)定包含在通道內(nèi)的流體相的參數(shù)，該能量源布置成使通道暴露于能量。內(nèi)腔可容納細(xì)長(zhǎng)固相。細(xì)長(zhǎng)固相可包括選自聚合物的物類(species)和用于將聚合物附著到基材上的一個(gè)或多個(gè)合成結(jié)構(gòu)單元；該聚合物可以是生物聚合物或非生物聚合物。在一些實(shí)施方式中，該聚合物不是聚(氨基酸)。固相可包括附著到基材的有機(jī)小分子。本發(fā)明中包括這樣的實(shí)施方式該設(shè)備并非如PCT/GB2008/002^8中所描述的， 尤其是該設(shè)備并不包括板之間的密封材料。設(shè)備并非如PCT/GB2008/002^8中所描述的另一實(shí)施方式是這樣的實(shí)施方式該設(shè)備不包括三個(gè)立方塊，所述塊面對(duì)面地排列，彼此配合，使得其中兩個(gè)塊占據(jù)端部位置，第三個(gè)塊占據(jù)中心位置，各端部塊在其配合中心塊的面上限定出一個(gè)通道，所述通道通過(guò)中心塊中的通孔與另一端部塊中的通道連通。因而，本發(fā)明揭示了這樣一種設(shè)備，其包括限定管道的結(jié)構(gòu)，該結(jié)構(gòu)包括第一板和第二板，第一板具有其上限定開(kāi)放通道的面，第二板與第一板配合并封閉通道的周界，但該設(shè)備并非如PCT/ GB2008/002288 中所描述。本發(fā)明中還包括用于進(jìn)行涉及細(xì)長(zhǎng)流動(dòng)固相的過(guò)程的設(shè)備，該設(shè)備限定(i)管道，該管道容納固相，并任選地還容納與固相接觸的流動(dòng)流體相；以及(ii)固相端口，該固相端口與管道內(nèi)部連通，以允許流動(dòng)固相進(jìn)入管道、移動(dòng)通過(guò)管道并移出管道，該設(shè)備包括三個(gè)板，每個(gè)板包括兩個(gè)相反的面，各板以面對(duì)面的關(guān)系可松開(kāi)地互連，使得在第一與第二端板之間有中間板，互連板形成具有第一端和第二端的單元，中間板具有限定在其中的朝向該單元第二端的孔，以在其兩個(gè)面之間限定通道，該孔任選地具有可轉(zhuǎn)動(dòng)地設(shè)置在其中的輥輪，且其中第一端板和中間板在其間限定管道的第一支臂；第二端板和中間板在其間限定管道的第二支臂；第一和第二支臂沿從該單元第一端向該單元第二端的方向延伸，且各自終止于孔并與孔流體連接；以及至少一個(gè)板包括布置成測(cè)定固相參數(shù)的傳感器；布置成測(cè)定流體相參數(shù)的傳感器；使管道內(nèi)部暴露于能量的能量源；以及用于將物質(zhì)沉積在固相上的沉積裝置。該單元可具有與管道內(nèi)部連通的流體相端口，以允許流體相進(jìn)入管道、流過(guò)管道并流出管道。第一和第二支臂可各具有朝向該單元第一端的區(qū)域，該區(qū)域與固相端口和流
14體相端口連通，每個(gè)支臂的固相端口比支臂的流體相端口更朝向單元的第一端間隔開(kāi)。用于用流動(dòng)流體相處理移動(dòng)細(xì)長(zhǎng)固相的本發(fā)明的方法包括使固相和流體相移動(dòng)通過(guò)管道的內(nèi)腔，在該內(nèi)腔內(nèi)兩相相互接觸。在一些實(shí)施方式中，固相和液相移動(dòng)通過(guò)本文所述的設(shè)備，以使移動(dòng)細(xì)長(zhǎng)固相與流動(dòng)流體相接觸；更具體地，這種方法可包括使固相移動(dòng)通過(guò)設(shè)備的第一固相端口進(jìn)入設(shè)備的內(nèi)腔、移動(dòng)穿過(guò)內(nèi)腔并通過(guò)設(shè)備的第二固相端口移出；使流體相通過(guò)第一流體相端口進(jìn)入設(shè)備的內(nèi)腔、流過(guò)內(nèi)腔并通過(guò)第二流體相端口離開(kāi)內(nèi)腔。本發(fā)明另一方面在于用來(lái)對(duì)縱向移動(dòng)細(xì)長(zhǎng)固相進(jìn)行多個(gè)連續(xù)處理的系統(tǒng)，包括多個(gè)用于使移動(dòng)細(xì)長(zhǎng)固相與流動(dòng)流體相接觸的相接觸裝置，每個(gè)相接觸裝置包括(i)管道， 該管道具有圓形或非圓形橫截面，且限定內(nèi)腔以容納流動(dòng)流體相和移動(dòng)細(xì)長(zhǎng)固相；(ii)流體相端口，該流體相端口與內(nèi)腔連通，以允許流體相進(jìn)入內(nèi)腔、流過(guò)內(nèi)腔并流出內(nèi)腔；以及 (iii)固相端口，該固相端口與內(nèi)腔連通，以允許流動(dòng)固相進(jìn)入內(nèi)腔、移動(dòng)通過(guò)內(nèi)腔并移出內(nèi)腔，相接觸裝置適于防止流體從其內(nèi)部通過(guò)固相端口流出，其中系統(tǒng)布置成在連續(xù)的相接觸裝置之間限定固相路徑，使得固相可一個(gè)接一個(gè)移動(dòng)通過(guò)連續(xù)的相接觸裝置；第一相接觸裝置和第二相接觸裝置沿該路徑依次設(shè)置，并布置成從共用的第一流體源接收流體； 以及沿該路徑的第三相接觸裝置布置成從第二流體源接收流體。此外，本發(fā)明還包括用于進(jìn)行多相過(guò)程的系統(tǒng)，包括處理設(shè)備，該處理設(shè)備構(gòu)造成容納相互接觸的流動(dòng)流體相和縱向移動(dòng)的細(xì)長(zhǎng)固相；可控制驅(qū)動(dòng)裝置，該可控制驅(qū)動(dòng)裝置用于將固相移動(dòng)通過(guò)處理設(shè)備；可控制流體計(jì)量裝置，該可控制流體計(jì)量裝置用于為處理設(shè)備提供受控流體相流量；傳感器，該傳感器布置成在固相穿過(guò)處理設(shè)備之后探測(cè)固相的參數(shù)；處理器，該處理器適于與傳感器以及驅(qū)動(dòng)裝置和流體計(jì)量裝置中的至少一個(gè)信號(hào)通信以從傳感器接收輸入信號(hào)并向驅(qū)動(dòng)裝置和流體計(jì)量裝置中的至少一個(gè)發(fā)送輸出信號(hào)， 處理器編程成響應(yīng)于探測(cè)到的參數(shù)，控制驅(qū)動(dòng)裝置和流體計(jì)量裝置中的至少一個(gè)。本發(fā)明的另一實(shí)施方式在于用來(lái)進(jìn)行多相過(guò)程的模塊化系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括用于使縱向移動(dòng)細(xì)長(zhǎng)固相與流動(dòng)流體相接觸的多個(gè)處理組件，各組件設(shè)置在模塊化結(jié)構(gòu)內(nèi)，且每個(gè)組件限定內(nèi)腔以容納彼此接觸的流動(dòng)固相和流動(dòng)流體相，且每個(gè)組件能夠在第一側(cè)上可松開(kāi)地連接到第二所述組件的一部分，并在第二側(cè)上可松開(kāi)地連接到第三所述組件的一部分，以形成處理區(qū)，該處理區(qū)包括連續(xù)三個(gè)所述處理組件，并為細(xì)長(zhǎng)固相限定連續(xù)路徑， 供其移動(dòng)通過(guò)包括在該處理區(qū)內(nèi)各處理組件。本發(fā)明還包括一種用于合成和篩選分子的過(guò)程，包括使細(xì)長(zhǎng)固相移動(dòng)通過(guò)相繼的處理工位，每個(gè)工位用于進(jìn)行固相合成的相應(yīng)階段，至少一個(gè)處理工位適于將合成結(jié)構(gòu)單元空間定位到固相上，由此在合成結(jié)束時(shí)，在固相上形成在空間不同的區(qū)域陣列，每個(gè)區(qū)域由具有相應(yīng)的預(yù)定結(jié)構(gòu)的最終產(chǎn)品分子占據(jù)；使其上形成了所述陣列的固相移動(dòng)通過(guò)處理工位，在處理工位固相與試劑接觸，當(dāng)試劑與具有預(yù)定特性的分析物接觸時(shí)，試劑經(jīng)歷這種分析物專有的產(chǎn)生可測(cè)量響應(yīng)的過(guò)程；測(cè)量每個(gè)在空間上不同的區(qū)域的可測(cè)量響應(yīng)量； 以及識(shí)別形成最高可測(cè)量響應(yīng)的最終產(chǎn)品分子結(jié)構(gòu)。在某些任選實(shí)施方式中，至少一個(gè)另一處理工位包括用于使移動(dòng)細(xì)長(zhǎng)固相與流動(dòng)流體相接觸的本發(fā)明的設(shè)備；這種設(shè)備可用于用化學(xué)或生物試劑洗滌細(xì)長(zhǎng)固相或使細(xì)長(zhǎng)固相與化學(xué)或生物試劑接觸。本發(fā)明還提供一種用于合成和篩選分子的設(shè)備，該設(shè)備為細(xì)長(zhǎng)固相提供移動(dòng)路徑，并包括從上游到下游方向沿路徑設(shè)置的相繼的處理工位，每個(gè)工位用于進(jìn)行固相合成的相應(yīng)階段，處理工位中的至少一個(gè)包括多個(gè)沉積裝置，所述多個(gè)沉積裝置用于將合成結(jié)構(gòu)單元以空間定位方式(spatiall addressed)沉積到固相上；處理工位，該處理工位用于使固相與試劑接觸，該試劑在與具有預(yù)定特性的分析物接觸時(shí)，經(jīng)歷這種分析物專有的產(chǎn)生可測(cè)量響應(yīng)的過(guò)程；以及測(cè)量工位，該測(cè)量工位用于測(cè)量每個(gè)在空間上不同的區(qū)域的可測(cè)量響應(yīng)量，該設(shè)備還包括計(jì)算機(jī)，該計(jì)算機(jī)適于與測(cè)量工位信號(hào)通信或已經(jīng)與測(cè)量工位信號(hào)通信，并編程成識(shí)別最高的可測(cè)量響應(yīng)，并利用計(jì)算機(jī)可獲取的數(shù)據(jù)確定相應(yīng)的最終產(chǎn)品分子結(jié)構(gòu)。本發(fā)明還包括用于合成和篩選分子的設(shè)備，該設(shè)備為細(xì)長(zhǎng)固相提供移動(dòng)路徑，且該設(shè)備包括從上游到下游方向沿路徑設(shè)置的相繼的處理工位，每個(gè)工位用于進(jìn)行固相合成的相應(yīng)階段，處理工位中的至少一個(gè)包括多個(gè)沉積裝置，所述多個(gè)沉積裝置用于將合成結(jié)構(gòu)單元以空間定位方式沉積到固相上，且至少一個(gè)處理工位包括用于使移動(dòng)細(xì)長(zhǎng)固相與流動(dòng)流體相接觸的本發(fā)明的裝置；處理工位，該處理工位用于使固相與試劑接觸，該試劑在與具有預(yù)定特性的分析物接觸時(shí)，經(jīng)歷這種分析物專有的產(chǎn)生可測(cè)量響應(yīng)的過(guò)程；以及測(cè)量工位，該測(cè)量工位用于測(cè)量每個(gè)在空間上不同的區(qū)域的可測(cè)量響應(yīng)量。落入本發(fā)明的還有一種用于用流動(dòng)流體相處理移動(dòng)細(xì)長(zhǎng)固相的方法，包括使流體相沿固相的逆流方向流動(dòng)并與固相接觸?？杀３謨上嘣诰哂蟹忾]周界的管道內(nèi)接觸。該方法可以是一種用液相洗滌固相的方法，或者是促使或允許包括在流體相中的化學(xué)或生物試劑結(jié)合到固相上或與固相反應(yīng)或兩者都有的方法。流體相可以是氣體或液體，且更通常是液體而不是氣體。在以下說(shuō)明和權(quán)利要求書(shū)中揭示了本發(fā)明的各方面和各實(shí)施方式。


下面參照附圖進(jìn)一步描述本發(fā)明的各實(shí)施方式，附圖中圖1是根據(jù)本發(fā)明第一實(shí)施方式的設(shè)備的縱向剖視圖；圖2是形成根據(jù)本發(fā)明第二實(shí)施方式的設(shè)備的組合的板和滾柱軸承的分解立體圖；圖3是圖2的板和滾柱軸承的側(cè)視圖；圖4是圖2中所示中心板的立體圖；圖5是圖2中所示端板的立體圖；圖6是圖2中所示終板的立體圖；圖7是包含根據(jù)本發(fā)明第二實(shí)施例的設(shè)備的組合的模塊的分解立體圖；圖8和9示出分別處于部分和完全組裝形式的圖7的模塊；圖10是框架的一部分的立體圖，示出圖7的兩個(gè)模塊安裝到該框架中，兩個(gè)模塊具有連接到一起的相應(yīng)的滾柱驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)；圖11是形成根據(jù)本發(fā)明第三實(shí)施方式的設(shè)備的組合的板和滾柱軸承的分解立體圖；圖12是包含根據(jù)本發(fā)明第三實(shí)施方式的設(shè)備的組合的模塊的示意性側(cè)視圖；圖13是根據(jù)本發(fā)明的雙流動(dòng)相系統(tǒng)的一部分的示意性側(cè)視圖14是根據(jù)本發(fā)明的系統(tǒng)的沉積區(qū)的示意性立體圖；圖15是根據(jù)本發(fā)明的沉積組件的示意性立體圖；圖16是本發(fā)明的第二沉積組件的立體圖，包括上部板和下部板；圖17和18分別是圖16的沉積組件的上部板的側(cè)視圖和平面圖；圖19和20分別是圖16的沉積組件的下部板的側(cè)視圖和平面圖；圖21是包括根據(jù)本發(fā)明第二實(shí)施方式的設(shè)備的系統(tǒng)的示意圖；圖22是本發(fā)明系統(tǒng)的示意性平面圖，該系統(tǒng)包括多個(gè)處理區(qū)；以及圖23是圖22中示出的流體源的示意性平面圖。
具體實(shí)施例方式在整個(gè)說(shuō)明書(shū)的描述和權(quán)利要求書(shū)中，詞語(yǔ)“包括”和“包含”及其變體的意思是 “包括但不限于”，且它們并不是為了(也沒(méi)有)排除其它部分、添加劑、成分、整體或步驟。在整個(gè)說(shuō)明書(shū)的描述和權(quán)利要求書(shū)中，單數(shù)包含復(fù)數(shù)，除非上下文另有要求。具體來(lái)說(shuō)，使用不定冠詞的情況下，說(shuō)明書(shū)(該術(shù)語(yǔ)涵蓋描述部分和權(quán)利要求部分)應(yīng)理解為考慮到復(fù)數(shù)和單數(shù)，除非上下文另有要求。結(jié)合本發(fā)明的特定方面、實(shí)施方式或?qū)嵗枋龅奶卣?、整體、特性、化合物、化學(xué)部分或基團(tuán)應(yīng)理解為可應(yīng)用于在此描述的任何其它方面、實(shí)施方式或?qū)嵗桥c之不相容。 該說(shuō)明書(shū)(包括所有所附權(quán)利要求、摘要和附圖)中揭示的所有特征，以及/或者這里揭示的任何方法或過(guò)程中的所有步驟可以任何組合方式組合，這些特征和/或步驟中有一些相互排斥的那些組合除外。本發(fā)明并不限于任何前述實(shí)施方式的細(xì)節(jié)。本發(fā)明延伸到說(shuō)明書(shū) (包括所有所附權(quán)利要求、摘要和附圖)中揭示的特征的任何新型形式或任何新型組合，或延伸到本文揭示的任何方法或過(guò)程的步驟的任何新型形式或任何新型組合。讀者應(yīng)關(guān)注與本申請(qǐng)關(guān)聯(lián)的、與本說(shuō)明書(shū)同時(shí)提交的或在本說(shuō)明書(shū)之前提交的且對(duì)公眾開(kāi)放以供審查本說(shuō)明書(shū)的所有文件和文獻(xiàn)，且所有這些文件和文獻(xiàn)的內(nèi)容以參見(jiàn)的方式納入本文。本發(fā)明包括用于固相合成的設(shè)備和方法。對(duì)專業(yè)讀者來(lái)說(shuō)，不需要對(duì)固相化學(xué)進(jìn)行闡述，但讀者應(yīng)關(guān)注在標(biāo)題“背景技術(shù)”下提到的公開(kāi)出版物，以獲取可用于固相合成的材料和方法的更多信息。本文所使用的術(shù)語(yǔ)“板”用于指如該術(shù)語(yǔ)在上下文中所要求的那樣限定一個(gè)或多個(gè)面的構(gòu)件。術(shù)語(yǔ)“板”并不表示構(gòu)件是薄的，即并不是有一個(gè)尺寸顯著小于另外兩個(gè)尺寸； 因此，例如術(shù)語(yǔ)“板”和“塊”之間并沒(méi)有區(qū)別，因?yàn)樵诒菊f(shuō)明書(shū)中，兩個(gè)術(shù)語(yǔ)具有相同的意思。但是，為了節(jié)約材料成本，板可以是薄的，但這并不是強(qiáng)制性技術(shù)要求，且薄不是本發(fā)明的特征，盡管它是本發(fā)明某些實(shí)施方式中的板的特征。典型的板通常是立方體形，但這并不是強(qiáng)制性技術(shù)要求，且立方體形并不是本發(fā)明中使用的板的特征，盡管這是本發(fā)明某些實(shí)施方式中的板的特征。本發(fā)明涉及包含流動(dòng)固相的工藝以及用于這些方法的系統(tǒng)和設(shè)備。這些方法、設(shè)備和系統(tǒng)的子部分也包括在本發(fā)明的范圍內(nèi)。本發(fā)明總體涉及包含使流動(dòng)固相與流動(dòng)流體相接觸的任何過(guò)程。因此，在該過(guò)程中，固相移動(dòng)或能夠移動(dòng)；例如，固相的移動(dòng)可以是出于實(shí)踐目的被認(rèn)為連續(xù)的運(yùn)動(dòng)(包括由步進(jìn)電動(dòng)機(jī)驅(qū)動(dòng)的連續(xù)運(yùn)動(dòng)，該步進(jìn)電動(dòng)機(jī)實(shí)際上以高頻率步幅轉(zhuǎn)動(dòng))。在某些實(shí)施例方式中，在一過(guò)程進(jìn)行期間，固相是靜止的，然后移動(dòng)到要經(jīng)歷另一過(guò)程的另一設(shè)備上。在其它實(shí)施方式中，固相在進(jìn)行一過(guò)程的一階段期間間歇地移動(dòng)。在本公開(kāi)的過(guò)程的至少一部分期間，流體相流動(dòng)，且其可連續(xù)流動(dòng)。因此，本發(fā)明包括這樣的實(shí)施方式在一過(guò)程的一部分或全部期間，固相與液體流接觸，例如被液體流圍繞。在一過(guò)程期間，流體可連續(xù)流動(dòng)，但在某些實(shí)施方式中，流體流動(dòng)是不連續(xù)的。在某些實(shí)施方式中，固相和流體相都在過(guò)程開(kāi)始與結(jié)束之間連續(xù)移動(dòng)。顯而易見(jiàn)，流體通常是液體，但也可以是氣體。出于本發(fā)明的目的，術(shù)語(yǔ)“液體”包括液體狀材料，例如泡沫或凝膠。固相是細(xì)長(zhǎng)形式的，例如細(xì)長(zhǎng)柔軟幅材或繩索。其包括基材，例如天然或合成聚合物，其例子是棉和其它纖維材料。在本說(shuō)明后面以及前面在標(biāo)題“背景技術(shù)”下描述了替代材料。該過(guò)程可用于使基材改性，例如對(duì)其進(jìn)行活化、官能化或改變其功能，在這些情況中的任何一種情況中，通常用于制備固相，以將基材一種物質(zhì)附著到該固相。因此，固相可具有附著到固相的物質(zhì)，通常是共價(jià)附著，但有時(shí)是非共價(jià)附著。非共價(jià)結(jié)合可能是吸附，其可能包含氫鍵、離子鍵或范德華(van der ffaals)力或其組合。所述物質(zhì)可能是間隔劑或連接劑或其組合，其功能是實(shí)現(xiàn)或便于連接，例如第二物質(zhì)到固相的共價(jià)結(jié)合。附著到基材的物質(zhì)可包括合成原料或中間體，例如制備終端產(chǎn)品聚合物的單體、低聚體或作為中間體的中間聚合物。因此，終端產(chǎn)品包括具有重復(fù)單元的物質(zhì)；最小的這種物質(zhì)是二聚體，例如二肽；更通常的情況是重復(fù)單元數(shù)大于2，且終端產(chǎn)品可以是聚合物，例如生物聚合物或非生物聚合物。具有重復(fù)單元的物質(zhì)可以是聚(氨基酸)。可提及的生物聚合物有多肽、多核苷酸和多糖?？商峒暗姆巧锞酆衔镉杏袡C(jī)半導(dǎo)體聚合物。可制成的特定聚合物是例如按照Turner等人的方法(參見(jiàn)上文)制成的有機(jī)半導(dǎo)體聚合物。適當(dāng)?shù)幕挠昧u基官能化，羥基被進(jìn)一步官能化，以提供活性甲鍺烷基連接基 (參見(jiàn)Turner等人的方案3)。本發(fā)明的設(shè)備和方法應(yīng)用于有機(jī)半導(dǎo)體分子的合成也包括在本發(fā)明中。因此，本發(fā)明包括附著到細(xì)長(zhǎng)固相的有機(jī)半導(dǎo)體聚合物。固相可如本文所述。合成過(guò)程包括使附連到基材的物質(zhì)經(jīng)歷包括合成改性在內(nèi)的過(guò)程的合成過(guò)程。例如，生物或非生物分子，例如生物低聚物或生物聚合物可通過(guò)附著一種或多種糖進(jìn)行改性， 例如為氨基酸、多肽或脂質(zhì)提供包含一種或多種糖的附著基團(tuán)。一個(gè)分子，例如完整聚合物，如完整PEG或多糖的分子可直接或間接偶聯(lián)到附著在基材上的物質(zhì)(例如多肽)上，間接偶聯(lián)的一個(gè)示例是通過(guò)聚(氨基酸)，該聚(氨基酸)包括可通過(guò)蛋白酶裂解的序列。這種可裂解聚(氨基酸)可用于將脂質(zhì)例如脂肪酸偶聯(lián)到另一分子例如多肽上。附著到基材上的物質(zhì)可以是合成過(guò)程的原料或者中間體，用于形成不包括重復(fù)單元的分子，例如具有例如小于1000、任選地小于500的分子量的有機(jī)小分子。在固相是附著到其上的合成中間體或原料的情況下，固相經(jīng)歷固相合成過(guò)程。在其它過(guò)程中，附著到固相的物質(zhì)不用于合成用途，而是用于其它過(guò)程，例如用于檢驗(yàn)。通常， 檢驗(yàn)涉及將一種物質(zhì)暴露于另一種物質(zhì)，并監(jiān)測(cè)且可選地測(cè)量?jī)烧咧g的相互作用；例如相互作用可能是結(jié)合作用，或者相互作用可包括反應(yīng)或其它狀態(tài)變化，如酶和物質(zhì)的情況那樣。檢驗(yàn)可涉及將一種物質(zhì)暴露于兩種或更多種其它物質(zhì)，例如暴露于第一生物結(jié)構(gòu)例如分子，以及能夠與第一生物結(jié)構(gòu)相互作用的第二生物分子；在該情況下，檢驗(yàn)可涉及監(jiān)測(cè)和任選地測(cè)量由附著到基材上的物質(zhì)所引起的相互作用中的任何抑制效應(yīng)。附著到基材上用于檢驗(yàn)的物質(zhì)可以是生物結(jié)構(gòu)例如生物分子，或者用于檢驗(yàn)的合成分子，所述合成分子包含生物結(jié)構(gòu)或至少在定性意義上具有生物結(jié)構(gòu)活性的結(jié)構(gòu)，如在包含蛋白質(zhì)片段的分子的情況中那樣，該片段至少定性地具有蛋白質(zhì)結(jié)合活性。本發(fā)明的方法，或者使用本發(fā)明的設(shè)備的方法可包括合成分子，然后對(duì)其進(jìn)行檢驗(yàn)?；蛘?，本發(fā)明方法可包括先合成，然后將合成分子從基材上裂解下來(lái)，或者其可包括檢驗(yàn)附著到基材上的預(yù)合成物質(zhì)(無(wú)論是化學(xué)合成或是在生物細(xì)胞內(nèi)合成或是在活體有機(jī)體內(nèi)合成)。需要再次強(qiáng)調(diào)，本發(fā)明并不限于包括合成和/或檢驗(yàn)的方法，因?yàn)榘ㄓ昧黧w相處理固相的任何過(guò)程都包含在本發(fā)明中。當(dāng)然，應(yīng)當(dāng)理解，該過(guò)程通常需要以柔軟和細(xì)長(zhǎng)形式存在的固相。因此，圖1示出一種用流動(dòng)流體相2處理移動(dòng)細(xì)長(zhǎng)固相1的過(guò)程，該過(guò)程包括使固相1和流體相2流動(dòng)通過(guò)管道3的內(nèi)腔，兩相1和2在管道3的內(nèi)腔里相互接觸。圖1還示出用于實(shí)施上述方法的設(shè)備，該設(shè)備包括管道3，該管道3限定容納流動(dòng)流體相2和移動(dòng)細(xì)長(zhǎng)固相1的內(nèi)腔。該設(shè)備必須包括流體相端口 7、8以及固相端口，流體相端口 7、8與內(nèi)腔連通，以允許流體相進(jìn)入內(nèi)腔、流過(guò)內(nèi)腔并流出內(nèi)腔，固相端口與內(nèi)腔連通，以允許流動(dòng)固相進(jìn)入內(nèi)腔，移過(guò)內(nèi)腔并移出內(nèi)腔。稍后將進(jìn)一步描述這些端口。使用時(shí)，流體相端口分別與流體源和流體流出管線連通；通常，本發(fā)明設(shè)備的流體相端口連接到管子或管路，管子或管路任選地通過(guò)與設(shè)備構(gòu)成一體或牢固地聯(lián)接到設(shè)備的連接件(圖1中未示出)連接到端口。入口管子或管路可直接或間接聯(lián)接到流體源或流體儲(chǔ)器，而出口管子或管路可直接或間接聯(lián)接到排泄件或例如用于再處理流體(例如除去不要的物類)以圖再利用的處理設(shè)備。管道的橫截面形狀對(duì)本發(fā)明來(lái)說(shuō)并不關(guān)鍵，因此可以是圓形或非圓形的。在固相1呈帶材形式的情況下，管道可具有較長(zhǎng)的尺寸，以容納垂直于較短尺寸的帶材的寬度，例如管道可具有大致呈矩形的橫截面。但是，本發(fā)明包括固相呈帶材形式而管道具有圓形或方形橫截面的實(shí)施方式。如已經(jīng)提到的那樣，管道的橫截面形狀對(duì)于本發(fā)明來(lái)說(shuō)并不關(guān)鍵，且并不限于上述個(gè)別形狀。用液相2處理固相1的過(guò)程使兩相接觸在一起，以進(jìn)行所要求的過(guò)程。本發(fā)明并不對(duì)進(jìn)行的過(guò)程的特性進(jìn)行限制，但在許多情況下，該過(guò)程將包括固相合成階段；檢驗(yàn)階段；或無(wú)論是作為固相合成的一部分還是檢驗(yàn)的一部分或其它情況的固相洗滌階段。本發(fā)明并不對(duì)固相1或液相2是什么作出限制。兩相是什么至少部分由正在進(jìn)行的過(guò)程確定。該細(xì)長(zhǎng)固相1通常包括柔軟細(xì)長(zhǎng)幅材或帶材。帶形增加表面面積與體積比， 并被認(rèn)為是有利的，但本發(fā)明還包括其它固相形式，例如其可以是繩索或線材。固相1包括基材并可任選地包括結(jié)合到其上的物質(zhì)。該物質(zhì)材料可包括織造或非織造幅材或其它纖維材料，例如包括多根纖維的繩索或線材。作為例外情況，固相可以是單絲。在更通常的實(shí)施方式中，基材可包括聚合物膜，例如呈帶材形式的聚合物膜。在固相1正在用于固相合成的情況下，基材通?？煞奖愕匕藁蚱渌w維素材料，因?yàn)槔w維素材料多孔、親水、柔軟，在許多有機(jī)溶劑中是穩(wěn)定的，并具有羥基，羥基是有用的官能團(tuán)，物質(zhì)可通過(guò)羥基附著到棉上。作為棉的替代方式，也可使用其它纖維素材料， 但普通紙材料不一定具有足夠的強(qiáng)度。在本說(shuō)明書(shū)中，稍后將更詳細(xì)描述棉帶，即代表性纖
19維素固相的使用。作為纖維素材料的替代方式，可以提到的是合成聚合物，例如聚合物膜或纖維幅材。聚合物膜可包括單層膜或多層膜，單層膜或多層膜具有適于附著所要處理的物質(zhì)的表面?？尚纬晒滔嗷蚬滔啾砻娴氖纠院铣删酆衔锇然?改性聚乙烯“CLEAR”樹(shù)脂(如美國(guó)專利59105M和5656707中所描述的)和可再用固體載體。另一替代基材是玻璃纖維幅材或帶材。流體相可以是包括反應(yīng)氣體的氣相，例如臭氧。作為使用臭氧的實(shí)例，可以提到的是通過(guò)臭氧分解引發(fā)的砜連接劑的裂解，以從固相載體釋放產(chǎn)品，如Chang Y-F等 Tetrahedron Letters, 2008,49 :543-547所講授的那樣。更通常地，流體相是液相。液體可由水性液體或非水性液體構(gòu)成，或其可包括可混溶液體的混合物。液體可以是溶劑?；蛘?， 液體可以是溶液，包括溶劑中的一種或多種溶質(zhì)，溶劑是例如水或有機(jī)溶劑，或溶劑的混合物。液相可包括乳液或分散體。液體可包括與固相進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的至少一種試劑，化學(xué)反應(yīng)是例如固相合成的某一階段，例如保護(hù)基團(tuán)的添加、保護(hù)基團(tuán)的去除、官能團(tuán)的活化或者合成結(jié)構(gòu)單元的添加，合成結(jié)構(gòu)單元是例如氨基酸、核苷、糖或其它生物聚合物形成單元(通常是單體，但不總是如此)。在由管道3限定的內(nèi)腔中進(jìn)行的過(guò)程是洗滌過(guò)程的情況下，液相通常由溶劑組成，溶劑是例如單一溶劑化合物或多種溶劑化合物的混合物。管道適當(dāng)?shù)鼐哂杏蓪?duì)流體相基本上為惰性的材料制成的表面。例如，限定內(nèi)腔的表面可由對(duì)用于固相肽合成、固相核酸合成或固相多糖合成的試劑為惰性的材料制成。其例子有玻璃、聚四氟乙烯(PTFE)、陶瓷材料或惰性金屬材料，惰性金屬材料是例如不銹鋼、 鈦合金或鎳合金。惰性金屬合金可以注冊(cè)商標(biāo)Hastelloy購(gòu)得。玻璃和PTFE例如對(duì)正常使用中遇到的所有化學(xué)試劑呈惰性。限定內(nèi)腔的表面可由惰性材料的組合形成。更通常地， 使用單種惰性材料。一種或多種惰性材料可形成限定管道的整個(gè)裝置，或形成至少限定內(nèi)腔的表面上的涂層。現(xiàn)返回圖1，應(yīng)當(dāng)注意，管道3方向不變化，因?yàn)槠涑手惫艿阑蛲ǖ赖男问剑@是本發(fā)明某些實(shí)施方式的特征。圖1中的管道3形成在包括相對(duì)板，即第一板4和第二板5的設(shè)備中，第一板4和第二板5以相對(duì)面對(duì)的關(guān)系設(shè)置，相對(duì)面在其間限定有沿平行于該對(duì)板的方向延伸的一定長(zhǎng)度的管道。板4和5可以可松開(kāi)地互連，從而便于組裝設(shè)備的清潔并便于其再組裝。當(dāng)?shù)谝话?和第二板5彼此配合時(shí)，第一和第二板4和5中的至少一個(gè)在其面向另一板的面內(nèi)具有沿面向相對(duì)板的方向敞開(kāi)的通道6，使得除了供固相和流體相進(jìn)入和流出的必要端口之外，該通道可封閉。在所示實(shí)施例中，兩個(gè)板中僅一個(gè)板具有形成在其中的這種通道， 即第二板5，當(dāng)設(shè)備處于其操作取向(operative orientation)時(shí)，第二板5設(shè)置在設(shè)備底部。如前所述，圖1中所示設(shè)備包括與內(nèi)腔3連通的流體相端口 7和8，以允許流體相進(jìn)入內(nèi)腔、流過(guò)內(nèi)腔并流出內(nèi)腔。該設(shè)備還包括與內(nèi)腔3連通的固相端口 9和10，以允許流動(dòng)固相進(jìn)入內(nèi)腔、移動(dòng)通過(guò)內(nèi)腔并移出內(nèi)腔。兩相在內(nèi)腔外部應(yīng)當(dāng)基本上分開(kāi)，且為此原因，圖1的設(shè)備運(yùn)行時(shí)，其流體出口端口處于抽吸狀態(tài)。在另一些實(shí)施方式中，該設(shè)備適于防止流體從其內(nèi)部自內(nèi)腔3 (在該特定情況下)通過(guò)固相端口 9和10流出。例如，該設(shè)備可用于呈液體形式的流體相，且考慮到設(shè)備使用時(shí)，通過(guò)將固相端口 9和10在流體相端口
207和8上方隔開(kāi)設(shè)置，可防止液相通過(guò)固相端口 9和10流出。在圖1中，固相端口 9和10 限定在形成于第一(上部)板4內(nèi)的相應(yīng)端口通道11和12的上端處。應(yīng)當(dāng)理解，在圖1的設(shè)備中，固相1必須在兩端口通道11、12與管道3之間的接合處改變方向，設(shè)置引導(dǎo)輥輪13和14區(qū)域的目的就是引導(dǎo)固相1發(fā)生每次方向改變。兩個(gè)引導(dǎo)輥輪可自由轉(zhuǎn)動(dòng)。通常，固相1與驅(qū)動(dòng)輥輪配合，驅(qū)動(dòng)輥輪用于使固相移動(dòng)，且引導(dǎo)輥輪 13、14中的至少一個(gè)是驅(qū)動(dòng)輥輪。任何驅(qū)動(dòng)輥輪適當(dāng)?shù)芈?lián)接到電動(dòng)機(jī)或氣體驅(qū)動(dòng)設(shè)備(未示出)上。較佳的是，板4和5的界面盡可能平坦，以減少或防止液體泄漏。此外或替代地， 可在板之間的界面處設(shè)置固體墊圈或所謂的“液體墊圈”。液體墊圈可以是不可溶解在待用于處理裝置內(nèi)的溶劑里的油脂。在一個(gè)實(shí)例中，硅油脂用作液體墊圈，例如涂抹在板的匹配表面上。固體墊圈可以是PTFE片?？墒褂镁哂袃蓚€(gè)墊圈的雙限制系統(tǒng)，例如兩個(gè)固體墊圈或固體墊圈和液體墊圈。本發(fā)明的一類實(shí)施方式包括使流動(dòng)固相與流動(dòng)液相接觸的設(shè)備， 該設(shè)備包括由各板限定的管道，各板具有彼此直接或間接配合的面；該段落中提到的各特征也可應(yīng)用于本發(fā)明的任何這種設(shè)備。固相可沿任何方向移動(dòng)通過(guò)該設(shè)備，流體相也是一樣。如圖1中的箭頭所示，流體相2可相對(duì)于固相1逆向移動(dòng)，即兩相可沿相反方向移動(dòng)通過(guò)管道3?；蛘撸瑑上嗫赏嘁苿?dòng)，即沿相同方向通過(guò)管道3，無(wú)論是以相同速度還是不同速度。固相的移動(dòng)可以是間歇的或連續(xù)的，連續(xù)移動(dòng)可認(rèn)為更加常見(jiàn)(在本文中，由步進(jìn)電動(dòng)機(jī)驅(qū)動(dòng)的運(yùn)動(dòng)可視為連續(xù)的)。類似地，連續(xù)液體流動(dòng)可認(rèn)為是常態(tài)，但本發(fā)明包括使用間歇流體流。通常，固相和流體相都連續(xù)移動(dòng)。在固相流出本發(fā)明的設(shè)備后，其可繼續(xù)移動(dòng)到一個(gè)或多個(gè)其它過(guò)程工位，例如，如在本說(shuō)明中稍后描述的那樣，在每個(gè)工位進(jìn)行涉及固相的過(guò)程。最后，在已完成涉及流動(dòng)固相的所有過(guò)程之后，固相可再使用，適當(dāng)?shù)卦跒樵撃康奶幚碇?，將固相切割成多段并進(jìn)行批量處理，例如使附著到固相上的分子裂解，或者將固相拋棄。用液相處理流動(dòng)固相的現(xiàn)有技術(shù)設(shè)備(除了 PCT GB/2008/002288 (未在本申請(qǐng)的優(yōu)先權(quán)日之前公開(kāi))的實(shí)施方式)使固相穿過(guò)液相箱而不是管道。使用管道具有顯著的優(yōu)點(diǎn)。具體來(lái)說(shuō)，箱內(nèi)的液體的成分和整個(gè)箱中成分的變化是不可控的。因此，當(dāng)固相移動(dòng)通過(guò)液體試劑或洗滌液體箱時(shí)，液體成分會(huì)由于其經(jīng)歷反應(yīng)或從固相洗下未結(jié)合物質(zhì)而變化；此外，液相的成分不僅隨時(shí)間而且隨空間變化，因?yàn)檫h(yuǎn)離固相的液體部分與靠近固相的液體部分相比相對(duì)變化較少。即使將新鮮液相連續(xù)填充到箱內(nèi)并排出相應(yīng)的流量，也不能充分控制箱內(nèi)液體成分，因?yàn)樵谙鋬?nèi)會(huì)有復(fù)雜的液體流，在箱內(nèi)不同部分形成不同的液體更換率。相反，使用流動(dòng)流體流可嚴(yán)格控制成分并可連續(xù)更新流體?？烧{(diào)整流體流和/或固相移動(dòng)來(lái)調(diào)節(jié)管道內(nèi)的條件，例如，如果對(duì)已通過(guò)管道的固相的監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示管道內(nèi)的過(guò)程未充分進(jìn)行，則可增加液體流速。任選地，該調(diào)整過(guò)程可以在自動(dòng)監(jiān)測(cè)和控制系統(tǒng)的控制下自動(dòng)進(jìn)行。與管道內(nèi)的試劑成分可高度響應(yīng)流體流量的變化相同，管道內(nèi)液體的溫度也可高度響應(yīng)流入流體的溫度變化。參照?qǐng)D1描述的方法和設(shè)備的獨(dú)特優(yōu)點(diǎn)在于它們能夠使固相和流體相逆流移動(dòng)。 這種逆流處理確保將要流出管道的固相與最新鮮的流體相接觸，最新鮮的流體相包含最高
21濃度的試劑，或者在洗滌液的情況中，至少基本上不含從固相洗下的雜質(zhì)。因此，這種逆流過(guò)程能使離開(kāi)管道的固相的質(zhì)量最優(yōu)。附圖中的圖2-10示出用于使移動(dòng)細(xì)長(zhǎng)固相與流動(dòng)流體相接觸的設(shè)備的第二實(shí)施方式。應(yīng)當(dāng)想起，該設(shè)備包括限定內(nèi)腔的管道，以容納流動(dòng)流體相和移動(dòng)細(xì)長(zhǎng)固相，并限定流體相端口和固相端口，兩種端口都與內(nèi)腔連通，并允許相應(yīng)的相進(jìn)入內(nèi)腔、移動(dòng)通過(guò)內(nèi)腔并離開(kāi)內(nèi)腔，該設(shè)備適于防止流體從其內(nèi)部通過(guò)固相端口流出。圖2-10的設(shè)備更具體地用于為液相的流體相。圖2-10還示出本發(fā)明的另一方面，即用于進(jìn)行多相過(guò)程的模塊化系統(tǒng)，包括用于使縱向移動(dòng)細(xì)長(zhǎng)固相1與流動(dòng)流體相接觸的多個(gè)處理組件100，各組件100設(shè)置在模塊化結(jié)構(gòu)內(nèi)，且每個(gè)組件限定內(nèi)腔以容納彼此接觸的流動(dòng)固相和流動(dòng)流體相，且每個(gè)組件能夠在第一側(cè)上可松開(kāi)地連接到第二所述組件100的一部分上，并在第二側(cè)上可松開(kāi)地連接到第三所述組件100的一部分上，以形成處理區(qū)，該處理區(qū)包括連續(xù)的三個(gè)所述處理組件，并為細(xì)長(zhǎng)固相限定移動(dòng)通過(guò)包括在該處理區(qū)內(nèi)的各處理組件的連續(xù)路徑。模塊化結(jié)構(gòu)可包括包含例如串聯(lián)布置的多個(gè)處理組件的模塊，由此各組件組合用于提供固相路徑。該模塊化結(jié)構(gòu)可包括作為模塊設(shè)置的各個(gè)組件100或者一個(gè)或多個(gè)組件。因此，本發(fā)明設(shè)備的特征是它們提供固相路徑。這種路徑可包括用于沿路徑引導(dǎo)固相的一個(gè)或多個(gè)引導(dǎo)輥輪，例如，用于在處理裝置外部以及任選地在處理裝置內(nèi)引導(dǎo)固相。引導(dǎo)輥輪可自由轉(zhuǎn)動(dòng)，或者其可聯(lián)接到用于驅(qū)動(dòng)輥輪且因此驅(qū)動(dòng)固相的電動(dòng)機(jī)上。這樣，本發(fā)明的設(shè)備或系統(tǒng)的一個(gè)或多個(gè)引導(dǎo)輥輪可以是驅(qū)動(dòng)輥輪。用于進(jìn)行多相過(guò)程的模塊化系統(tǒng)還可包括以下部件中的一個(gè)或其組合驅(qū)動(dòng)模塊，該驅(qū)動(dòng)模塊包括可控驅(qū)動(dòng)裝置，該可控驅(qū)動(dòng)裝置用于直接或間接對(duì)固相施力，以使固相沿路徑移動(dòng)，系統(tǒng)適于使驅(qū)動(dòng)模塊安裝成使得其在系統(tǒng)運(yùn)行期間保持在相對(duì)于處理組件的固定位置；計(jì)量模塊，該計(jì)量模塊包括可控流體計(jì)量裝置，該可控流體計(jì)量裝置用于為處理裝置提供受控流體相流量，系統(tǒng)適于使該流體計(jì)量模塊安裝成使得其在系統(tǒng)運(yùn)行期間保持在相對(duì)于處理組件的固定位置；傳感器模塊，該傳感器模塊包括傳感器，該傳感器布置成探測(cè)固相穿過(guò)處理區(qū)之后的固相參數(shù)，系統(tǒng)適于使該傳感器模塊安裝成使得其在系統(tǒng)運(yùn)行期間保持在相對(duì)于處理組件的固定位置；傳感器模塊，該傳感器模塊包括傳感器，該傳感器布置成探測(cè)流體相穿過(guò)處理區(qū)之后的流體相參數(shù)，系統(tǒng)適于使該傳感器模塊安裝成使得其在系統(tǒng)運(yùn)行期間保持在相對(duì)于處理組件的固定位置；處理器，該處理器適于與傳感器以及驅(qū)動(dòng)裝置和流體計(jì)量裝置中的至少一個(gè)信號(hào)通信，以從傳感器接收輸入信號(hào)并向驅(qū)動(dòng)裝置和流體計(jì)量裝置中的至少一個(gè)發(fā)送輸出信號(hào)，處理器編程成響應(yīng)于探測(cè)到的參數(shù)，控制驅(qū)動(dòng)裝置和流體計(jì)量裝置中的至少一個(gè)。在某些實(shí)施方式中，模塊化系統(tǒng)不包括驅(qū)動(dòng)裝置。模塊化系統(tǒng)還可包括框架，處理組件、驅(qū)動(dòng)模塊、計(jì)量模塊和傳感器模塊適于安裝在該框架上。處理組件中的至少一些組件可布置在一個(gè)或多個(gè)處理裝置堆疊件中，該堆疊件或每個(gè)堆疊件是包括殼體的模塊，殼體內(nèi)容納有多個(gè)處理組件，所述多個(gè)處理組件彼此聯(lián)接，且與用于該堆疊件的各處理裝置的共用流體源流體連通，或能夠與該共用流體源流體連通，該堆疊件或每個(gè)堆疊件適于安裝到框架上。本發(fā)明包括用于進(jìn)行多相過(guò)程的模塊化系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括用于使縱向移動(dòng)細(xì)長(zhǎng)固相與流動(dòng)流體相接觸的多個(gè)處理裝置100。每個(gè)裝置100可描述為構(gòu)成單元，且在任何情況下限定內(nèi)腔，以容納彼此接觸的流動(dòng)固相和流動(dòng)流體相。這些裝置保持在一起，成為模塊或包括多個(gè)模塊的“堆疊件”。多個(gè)處理裝置100限定供細(xì)長(zhǎng)固相沿上游至下游方向移動(dòng)通過(guò)多個(gè)連續(xù)裝置的連續(xù)路徑。更具體來(lái)說(shuō)，圖2-10示出進(jìn)行多相過(guò)程的模塊化系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括多個(gè)這種處理裝置100，其中每個(gè)裝置適于在上游位置可松開(kāi)地連接到第二個(gè)這種裝置100，并在下游位置連接到第三所述裝置100，以形成處理區(qū)，該處理區(qū)限定供細(xì)長(zhǎng)固相沿上游向下游方向移動(dòng)通過(guò)連續(xù)裝置的連續(xù)路徑。這種模塊化系統(tǒng)使得能夠組裝包括任何所要求數(shù)量的單個(gè)處理裝置的堆疊件，即在提供處理裝置100的模塊或堆疊件的同時(shí)，該系統(tǒng)能夠完全靈活地選擇這種堆疊件的尺寸。應(yīng)當(dāng)理解，在圖2-10所示的實(shí)施方式中，每個(gè)處理裝置100構(gòu)成如上所述用于使移動(dòng)細(xì)長(zhǎng)固相與流動(dòng)流體相接觸的設(shè)備。更具體地，流體相是液相。如后面將更詳細(xì)描述的那樣，該設(shè)備適于使得當(dāng)其處于豎直定向時(shí)，固相端口 107、108在流體相端口 109、110上方間隔開(kāi)。如稍后將更詳細(xì)解釋的，圖2-10是一類實(shí)施方式的說(shuō)明，在這類實(shí)施方式中，管道103包括管道方向發(fā)生改變的區(qū)域。更具體地，圖2-10示出該類實(shí)施方式的構(gòu)件，其中管道103包括兩個(gè)支臂，所述兩個(gè)支臂通過(guò)管道方向發(fā)生改變的區(qū)域相互連接，該設(shè)備構(gòu)造成當(dāng)設(shè)備處于其運(yùn)行狀態(tài)時(shí)(使用時(shí))，兩個(gè)支臂豎直且在其下端流體互連。圖2-10還示出該類實(shí)施方式的各構(gòu)件，其中管道包括管道方向發(fā)生改變的區(qū)域，其中該區(qū)域包括輥輪115，其轉(zhuǎn)動(dòng)軸線橫穿固相的運(yùn)動(dòng)方向，且輥輪布置成引導(dǎo)固相改變方向。類似于圖1，圖2-10的實(shí)施方式揭示了其中管道103由多個(gè)可松開(kāi)地互連的板限定的設(shè)備，各板包括具有相對(duì)的面對(duì)面關(guān)系的成對(duì)板，且相對(duì)的面在其間限定沿平行于該對(duì)板的方向延伸的一定長(zhǎng)度的管道。更具體地，如圖2-10所示，每個(gè)處理裝置或設(shè)備100包括三個(gè)板116、117和118。板116、117和118通常是大致呈立方體形，且無(wú)論其形狀如何， 這些板各包括兩個(gè)相反的面。每個(gè)裝置的三個(gè)板以面對(duì)面關(guān)系互連，如圖中所示，互連通常是可松開(kāi)的，以便于每個(gè)裝置的拆解，以進(jìn)行清潔和分解。由于三個(gè)板互連成，在第一端板 116與第二端板118之間有中間板117，各互連板形成具有上端119和下端120的單元，當(dāng)單元在使用時(shí)，上端119設(shè)置在單元頂部，當(dāng)單元定向成進(jìn)入使用時(shí)，下端120設(shè)置在單元底部。中間板117具有朝向單元下端120限定在其中的孔121，以限定中間板117的兩面之間的通道?？?21具有可轉(zhuǎn)動(dòng)地布置在其中的輥輪115。第一端板116和中間板117在其間限定管道的第一支臂，而第二端板118和中間板118在其間限定管道的第二支臂，兩支臂沿從單元頂部到單元底部的方向延伸且各自終止在孔121處并與孔121流體連接。管道的兩個(gè)支臂各具有與固相端口 107、108以及與流體相端口 109、110連通的上部區(qū)域，每個(gè)支臂的固相端口與支臂的流體相端口向上間隔開(kāi)。通常，每個(gè)單元的兩個(gè)固相端口與每個(gè)單元的兩個(gè)流體相端口向上間隔開(kāi)。在所示實(shí)施方式中將觀察到，兩個(gè)固相端口 109和110在兩個(gè)液相端口 107和108上方間隔開(kāi)，這是本發(fā)明適用于流體相是液體的某些實(shí)施方式的特征。因此，圖2-10的設(shè)備利用重力將固相與液相分開(kāi)，且如前所述，這是本發(fā)明多個(gè)實(shí)施方式的特征。作為利用重力將本發(fā)明設(shè)備中的液相與固相分開(kāi)的替代方式，可使用適當(dāng)?shù)拿芊饧疫@是適用于流體相是氣體的設(shè)備的特征。
更具體地參見(jiàn)圖2-10的實(shí)施例，圖5中示出中間板117?？梢钥闯?，中間板117具有相反的面122和123。相反面122和123中的每個(gè)具有限定在其中的相應(yīng)通道124、125。 通道124、125從中間板117的上端延伸到通孔121，該通孔121限定中間板117的兩相反面122、123之間的通道?？?21的一部分由輥輪115以及(在所示實(shí)施方式中)軸承1 占據(jù)，輥輪115可轉(zhuǎn)動(dòng)地安裝在軸承126內(nèi)。在所示實(shí)施方式中，軸承1 貼合地配裝在孔 121內(nèi)。在某些實(shí)施方式中，設(shè)置固定裝置將軸承1 保持在孔121內(nèi)。在任何情況下，中心板117通常但不總是具有安裝在孔121內(nèi)的輥輪115。應(yīng)當(dāng)注意，用于使固相和液相穿過(guò)的通道限定在輥輪115與軸承1 之間；無(wú)論孔121和任何相關(guān)的輥輪及選配軸承的設(shè)計(jì)如何，所示實(shí)施方式的特征是完成的單元100中的中間板117具有限定在其中的穿通通道， 該穿通通道用于固相和液相從中間板117的一側(cè)穿到另一側(cè)。兩端板116和118方便地具有相同的設(shè)計(jì)，從而減少不同部件的數(shù)量。但這不是本發(fā)明的要求。如參照?qǐng)D1所描述的，較佳的是，三個(gè)板116、117、118的交界面盡可能平坦，從而減少或防止流體泄漏。此外或替代地，且如參照?qǐng)D1所描述的，可在板之間的界面處設(shè)置固體墊圈或所謂的“液體墊圈”。液體墊圈可以是不可溶解在待用于處理裝置內(nèi)的溶劑里的油脂。在一個(gè)實(shí)例中，硅油脂用作液體墊圈，例如涂抹在板的匹配表面上。固體墊圈可以是所述PTFE片?？墒褂镁哂袃蓚€(gè)墊圈的雙限制系統(tǒng)，例如兩個(gè)固體墊圈或固體墊圈和液體墊圈。因此，每個(gè)中間板117的相反面122和123中的每個(gè)面提供相應(yīng)的通道124或125， 在完成的設(shè)備中，相應(yīng)的通道1 或125沿面向相應(yīng)端板116或118的方向敞開(kāi)。應(yīng)當(dāng)想起，在完成的設(shè)備中，第一端板116與中間板117的相應(yīng)面122、123為面對(duì)面關(guān)系。通道 124和其面對(duì)的端板116限定設(shè)備100的管道的第一支臂，而通道125和其面對(duì)的端板118 限定管道的第二支臂。管道的兩支臂通過(guò)孔121彼此連通，且在所示實(shí)施方式中，更具體地通過(guò)形成在選配輥輪115和其選配軸承1 之間的自由空間彼此連通。如圖4中可最清楚地看見(jiàn)的，通道125具有加寬的上部區(qū)域127，且相對(duì)的通道 1 是與其成鏡像的結(jié)構(gòu)。因此可見(jiàn)，在圖4示出的實(shí)施方式中，第一和第二支臂的上部區(qū)域比通道的其余部分的橫截面面積大。通道125中占據(jù)其主要長(zhǎng)度的下部較窄區(qū)域在所示實(shí)施方式中設(shè)計(jì)為與帶材形式的細(xì)長(zhǎng)固相貼合配合。這是本發(fā)明的可選特征的舉例說(shuō)明，該可選特征是管道的內(nèi)腔以相對(duì)貼合配合的方式容納固相；例如，這可避免任何形成流體靜態(tài)空間的風(fēng)險(xiǎn)。在所示實(shí)施方式中，通道125呈具有三個(gè)壁的槽的形式，三個(gè)壁布置為矩形的三個(gè)壁。在所示實(shí)施方式中，矩形的較長(zhǎng)壁，即槽的基部的寬度為22mm或稍大于 22mm(例如23_24mm)，從而貼合地容納寬度為22mm的帶材。槽的深度(較短壁的高度) 通常方便地為1. 2mm至2. 5mm,例如1. 5mm至2_。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，在通道形式是橫截面尺寸為 22mmX2mm的槽的情況下，可能有移動(dòng)的固相(移動(dòng)的帶材)趨于將液相頂部的彎液面拉出通道125頂部，從而引起液體濺出的風(fēng)險(xiǎn)。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，設(shè)置寬度從22mm增加至27mm的上部趨于顯著降低液體濺出的風(fēng)險(xiǎn)。一般來(lái)說(shuō)，據(jù)信在本發(fā)明的設(shè)備所具有的管道包括其上端終止于開(kāi)口固相端口的直立區(qū)域的情況下，可通過(guò)增加通道靠近固相端口的上部區(qū)域的橫截面面積來(lái)降低任何液體從固相端口濺出的風(fēng)險(xiǎn)。另外據(jù)信，多個(gè)因素會(huì)影響由于將液體拉出固相端口而發(fā)生濺出的風(fēng)險(xiǎn)，這些因素包括固相的運(yùn)行速度、固相材料是什么、液相的成分和管道的尺寸，因此，不能指定在什么環(huán)境下設(shè)備會(huì)受益于在朝上的固相端口附近具有橫截面面積擴(kuò)大的管道區(qū)域。但是，一般可以這樣說(shuō)，在朝上的固相端口附近設(shè)置橫截面面積增加的區(qū)域會(huì)降低液體濺出固相端口的任何風(fēng)險(xiǎn)。如已經(jīng)描述的，中間板117的相反面122、123中的每個(gè)與相應(yīng)端板116、118配合， 以封閉相應(yīng)通道的面向外的開(kāi)口。為了減少不同部件設(shè)計(jì)的數(shù)量，方便的但遠(yuǎn)非必要的是， 第一端板116和第二端板118共享相同的設(shè)計(jì)。因而，圖5示出端板116和相同的端板118。 端板116具有限定在其中的流體相端口 109，該流體相端口 109在使用時(shí)與由面對(duì)的中間板117和端板116的通道125限定的管道支臂流體連通。類似地，端板118具有限定在其中的流體相端口，該流體相端口與由面對(duì)的端板117的通道124限定的管道支臂連通。使用時(shí)流體相端口 109、110提供設(shè)備的管道與流體流出管線之間的連通。在圖2-10的實(shí)施方式中，流體相端口限定成相應(yīng)端板116、118的相對(duì)面之間通孔的開(kāi)口。總之，圖2-10所示實(shí)施例方式的每個(gè)設(shè)備100包括具有相反面的中心板，每個(gè)相反面與端板的相應(yīng)面配合。每個(gè)端板與跟它配合的中間板表面在其間限定管道支臂，當(dāng)設(shè)備定向成進(jìn)入使用時(shí)，該管道支臂從限定在設(shè)備上端處的面向上的固相端口延伸到中心板兩面之間的通孔，該通孔在設(shè)備使用期間提供固相和液相可穿過(guò)的空間。該通孔通常朝向中心板的下端布置。管道的每個(gè)支臂可由與其相鄰端板配合的中心板的相應(yīng)面內(nèi)的通道限定，或者如PCT/GB2008/002^8中所描述的，該管道的每個(gè)支臂可限定在形成于每個(gè)端板的面內(nèi)的通道與中心板的配合面之間。但是，本發(fā)明并不限于這兩種布置，還可構(gòu)思其它結(jié)構(gòu)，包括在中心板的兩面內(nèi)和在端板的配合面內(nèi)設(shè)置通道，以及不對(duì)稱布置，在該不對(duì)稱布置中，管道的一個(gè)支臂由中心板內(nèi)的通道和端板的配合平坦面限定，而通道的另一支臂由中心板的平坦面和限定在鄰接端板的配合面內(nèi)的通道限定。應(yīng)當(dāng)注意，在圖4所示的中心板中，中心板是層疊結(jié)構(gòu)，包括中心板和相應(yīng)的有槽薄板129，槽的側(cè)壁限定槽形通道124、125的側(cè)壁。這僅是中心板的一種可能結(jié)構(gòu)，因?yàn)楹芏嗥渌兓问揭彩强赡艿模▎渭行陌?。使用時(shí)，每個(gè)裝置100的三個(gè)板永久地或可松開(kāi)地互連。在這點(diǎn)上，較佳的是互連是可松開(kāi)的，以使裝置能夠拆解，以進(jìn)行清潔或?qū)崿F(xiàn)其它目的。通常，各板可松開(kāi)地夾持在一起。通常，這種夾持通過(guò)可松開(kāi)的固定件進(jìn)行，例如通過(guò)螺栓和螺母結(jié)構(gòu)進(jìn)行。為此目的，端板116和118以及中心板117具有限定在其中的螺栓孔。在組裝單元100中，每個(gè)板的每個(gè)螺栓孔與另兩個(gè)板中的相應(yīng)螺栓孔對(duì)準(zhǔn)，且每組對(duì)準(zhǔn)的螺栓孔容納螺栓或其它固定件。圖2、3、6、7和8中的每個(gè)裝置100在這些圖中示出為包含在包括多個(gè)處理裝置的模塊化系統(tǒng)中，這些處理裝置形成處理區(qū)，處理區(qū)限定供細(xì)長(zhǎng)固相相繼移動(dòng)通過(guò)各裝置的連續(xù)路徑。多個(gè)裝置共同形成裝置堆疊件，且在組裝的堆疊件中，各個(gè)裝置可松開(kāi)地彼此連接。實(shí)際上，在所示實(shí)施方式中，堆疊件由固定在一起以形成相應(yīng)裝置的端板和中心板的各個(gè)板構(gòu)成。因此，圖中示出了各處理裝置的堆疊件，該堆疊件包括面對(duì)面配合以限定相應(yīng)處理裝置的多個(gè)板，每個(gè)處理裝置包括具有相反面的中心板，每個(gè)面與相應(yīng)端板配合，中心板的相反面中的每個(gè)面與跟它配合的端板在其間限定管道的支臂，其兩個(gè)管道支臂彼此連通，由此形成限定內(nèi)腔的管道，該內(nèi)腔適于容納彼此接觸的移動(dòng)細(xì)長(zhǎng)固相和流動(dòng)液相。設(shè)置通路端口(access port)，以使固相和液相能夠進(jìn)入和離開(kāi)管道，固相端口可選地限定為兩支臂的面向上的口，流體相端口在固相端口下方間隔開(kāi)，以能夠通過(guò)重力使兩相基本分離。在所述實(shí)施方式中，每個(gè)裝置100包括其自身獨(dú)特的一組三個(gè)板116、117和118。 在相鄰處理裝置100的端板之間設(shè)置有間隔板130，一個(gè)或多個(gè)間隔板130設(shè)置在鄰接的端板之間。在所示實(shí)施方式中，間隔板130具有與端板116和118類似的設(shè)計(jì)，并包括通孔以提供連結(jié)的處理裝置100之間的連續(xù)液體通道，由此，例如液體可通過(guò)流體相端口 109離開(kāi)第一裝置100，然后通過(guò)第一處理裝置端板116內(nèi)的通孔、間隔板131的相互連通的通孔以及第二處理裝置100的配合端板118的相互連通的通孔行進(jìn)到相鄰的第二處理裝置100的流體相端口 110。間隔板設(shè)置成為沿每個(gè)裝置100之間的固相通路設(shè)定輥輪留有空間；這些輥輪稍后具體參照?qǐng)D7和8進(jìn)行描述。在所示實(shí)施方式中，處理裝置的堆疊件具有端板132，其設(shè)計(jì)與間隔板131不同， 盡管在其它實(shí)施方式中，端板和間隔板具有相同設(shè)計(jì)。如圖6所示，端板132具有通孔，該通孔在組裝的堆疊件中與相鄰端板116或118內(nèi)的相應(yīng)通孔液體連通，以使液體進(jìn)入和離開(kāi)相鄰的處理裝置100。在各圖中，通孔133示出為包括右角彎曲，使得其終止于端板132 的側(cè)門Π4。圖2-9中所示的處理裝置堆疊件包括多個(gè)處理裝置，該多個(gè)處理裝置在第一端板 132的端部液體端口 135與第二端板132的第二端部流體端口 135之間提供連續(xù)液體流動(dòng)路徑。因此，連續(xù)處理裝置100的液體端口彼此液體連通，以提供從一處理裝置100到下一處理裝置的液體流動(dòng)路徑。但是，在替代實(shí)施方式中，間隔板131的任何一個(gè)側(cè)面都不包含通孔以提供連續(xù)處理裝置之間的液體連通，而是在間隔板的邊緣提供可通達(dá)的液體端口， 以使液體能夠通過(guò)可通達(dá)的液體端口進(jìn)入和離開(kāi)堆疊件，每個(gè)間隔板適當(dāng)?shù)鼐哂信c第一處理裝置100連通的第一可通達(dá)的液體通路端口和與第二處理裝置100的流體相端口連通的第二可通達(dá)的液體端口。在本發(fā)明的處理裝置堆疊件的某些實(shí)施方式中，間隔板131完全省去，而如上所述，其它實(shí)施方式包括連續(xù)處理裝置100之間的多個(gè)間隔板。本發(fā)明還包括相鄰處理裝置 100共享共用端板的堆疊件，使得堆疊件包括多個(gè)中心板117，其中相鄰中心板由用作兩個(gè)連續(xù)處理裝置100的端板的單個(gè)板分開(kāi)。應(yīng)當(dāng)想起，各處理裝置的堆疊件可限定穿過(guò)堆疊件的連續(xù)裝置的單個(gè)流體流動(dòng)路徑，或者替代地，每個(gè)處理裝置的液體流動(dòng)路徑可不連接到每個(gè)其它處理裝置的液體流動(dòng)路徑上，或者作為又一種替代方式，至少兩個(gè)連續(xù)處理裝置可沿共用流動(dòng)路徑放置，而至少一個(gè)其它處理裝置位于不連接的液體流動(dòng)路徑上。但是，對(duì)于細(xì)長(zhǎng)固相，情況則不同，因?yàn)槎询B件中所有的處理裝置用于為同一固相提供共用處理區(qū)。因而，在連續(xù)處理裝置之間限定固相路徑，以允許固相通過(guò)其固相端口離開(kāi)第一處理裝置的管道，并進(jìn)入下一連續(xù)處理裝置的固相端口。為此，引導(dǎo)輥輪可設(shè)置在連續(xù)處理裝置之間，如圖7和8作為例子示出的那樣。圖7-10示出了處理裝置堆疊件99，除了處理裝置100和任何間隔板131以及端板 132，該處理裝置堆疊件99還包括其中容納各處理裝置和相關(guān)部件的殼體，包括引導(dǎo)輥輪， 如下文描述的那樣。相應(yīng)地，圖7示出了布置成沿其路徑引導(dǎo)固相的多個(gè)可轉(zhuǎn)動(dòng)輥輪136。具體地，示出了輥輪136在處理裝置100之間引導(dǎo)固相(在該情況下兩個(gè)中間輥輪用于引導(dǎo)所示堆疊
26件的三個(gè)處理裝置100之間的固相)，并且還示出了在堆疊件的第一個(gè)和最后一個(gè)處理裝置外部用來(lái)引導(dǎo)固相的輥輪136。每個(gè)輥輪可自由轉(zhuǎn)動(dòng)或其可被驅(qū)動(dòng)，使得其可用作驅(qū)動(dòng)輥輪，以使固相移動(dòng)。例如，可以有單個(gè)從動(dòng)輥輪或多個(gè)從動(dòng)輥輪，如圖7和8所示，所有的輥輪都可以被驅(qū)動(dòng)。因此，每個(gè)輥輪136安裝在軸137上，且每個(gè)軸137具有安裝在軸上以隨其轉(zhuǎn)動(dòng)的齒輪138。 在所示實(shí)施方式中，有四個(gè)輥輪，因而有四個(gè)軸137和四個(gè)相關(guān)的齒輪138，但圖7和8僅示出多種可能布置中的一種布置。各齒輪138通過(guò)中間齒輪139聯(lián)接在一起，各中間齒輪 139在相應(yīng)軸(為了清楚的目的未示出)上自由轉(zhuǎn)動(dòng)。輥輪軸137之一，在此情況中是所示軸137a，適于由電動(dòng)機(jī)或其它合適的驅(qū)動(dòng)裝置驅(qū)動(dòng)，在該情況中通過(guò)安裝到該軸并與該軸一起轉(zhuǎn)動(dòng)的輪140驅(qū)動(dòng)，輪140與驅(qū)動(dòng)帶或驅(qū)動(dòng)鏈(未示出)配合。被驅(qū)動(dòng)軸137a可替代地布置成由電動(dòng)機(jī)直接驅(qū)動(dòng)或通過(guò)一個(gè)或多個(gè)齒輪驅(qū)動(dòng)。在這點(diǎn)上要再次強(qiáng)調(diào)，輥輪136 的精確布置并不重要，而應(yīng)當(dāng)記住，圖7-9說(shuō)明了這樣的實(shí)施方式，其中與處理裝置堆疊件關(guān)聯(lián)的至少一個(gè)輥輪是驅(qū)動(dòng)輥輪，該驅(qū)動(dòng)輥輪適于連接到電動(dòng)機(jī)或其它驅(qū)動(dòng)設(shè)備上，或處于聯(lián)接到電動(dòng)機(jī)或其它驅(qū)動(dòng)設(shè)備的狀態(tài)。在一些實(shí)施方式中，被驅(qū)動(dòng)軸137a能夠通過(guò)一個(gè)或多個(gè)處理裝置的中間堆疊件連接到電動(dòng)機(jī)或其它驅(qū)動(dòng)設(shè)備上。因此，本發(fā)明的某些實(shí)施方式的特征是各處理裝置布置在模塊化堆疊件中，每個(gè)堆疊件包括驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)，驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)包括用于移動(dòng)固相的輥輪，且其中各堆疊件適用于所要連接的相鄰堆疊件的驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)；這樣，連接到第一堆疊件的驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)上的電動(dòng)機(jī)或其它驅(qū)動(dòng)設(shè)備可通過(guò)第一堆疊件的中間件驅(qū)動(dòng)一個(gè)或多個(gè)其它堆疊件的驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)。在圖7-10的實(shí)施方式中，堆疊件包括標(biāo)記為137b的驅(qū)動(dòng)軸，該驅(qū)動(dòng)軸137b可連接到第二堆疊件上，以例如通過(guò)安裝到驅(qū)動(dòng)軸137b上并與其一起轉(zhuǎn)動(dòng)的輪1406 (為了清楚的目的從圖7-9省略)以及將輥輪與第二堆疊件的從動(dòng)輪140連接起來(lái)的帶或鏈驅(qū)動(dòng)第二堆疊件的輥輪。殼體的其余部分將不再詳細(xì)描述，因?yàn)槠浣Y(jié)構(gòu)從圖7、8和9中顯而易見(jiàn)。可以看出，該情況下殼體包括六個(gè)側(cè)板141-146，該六個(gè)側(cè)板141-146可通過(guò)螺栓連接在一起，形成立方形盒的六個(gè)面。驅(qū)動(dòng)帶輪140保持露出，并為細(xì)長(zhǎng)固相設(shè)置了通路，在該情況下通過(guò)槽147設(shè)置該通路。由側(cè)板141-146限定的殼體還為流體系統(tǒng)(包括流體源和流體出口管線)提供通路，在該情況下通過(guò)流體通路孔149和以液密封方式與終端液相端口 135聯(lián)接的選配連接件150提供該通路。圖10示出了安裝在框架內(nèi)的兩個(gè)模塊化處理堆疊件。兩個(gè)堆疊件99的輥輪驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)聯(lián)接在一起，使得一個(gè)堆疊件的輥輪驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)可由另一堆疊件的輥輪驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)驅(qū)動(dòng)， 另一堆疊件的輥輪驅(qū)動(dòng)系統(tǒng)又聯(lián)接到電動(dòng)機(jī)或其它驅(qū)動(dòng)器上。具體來(lái)說(shuō)，第一堆疊件的驅(qū)動(dòng)輪140b通過(guò)帶180聯(lián)接到第二堆疊件的從動(dòng)輪140上。各模塊99適于安裝到由軌道 181表示的框架上。當(dāng)去除其面板時(shí)，細(xì)長(zhǎng)固相可穿過(guò)堆疊件99，例如圖8所示。在各實(shí)施例中，堆疊件適于自動(dòng)饋送固相穿過(guò)其中。在本說(shuō)明書(shū)中，前面已經(jīng)描述了本發(fā)明裝置的管道的示例性尺寸。在管道的長(zhǎng)度不夠一個(gè)過(guò)程在單個(gè)單元中充分完成的情況下，可在串聯(lián)布置的多個(gè)這種單元中執(zhí)行該過(guò)程，由此延長(zhǎng)在其中執(zhí)行該過(guò)程的管道總長(zhǎng)度。應(yīng)當(dāng)想起，這種多個(gè)單元可方便地容納在單個(gè)模塊或堆疊件中，為該目的，模塊或堆疊件內(nèi)所有的裝置方便地與共用流體源連通，無(wú)論是否通過(guò)一個(gè)或多個(gè)居間處理裝置。在本發(fā)明的一些實(shí)施方式中，能量源布置成使設(shè)備中用于使移動(dòng)細(xì)長(zhǎng)固相與流動(dòng)流體相接觸的內(nèi)腔的至少一部分暴露于能量。該能源可包括超聲波換能器、磁控管、激光器、發(fā)光二極管、汞氣燈或其它UV源，或者其它電磁輻射源或熱源。應(yīng)當(dāng)理解，可提供能源的組合以使內(nèi)腔能夠暴露于來(lái)自一個(gè)以上能源的能量，無(wú)論同時(shí)還是在分開(kāi)的時(shí)間暴露。 圖11、12和13提供了包含這些能源的設(shè)備的實(shí)例。圖11是構(gòu)成包含超聲波換能器的處理裝置堆疊件的處理裝置100的各板的分解圖。如圖2-9所示實(shí)施方式那樣，每個(gè)處理裝置100包括共同限定管道及其相關(guān)端口的中心板117和端板116、118。在相鄰處理裝置100之間設(shè)置間隔板。在該情況下，間隔板呈換能器板150的形式，包括可聯(lián)接到適當(dāng)電源的一個(gè)或多個(gè)超聲波換能器151。如圖2-9所示實(shí)施方式那樣，換能器板150可包含通孔，在連續(xù)處理裝置100之間提供液體連通，使得各處理裝置沿共用液體流動(dòng)路徑布置?；蛘?，每個(gè)處理裝置的液體流動(dòng)路徑可不連接到每個(gè)其它同處理裝置的液體流動(dòng)路徑上，或某些處理裝置可沿共用液體流動(dòng)路徑設(shè)置而至少一個(gè)另一裝置不共享同一液體流動(dòng)路徑。換能器151可由另一能源代替或由另一能源補(bǔ)充， 例如電磁輻射源，例如紅外光或可見(jiàn)光。在該情況下，端板116、118由用于端板的適當(dāng)材料制成，以允許電磁輻射穿過(guò)。在圖11和12所示設(shè)備的變化形式中，各處理裝置之間的中間端板116、118省去， 而將換能器板150(或包含一個(gè)或多個(gè)附加或替代能源的替代能源板)作為換能器板150 相反兩側(cè)的處理裝置的共用端板。圖12示出了運(yùn)行中的處理裝置堆疊件。圖中所示超聲波換能器151如虛線152 所示發(fā)出聲能，該聲能進(jìn)入每個(gè)處理裝置的內(nèi)腔的一部分，以使固相和接觸的液相暴露于聲能，從而加速液相中的試劑與附著到固相的試劑之間的反應(yīng)。更具體地，細(xì)長(zhǎng)固相1，特別是帶材，被引導(dǎo)穿過(guò)輥輪153并進(jìn)入管道的第一支臂。固相1向下穿過(guò)管道的支臂，到達(dá)設(shè)置在中心板117內(nèi)通孔里的輥輪115，穿過(guò)輥輪并沿管道的第二支臂向上，然后由輥輪 154引導(dǎo)到第二處理裝置，之后固相穿過(guò)另一輥輪巧4進(jìn)入第三處理裝置，在離開(kāi)第三處理裝置之后，固相穿過(guò)輥輪154，然后離開(kāi)堆疊件。圖13示出了處理裝置堆疊件202，其中磁控管(微波源)設(shè)置在處理裝置100上方，以使堆疊件內(nèi)每個(gè)內(nèi)腔的至少一部分暴露于微波輻射。圖13還示出了本發(fā)明的一方面，該方面在于用來(lái)產(chǎn)生使縱向移動(dòng)細(xì)長(zhǎng)固相經(jīng)歷的連續(xù)處理的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括用于使移動(dòng)細(xì)長(zhǎng)固相與流動(dòng)流體相接觸的多個(gè)相接觸裝置。每個(gè)相可接觸裝置包括(i)管道，該管道具有圓形或非圓形橫截面，且限定內(nèi)腔以容納流動(dòng)流體相和移動(dòng)細(xì)長(zhǎng)固相；(ii)流體相端口，該流體相端口與內(nèi)腔連通，以允許流體相進(jìn)入內(nèi)腔、流過(guò)內(nèi)腔并流出內(nèi)腔；以及(iii)固相端口，該固相端口與內(nèi)腔連通，以允許流動(dòng)固相進(jìn)入內(nèi)腔、移動(dòng)通過(guò)內(nèi)腔并移出內(nèi)腔。在所示實(shí)施方式中，相容納裝置(Phase content device)由處理裝置100表示。將系統(tǒng)布置成在連續(xù)的相接觸裝置之間限定固相路徑，使得固相可一個(gè)接一個(gè)移動(dòng)通過(guò)連續(xù)的相接觸裝置。第一相接觸裝置300和第二相接觸裝置301沿該路徑連續(xù)設(shè)置，并布置成從共用第一流體源接收流體。將沿該路徑的第三相接觸裝置302布置成從第二流體源接收流體。
更具體來(lái)說(shuō)，圖13示出了將第一相接觸裝置300和第二相接觸裝置301布置成從第一流體源接收流體的系統(tǒng)，其中第一相接觸裝置300的流體相端口與第二相接觸裝置的流體相端口流體連通，因而流體能夠從第一相接觸裝置流動(dòng)到第二相接觸裝置。如圖13所示，第一相接觸裝置300和第二相接觸裝置301可松開(kāi)地連接在一起， 且更具體地，都設(shè)置在同一相接觸裝置堆疊件中。將圖13的系統(tǒng)作為整體考慮，會(huì)觀察到， 其示出了具有連續(xù)相接觸裝置的系統(tǒng)，其中各相接觸裝置中的至少一些裝置布置在一個(gè)或多個(gè)相接觸裝置堆疊件中，該堆疊件或每個(gè)堆疊件包括聯(lián)接在一起的多個(gè)相接觸裝置，并可以可松開(kāi)地聯(lián)接在一起。每個(gè)模塊的相接觸裝置通常與用于該堆疊件的相接觸模塊的共用流體源流體連通，或能夠與該共用流體源流體連通。如圖13所示，每個(gè)處理裝置堆疊件202、203包括殼體，在所示實(shí)施方式中該殼體包括側(cè)板，包括標(biāo)示為側(cè)板142、143、145和146的側(cè)板。每個(gè)堆疊件的殼體容納該堆疊件的相接觸裝置，并連接到布置成沿固相路徑在相接觸裝置外部引導(dǎo)固相的輥輪。圖13所示堆疊件202、203包括容納在堆疊件殼體內(nèi)的四個(gè)輥輪；輥輪的數(shù)量必定是可變的，根據(jù)相接觸裝置的數(shù)量而變化，連接到殼體的輥輪可包括布置在殼體外部的一個(gè)或多個(gè)輥輪，通常也包括殼體內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)輥輪?？蛇x地，每個(gè)堆疊件的至少一個(gè)輥輪(即連接到堆疊件的殼體的輥輪中的至少一個(gè))是與驅(qū)動(dòng)裝置連接或能夠與驅(qū)動(dòng)裝置連接的驅(qū)動(dòng)輥輪，該驅(qū)動(dòng)裝置用于使輥輪轉(zhuǎn)動(dòng)并驅(qū)動(dòng)固相。堆疊件202可包括磁控管157，該磁控管157用于微波或其它能源，以使管道內(nèi)部暴露于能量。在該情況下，能量包括由通常在磁控管157下方的虛線所表示的微波。圖13示出了固相路徑，該固相路徑包括兩個(gè)處理堆疊件202、203，以及在堆疊件 202下游的傳感器模塊204，該傳感器模塊204包括當(dāng)固相沿路徑移動(dòng)時(shí)測(cè)定固相參數(shù)的傳感器裝置(圖13示出了包含三個(gè)傳感器裝置的傳感器模塊204)。因此應(yīng)當(dāng)注意，圖13示出了本文所揭示的用于使縱向移動(dòng)細(xì)長(zhǎng)固相經(jīng)歷多個(gè)連續(xù)處理的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括布置在系統(tǒng)的連續(xù)相接觸裝置外部的傳感器裝置，該傳感器裝置用于在固相沿固相路徑移動(dòng)時(shí)測(cè)定固相的參數(shù)。傳感器裝置通常包括電磁輻射的探測(cè)器，例如這可探測(cè)來(lái)自一個(gè)或多個(gè)熒光標(biāo)記的熒光，熒光標(biāo)記是例如熒光染料、半導(dǎo)體納米晶體或其組合。傳感器可包括分光計(jì)，例如UV分光計(jì)。傳感器可探測(cè)任何其它可探測(cè)標(biāo)記或固相的任何其它可探測(cè)參數(shù)。具體可以想到，UV和/或頂分光計(jì)在對(duì)已用作固相合成載體的任何固相進(jìn)行化學(xué)分析方面具有價(jià)值，它可作為測(cè)量純度和/或確定化學(xué)反應(yīng)是否已經(jīng)完成的工具。在其它實(shí)施方式中， 傳感器可用于探測(cè)標(biāo)記物質(zhì)與聯(lián)接在固相上的分析物的結(jié)合情況；用于這些和其它目的的標(biāo)記包括放射性核素、熒光物質(zhì)(例如染料或半導(dǎo)體納米晶體)、冷光物質(zhì)和磁物質(zhì)(例如磁顆粒)。在圖13中所示的特定構(gòu)造中，三個(gè)分光計(jì)布置在探測(cè)模塊204內(nèi)。每個(gè)分光計(jì)包括輻射源258、259、沈0以及輻射探測(cè)器158、159、160。圖13通過(guò)虛線示意性地示出從每個(gè)源發(fā)出后被固相1反射并通過(guò)相應(yīng)探測(cè)器接收的輻射。在系統(tǒng)包括布置在公共探測(cè)區(qū)內(nèi)的多個(gè)傳感器的情況下，類似于圖12的構(gòu)造，每個(gè)傳感器可能與其它所有傳感器不同，或者替代地，多個(gè)傳感器中的至少兩個(gè)可以相同，例如用于所探測(cè)參數(shù)的檢驗(yàn)。如圖13所示，沿相接觸裝置堆疊件202、203外部的固相路徑設(shè)置適當(dāng)?shù)妮佪啠以趫D13中，堆疊件202、203外部的這些輥輪包括與探測(cè)區(qū)關(guān)聯(lián)的輥輪161-164。
類似于圖9、10和12，圖13也用于示出本發(fā)明多個(gè)實(shí)施方式的附加特征，即模塊性。模塊化系統(tǒng)和設(shè)備包括這樣的系統(tǒng)和設(shè)備其中各部件的至少一部分設(shè)置成模塊，即設(shè)置成可互換的自包含系統(tǒng)，模塊可添加到系統(tǒng)、從系統(tǒng)去除或組合形成系統(tǒng)的至少一部分而不必拆解模塊。適當(dāng)?shù)?，這種模塊化系統(tǒng)包括框架(未示出)，系統(tǒng)的各模塊化部件可松開(kāi)地聯(lián)接到該框架。因此，本發(fā)明的用于使縱向移動(dòng)細(xì)長(zhǎng)固相經(jīng)歷多個(gè)連續(xù)處理的系統(tǒng)可以是模塊化系統(tǒng)，該模塊化系統(tǒng)包括框架，各模塊化相接觸裝置和系統(tǒng)的選配的一個(gè)或多個(gè)附加模塊化部件可沿固相路徑安裝(例如可松開(kāi)地聯(lián)接)到框架。通常，連續(xù)相接觸模塊中的至少一些布置在一個(gè)或多個(gè)模塊化相接觸模塊堆疊件中，但這并不是這種模塊化系統(tǒng)的關(guān)鍵特征。在模塊化系統(tǒng)包括模塊化堆疊件的情況下，每個(gè)堆疊件包括多個(gè)相接觸裝置，多個(gè)相接觸裝置聯(lián)接在一起(例如通過(guò)夾持)且在某些實(shí)施方式中與用于該堆疊件的相接觸裝置的共用流體源流體連通或能夠與該共用流體源流體連通。因而，在第一相接觸裝置和第二相接觸裝置沿固相路徑連續(xù)設(shè)置并布置成從共用第一流體源接收流體的本發(fā)明系統(tǒng)中，該系統(tǒng)通常包括相接觸裝置堆疊件，且第一和第二相接觸裝置通常設(shè)置在同一堆疊件中。如圖13所示，這種模塊化系統(tǒng)還可包括模塊化傳感器裝置，如圖中所示模塊 204。在該系統(tǒng)的變化形式中，模塊化傳感器裝置204由模塊化沉積裝置代替或補(bǔ)充，模塊化沉積裝置用于在固相沿路徑移動(dòng)時(shí)使試劑或溶劑沉積在固相上。這種模塊化沉積裝置可能類似于模塊204，但傳感器裝置158、159、160由一個(gè)或多個(gè)沉積頭代替，例如噴墨頭代替，如下文所述。因此，圖14示出了本發(fā)明的設(shè)備或系統(tǒng)的沉積區(qū)，該沉積區(qū)包括至少一個(gè)沉積裝置或沉積頭。在圖14的情況下，有三個(gè)沉積裝置165、166和167。該沉積裝置或每個(gè)沉積裝置適于在固相沿路徑移動(dòng)時(shí)將試劑沉積在固相1上。應(yīng)當(dāng)理解，通過(guò)沉積頭沉積的試劑可包括試劑的組合，例如合成結(jié)構(gòu)單元和催化劑或活化劑，且該試劑(無(wú)論是單一試劑還是試劑組合)通常沉積在溶液或散布在液體介質(zhì)內(nèi)。示例性沉積裝置是類似于噴墨印刷機(jī)中使用的單流體壓電分配器或多流體壓電分配器。但是，可使用任何可控沉積裝置。沉積裝置，例如壓電分配器，可以以模塊化或非模塊化形式設(shè)置。關(guān)于沉積裝置的模塊化表現(xiàn)形式，可提及多種選擇。如已經(jīng)描述的，圖13的模塊204可更改成用一個(gè)或多個(gè)分配裝置代替其中的一個(gè)或多個(gè)探測(cè)器。在另一模塊化變化形式中，將處理裝置100更改成在形成裝置的板之一內(nèi)包括一個(gè)或多個(gè)分配裝置，板通常是端板116、118。任選地，一個(gè)或多個(gè)分配裝置可包括在兩端板116和118中，如圖15所示，其中分配頭，例如壓電分配器，用附圖標(biāo)記162、166、167和16fe、165b以及165c表示。有利的是，該分配裝置或每個(gè)分配裝置聯(lián)接到處理器例如計(jì)算機(jī)上，該處理器編程成控制分配器，以空間定位方式沉積材料。因此，在有多個(gè)分配頭的情況下，在某些實(shí)施方式中，每個(gè)分配器將其試劑沉積在固相1的不同空間區(qū)域上。這在例如固相合成中是有利的，其中可用多個(gè)不同沉積頭中的每個(gè)沉積頭沉積不同的合成結(jié)構(gòu)單元。因此，在合成生物或其它聚合物(例如有機(jī)半導(dǎo)體聚合物)的情況下，每個(gè)沉積頭可沉積不同的單體或低聚物，例如不同的氨基酸或寡肽(在多肽合成的情況下)、不同的核苷或寡核苷酸(在核酸合成的情況下)以及不同的單糖或寡糖 (在多糖合成的情況下)。在固相合成的情況下，可在先前和/或以后的步驟中對(duì)固相施用附加合成結(jié)構(gòu)單元，以構(gòu)建完整分子，例如完整聚合物。這種附加步驟可包括從沉積頭沉積試劑，例如在進(jìn)一步空間尋址階段沉積多種試劑，或如本文所述使固相與液相接觸，或者它們的組合。在圖15的某些變化形式中，該設(shè)備用于使移動(dòng)細(xì)長(zhǎng)固相與流動(dòng)流體相接觸，且板可包括用于測(cè)定包含在設(shè)備中的流體相的參數(shù)的一個(gè)或多個(gè)傳感器，該一個(gè)或多個(gè)傳感器代替或補(bǔ)充一個(gè)或多個(gè)分配頭。本發(fā)明還包括圖15的變化形式，圖15中設(shè)備用于使移動(dòng)細(xì)長(zhǎng)固相與流動(dòng)流體相接觸，且板可包括一個(gè)或多個(gè)能量源，該一個(gè)或多個(gè)能量源代替或補(bǔ)充一個(gè)或多個(gè)分配頭和/或傳感器。因此，本發(fā)明還提供用于使移動(dòng)細(xì)長(zhǎng)固相與流動(dòng)流體相接觸的設(shè)備，該設(shè)備包括 管道，該管道具有圓形或非圓形橫截面，且限定內(nèi)腔以容納流動(dòng)流體相和移動(dòng)細(xì)長(zhǎng)固相；流體相端口，該流體相端口與內(nèi)腔連通，以允許流體相進(jìn)入內(nèi)腔、流過(guò)內(nèi)腔并流出內(nèi)腔；以及固相端口，該固相端口與內(nèi)腔連通，以允許流動(dòng)固相進(jìn)入內(nèi)腔、移動(dòng)通過(guò)內(nèi)腔并移出內(nèi)腔， 該管道包括傳感器，該傳感器布置成測(cè)定內(nèi)腔內(nèi)包含的流體相的參數(shù)；能量源，該能量源布置成使內(nèi)腔暴露于能量；或包括傳感器和能量源兩者。這種設(shè)備的其它任選特征可如本文中其他地方就用來(lái)使移動(dòng)細(xì)長(zhǎng)固相與流動(dòng)流體相接觸的設(shè)備所描述的那樣。圖15及其變化形式是用來(lái)進(jìn)行涉及移動(dòng)細(xì)長(zhǎng)固相的過(guò)程并包括以下構(gòu)件的設(shè)備的各實(shí)施方式(i)管道，該管道包含固相且任選地也包含與該固相接觸的流動(dòng)流體相；以及(ii)固相端口，該固相端口與管道內(nèi)部連通，以允許流動(dòng)固相進(jìn)入管道、移動(dòng)通過(guò)管道并移出管道，該設(shè)備包括三個(gè)板，每個(gè)板包括兩個(gè)相反的面，各板以面對(duì)面的關(guān)系可松開(kāi)地互連，使得在第一與第二端板之間有中間板，各互連板形成具有第一端和第二端的單元，中間板具有限定在其中的朝向單元的第二端的孔，以在其兩個(gè)面之間限定通道，該孔任選地具有可轉(zhuǎn)動(dòng)地設(shè)置在其中的輥輪，且其中第一端板和中間板在其間限定管道的第一支臂； 第二端板和中間板在其間限定管道的第二支臂；第一和第二支臂沿從單元的第一端到單元的第二端的方向延伸，且各終止于該孔并與該孔流體連接；且各板中的至少一個(gè)板包括 布置成測(cè)定固相的參數(shù)的傳感器；布置成測(cè)定流體相的參數(shù)的傳感器；使管道內(nèi)部暴露于能量的能量源；以及用于將物質(zhì)沉積在固相上的沉積裝置。該單元可具有與管道內(nèi)部連通的流體相端口，以允許流體相進(jìn)入管道、流過(guò)管道并流出管道。第一和第二支臂可各具有朝向單元的第一端的區(qū)域，該區(qū)域與固相端口和流體相端口連通，每個(gè)支臂的固相端口比支臂的流體相端口更朝向單元的第一端間隔開(kāi)。圖16示出了替代模塊化沉積裝置，該裝置包括圖1所示設(shè)備的變化形式。因此， 圖16所示設(shè)備包括與第二或下部板如面對(duì)面配合的第一或上部板4a。兩個(gè)板通過(guò)例如容納在螺栓孔30內(nèi)的螺栓連接在一起，例如可松開(kāi)地連接在一起。圖17和18中最清楚地示出了第一板如的結(jié)構(gòu)。其具有限定在其中的固相端口 9 和10，且如下文將解釋的，還任選包括流體相端口 7和8。第一板如中還限定有與固相通路對(duì)準(zhǔn)的一個(gè)或多個(gè)通孔，以允許分配器安裝在通孔上方和/或在通孔內(nèi)，使分配試劑可以與固相1接觸。在所示實(shí)施方式中，三個(gè)分配頭165、166、167中的每個(gè)安裝在相應(yīng)通孔 169、170、171上方，作為設(shè)有各個(gè)通孔的每個(gè)分配頭的替代方式，在設(shè)備具有多個(gè)分配頭的情況下，可為所有的分配頭設(shè)置共用通孔或槽。在圖19和20中可最清楚地看到第二板fe，其中可以看到第二板fe具有限定在其中的縱向通道6，所示出的形式為中空槽，以容納固相1。
如圖16所示，沉積裝置還包括輥輪13、14，以引導(dǎo)固相1通過(guò)固相端口 9和10進(jìn)入通道6和從通道6出來(lái)。輥輪13和14可容納在與固相端口 9和10連通的相應(yīng)端口通道11和12中。如前所述，圖16-20所示設(shè)備包括選配的流體相端口 7和8。在該方面，可對(duì)圖 16-20所示設(shè)備作適當(dāng)修改，即除去分配頭165、166、167，以及借助于例如適當(dāng)?shù)娜枞?69、170、171，然后用作使移動(dòng)細(xì)長(zhǎng)固相1與流動(dòng)流體相接觸的設(shè)備。液相端口 7和8 與通道6液體連通，通道6與第一板共同形成管道，管道限定出容納流動(dòng)液相和移動(dòng)細(xì)長(zhǎng)固相的內(nèi)腔。流體相端口 7和8可因此連接到管子(未示出)上，以將流動(dòng)液相供給管道，并從管道將將流動(dòng)液相取出。這種設(shè)備類似于圖1所示設(shè)備，相似之處在于，該設(shè)備不是非常適于防止液相通過(guò)固相端口 9和10流出設(shè)備，通過(guò)抽吸取出流動(dòng)液相可適當(dāng)?shù)胤乐挂合嗤ㄟ^(guò)固相端口的泄漏。圖21是包括本發(fā)明設(shè)備的系統(tǒng)的示意性圖示，所述設(shè)備用于使移動(dòng)細(xì)長(zhǎng)固相與流動(dòng)流體相接觸。圖21主要用于示出本發(fā)明的系統(tǒng)或系統(tǒng)部分的不同構(gòu)件及其相互作用， 而不是表示實(shí)際系統(tǒng)的具體設(shè)備。類似于圖13，圖21中所示的本發(fā)明的一個(gè)系統(tǒng)包括多個(gè)相接觸裝置，其中該系統(tǒng)布置成使固相路徑限定在連續(xù)的相接觸裝置之間，使得固相可一個(gè)接一個(gè)移動(dòng)通過(guò)連續(xù)裝置，用于100的第一相接觸裝置和用于101的第二相接觸裝置沿路徑相繼設(shè)置并布置成從共用第一流體源接收流體，且第三相接觸裝置500沿路徑布置成從第二流體源接收流體。第一相接觸裝置400的流體相端口可與第二相接觸裝置401的流體相端口流體連通，以使流體能夠從第一相接觸裝置400流到第二相接觸裝置401 ；或者， 第一相接觸裝置400和第二相接觸裝置401可布置成從第一流體源接收流體，使得兩者都通過(guò)不包括任何所述相接觸裝置的流動(dòng)路徑與第一流體源連通。在后一種構(gòu)造中，第一和第二相接觸裝置可通過(guò)管子連接到流體源，例如流體儲(chǔ)存器，所述管子連接到相應(yīng)裝置的用作流體入口端口的流體相端口。第一相接觸裝置400和第二相接觸裝置401可以可松開(kāi)地聯(lián)接在一起，且如所示實(shí)施方式中那樣，可布置在相接觸裝置的堆疊件中，其中所有的相接觸裝置可與堆疊件中所有相接觸裝置的共用流體源流體連通，或能夠與該共用流體源流體連通。該堆疊件可包括容納堆疊件的各相接觸裝置的殼體。為了清楚起見(jiàn)，在圖21中未示出該殼體，合適的殼體如圖7-9所示。該殼體可連接到輥輪453-457上，這些輥輪布置成在各相接觸裝置外部沿固相路徑引導(dǎo)固相。如圖7-9所示，堆疊件的至少一個(gè)輥輪可以是與驅(qū)動(dòng)裝置連接的驅(qū)動(dòng)輥輪，該驅(qū)動(dòng)裝置用于使輥輪轉(zhuǎn)動(dòng)并驅(qū)動(dòng)固相1。圖21中所示的系統(tǒng)還包括布置在連續(xù)相接觸模塊外部的沉積裝置，用于在固相沿路徑移動(dòng)時(shí)將試劑沉積在固相401上。在圖21所示情況下，示出了三個(gè)沉積裝置165、166 和167，但應(yīng)當(dāng)理解，一般而言可能有一個(gè)沉積裝置或多個(gè)沉積裝置。無(wú)論沉積裝置的數(shù)量如何，在本發(fā)明的某些實(shí)施方式中，它們布置在例如圖15或16所示的改進(jìn)處理裝置中，但這并不是本發(fā)明的關(guān)鍵特征。本發(fā)明包括這樣的系統(tǒng)該系統(tǒng)包括沉積區(qū)，在沉積區(qū)布置有多個(gè)沉積裝置，如所示裝置465、466和467的情況那樣，用于以空間定位方式將試劑沉積在固相1上。圖21所示的系統(tǒng)包括布置在連續(xù)相接觸模塊外部的傳感器裝置，該傳感器裝置用于測(cè)定固相1沿路徑移動(dòng)時(shí)固相1的參數(shù)，在所示實(shí)施方式中，示出了兩個(gè)傳感器裝置
32458和459，它們沿固相路徑位于第二相接觸裝置401之后。因此，可以看出，圖21示出了具有固相路徑的系統(tǒng)，沿該固相路徑連續(xù)布置有(i)沉積裝置，該沉積裝置用于在固相沿該路徑移動(dòng)時(shí)將試劑沉積在該固相上；(ii)然后是相接觸模塊；以及(iii)然后是傳感器裝置，該傳感器裝置用于在固相沿該路徑移動(dòng)時(shí)測(cè)定固相的參數(shù)。現(xiàn)更詳細(xì)地考慮圖21所示系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括沿固相路徑移動(dòng)的固相，尤其是細(xì)長(zhǎng)柔軟幅材1，例如帶材。該系統(tǒng)包括固相源472，該固相源示出為圖21中的卷軸，但可替代地例如是料筒或其它容器，所述料筒或其它容器包含帶材或以緊湊形式例如蛇形自由折疊的其它固相。折疊固相的這種容器有利于將固相從固相源472抽出，抽出所需的力比從卷軸抽出固相所需的力可能小。固相穿過(guò)多個(gè)處理工位，每個(gè)處理工位用于進(jìn)行總過(guò)程的相應(yīng)階段，例如固體階段合成。在所示實(shí)施方式中，第一處理工位包括沉積區(qū)，該沉積區(qū)包含一個(gè)或多個(gè)沉積裝置，圖中顯示為沉積裝置465、466、467。通常，各沉積裝置適于以空間定位方式將試劑分布到固相1上。例如，在固相合成的情況下，每個(gè)裝置可確定相應(yīng)的合成結(jié)構(gòu)單元的空間位置，由此沉積區(qū)在固相1 上形成在空間上不同的區(qū)域的陣列，每個(gè)區(qū)域由不同的合成結(jié)構(gòu)單元占據(jù)。因此，在合成結(jié)束時(shí)，將在固相上形成在空間上不同的區(qū)域的陣列，每個(gè)區(qū)域被相應(yīng)具有預(yù)定結(jié)構(gòu)的最終產(chǎn)品分子占據(jù)。例如，固相合成可以是生物聚合物，例如多肽的合成。在以空間定位方式沉積的情況下，沉積區(qū)中多個(gè)沉積裝置中的每個(gè)沉積裝置沉積不同的氨基酸，每種氨基酸形成多肽的初始氨基酸，多肽就是從該初始氨基酸長(zhǎng)出。在第一試劑沉積后，固相穿過(guò)一個(gè)或多個(gè)處理裝置，由此得到洗滌，在處理裝置中，固相與洗滌液接觸，尤其是逆流接觸。在所示實(shí)施方式中，固相1穿過(guò)堆疊件473，該堆疊件473包括多個(gè)互連的處理裝置，包括第一和第二處理裝置400、401。圖8和9中示出了示例性處理裝置。在穿過(guò)堆疊件473之后，使固相暴露于一個(gè)或多個(gè)傳感器(在圖中顯示為傳感器458、459)，以確定合成的第一階段的充分完成。例如，合成之一 458可能是紫外線光譜儀，而另一個(gè)傳感器是紅外線分光儀，以監(jiān)測(cè)固相的UV和頂光譜，從而確保先前沉積在固相上的氨基酸或其它合成結(jié)構(gòu)單元已在其相應(yīng)限定區(qū)域正確偶合到固相上。圖21是簡(jiǎn)化圖，且并未示出多個(gè)處理區(qū)，需要這些處理區(qū)來(lái)完成固體階段合成。 每個(gè)處理區(qū)進(jìn)行固相合成的一個(gè)階段，使得整個(gè)系統(tǒng)在固相穿過(guò)各處理階段時(shí)在固相上進(jìn)行合成。因此，用于進(jìn)行固相合成的典型系統(tǒng)可包括以下類型的處理區(qū)1.預(yù)處理區(qū)。系統(tǒng)可包括至少一個(gè)“預(yù)處理區(qū)，，，其用于在開(kāi)始合成之前進(jìn)行一個(gè)或多個(gè)初始預(yù)處理。典型的預(yù)處理用于提供具有適當(dāng)官能團(tuán)的固相，合成在固相上開(kāi)始；間隔劑和/或連接劑可適當(dāng)?shù)馗街焦滔嗌希员阌诤铣山Y(jié)構(gòu)單元的附著?？蓪?duì)不需要的官能團(tuán)進(jìn)行封端，以防止后續(xù)反應(yīng)。在棉或其它纖維素基材的情況下，預(yù)處理可包括任選的初始洗滌階段，接著是酸活化、間隔劑的附著、任選的洗滌、封端、去保護(hù)、任選的洗滌和連接劑的附著， 連接劑例如是Rink連接基。這些階段中的每個(gè)階段在分開(kāi)的處理區(qū)進(jìn)行，且在某些實(shí)施方式中，每個(gè)預(yù)處理包括例如使用本發(fā)明的設(shè)備使固相與流動(dòng)流體接觸。每個(gè)預(yù)處理區(qū)通常包括用于使流動(dòng)固相與流動(dòng)流體相接觸的本發(fā)明的設(shè)備。每個(gè)預(yù)處理區(qū)可獨(dú)立于每個(gè)其它預(yù)處理區(qū)包括裝置的堆疊件，如前所述。預(yù)處理區(qū)可包括上述能量源。2.合成區(qū)
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用于進(jìn)行固相合成的系統(tǒng)將包括至少兩個(gè)合成區(qū)，其中固相與合成結(jié)構(gòu)單元接觸，合成結(jié)構(gòu)單元例如是生物聚合物的單體或低聚物或另一有機(jī)分子將來(lái)要形成的部分。 可以提及的單體是氨基酸、核苷和單糖。因此，該合成結(jié)構(gòu)單元在合成區(qū)與固相接觸，且接觸時(shí)，固相與待結(jié)合到基材上的反應(yīng)基團(tuán)反應(yīng)。合成結(jié)構(gòu)單元可以是第一合成結(jié)構(gòu)單元，固相與該第一合成結(jié)構(gòu)單元接觸，在該情況下，合成結(jié)構(gòu)單元直接或通過(guò)一個(gè)或多個(gè)中間部分(例如間隔劑或連接劑)連接到基材上。替代地，合成結(jié)構(gòu)單元可能是第二或隨后的合成結(jié)構(gòu)單元，其與已通過(guò)一個(gè)或多個(gè)先前的合成結(jié)構(gòu)單元形成的部分反應(yīng)。合成結(jié)構(gòu)單元可這樣與固相接觸或者利用沉積頭沉積，或者例如使用本發(fā)明的設(shè)備使固相與流動(dòng)流體相接觸。在用于進(jìn)行固相合成的多個(gè)實(shí)施方式中，至少一個(gè)接觸階段包括例如使用本文所揭示的使流動(dòng)固相與流動(dòng)流體相接觸的設(shè)備而使固態(tài)與流動(dòng)液相接觸。合成區(qū)可包括前述裝置的堆疊件。在一類實(shí)施方式中，至少一個(gè)階段涉及用沉積頭沉積合成結(jié)構(gòu)單元，例如在一個(gè)階段中，可將多個(gè)合成結(jié)構(gòu)單元沉積到在空間上不同的區(qū)域， 以提供連接到基材上的不同分子陣列。本發(fā)明還包括包含合成區(qū)的系統(tǒng)，該合成區(qū)具有單個(gè)沉積頭或多個(gè)沉積頭，用于沉積單個(gè)合成結(jié)構(gòu)單元。某些典型的過(guò)程包括(i)至少一個(gè)合成階段，其中多個(gè)合成結(jié)構(gòu)單元從沉積頭定位到固相的相應(yīng)空間位置上，以形成陣列；以及(ii)至少一個(gè)合成階段，其中單個(gè)合成結(jié)構(gòu)單元與固相接觸，例如陣列的整個(gè)區(qū)域可與同一合成結(jié)構(gòu)單元接觸；這種過(guò)程的實(shí)例是多肽陣列正在合成且所有的多肽在序列中的一個(gè)位置具有共同的氨基酸。在合成階段涉及使固相與單個(gè)合成結(jié)構(gòu)單元(與和多個(gè)結(jié)構(gòu)單元接觸并形成陣列相反)接觸時(shí)，單個(gè)合成結(jié)構(gòu)單元可從沉積頭沉積，或者通過(guò)例如使用本發(fā)明的設(shè)備使固相與流動(dòng)液相接觸而沉積。合成區(qū)可包括前述能量源，例如用以加快合成反應(yīng)的速度。3.洗滌區(qū)。通常，固相在與試劑接觸后進(jìn)行洗滌，從而去除未反應(yīng)的試劑。在添加合成結(jié)構(gòu)單元之后，在使固相與配體或分析物接觸之后，或者在使固相與某種其它試劑接觸后，可進(jìn)行這種洗滌步驟，所述某種其他試劑是例如用來(lái)添加或去除保護(hù)基團(tuán)或者用來(lái)活化官能團(tuán)的試劑。洗滌區(qū)例如使用本發(fā)明的設(shè)備，例如各處理裝置的堆疊件，使固相與流動(dòng)液相接觸。 液相(洗滌液)可沿與固相運(yùn)動(dòng)方向相反的方向流動(dòng)，即兩相可以是逆流的。洗滌區(qū)可包括前述能量源，例如用來(lái)增加不合要求的物質(zhì)的溶解性或加速其溶解。4.去保護(hù)區(qū)固相合成可能涉及在合成步驟之前結(jié)合到基材上的部分的受保護(hù)官能團(tuán)的去保護(hù)。這種去保護(hù)通常通過(guò)使固相與一種或多種試劑接觸來(lái)實(shí)現(xiàn)，且在這種情況下，去保護(hù)區(qū)可例如使用本發(fā)明的設(shè)備，例如各處理裝置的堆疊件，使固相與流動(dòng)流體相(通常是流動(dòng)液相)接觸。可通過(guò)輻射，例如用UV輻射實(shí)現(xiàn)或促進(jìn)去保護(hù)；因此去保護(hù)區(qū)可包括用來(lái)使內(nèi)腔暴露于輻射的UV或其它輻射源。流體相可沿與固相運(yùn)動(dòng)方向相反的方向流動(dòng)，即兩相可以是逆向流動(dòng)的。去保護(hù)區(qū)可包括前述能量源，以加速去保護(hù)反應(yīng)。固相路徑可包括以下連續(xù)處理區(qū)去保護(hù)區(qū)、洗滌區(qū)，然后是合成區(qū)；在某些實(shí)施方式中省去了洗滌區(qū)。5.活化區(qū)固相合成可能涉及在合成步驟之前結(jié)合到基材上的部分的受保護(hù)官能團(tuán)的活化。 這種活化通常通過(guò)使固相與一種或多種試劑接觸來(lái)實(shí)現(xiàn)，且在這種情況下，活化區(qū)可例如使用本發(fā)明的設(shè)備，例如各處理裝置的堆疊件，使固相與流動(dòng)流體相(通常是流動(dòng)液相)接觸。流體相可沿與固相運(yùn)動(dòng)方向相反的方向流動(dòng)，即兩相可以是逆向流動(dòng)的?；罨瘏^(qū)可包括前述能量源，以加速活化反應(yīng)。固相路徑可包括以下連續(xù)處理區(qū)活化區(qū)、洗滌區(qū)，然后是合成區(qū)；在某些實(shí)施方式中省去了洗滌區(qū)。上面列出可能的處理區(qū)并不是窮舉。例如，合成系統(tǒng)或系統(tǒng)的合成部分可包括官能團(tuán)轉(zhuǎn)化區(qū)，其中通過(guò)例如使用一個(gè)或多個(gè)沉積頭和/或本發(fā)明用于使流動(dòng)固相與流動(dòng)流體相接觸的設(shè)備使固相與一種或多種試劑接觸來(lái)實(shí)現(xiàn)官能團(tuán)轉(zhuǎn)化。除了例如如上所述的各處理區(qū)，用于固相合成的系統(tǒng)可包括傳感器區(qū)，如圖21中的傳感器458和459所示。在傳感器區(qū)測(cè)定固相的一個(gè)或多個(gè)參數(shù)。因此，如所要求的，固相可暴露于一個(gè)或多個(gè)傳感器，以測(cè)定固相的至少一個(gè)參數(shù)。參數(shù)的測(cè)定可包括例如測(cè)定所需要的產(chǎn)品或不合要求的雜質(zhì)的而或頂光譜特性的一個(gè)或多個(gè)峰值。附加地或替代地， 對(duì)于測(cè)定固相的一個(gè)或多個(gè)參數(shù)的傳感器，傳感器區(qū)可包括布置在流體相穿過(guò)處理區(qū)之前或之后測(cè)定流體相的一個(gè)或多個(gè)參數(shù)的一個(gè)或多個(gè)傳感器。因此，圖21所示的系統(tǒng)包括固相合成部分，表示為包括一個(gè)或多個(gè)沉積頭465、 466,467的沉積區(qū)、處理裝置堆疊件473和包括一個(gè)或多個(gè)傳感器458、459的傳感器區(qū)。實(shí)踐中，固相合成系統(tǒng)或系統(tǒng)的固相合成部分將包括適當(dāng)?shù)奶幚韰^(qū)，以在固相移動(dòng)通過(guò)系統(tǒng)或部分時(shí)，在固相上進(jìn)行固相合成的所有階段；它也可包括一個(gè)或多個(gè)傳感器區(qū)。通常，傳感器區(qū)將沿固相路徑定位在合成區(qū)下游；洗滌區(qū)可定位在合成區(qū)與傳感器區(qū)之間。系統(tǒng)或系統(tǒng)部分可包括多個(gè)合成區(qū)，接著是相應(yīng)的傳感器區(qū)，或其可具有單個(gè)傳感器區(qū)。沿固相移動(dòng)方向在固相合成部分的下游，圖21示出了檢驗(yàn)部分，該檢驗(yàn)部分包括接觸區(qū)、洗滌區(qū)和傳感器558，接觸區(qū)包括例如沉積頭565，洗滌區(qū)包括第三相接觸裝置 500。在接觸區(qū)，固相1與試劑接觸，當(dāng)它與具有預(yù)定特性的分析物接觸時(shí)，它就經(jīng)歷這種分析物專有的形成可探測(cè)響應(yīng)的過(guò)程；因此，通過(guò)進(jìn)一步測(cè)定任何可探測(cè)的響應(yīng)，可確定固相 1是否包括分析物。如果需要，可測(cè)量可探測(cè)響應(yīng)，從而使該測(cè)定過(guò)程具有定量特點(diǎn)。接觸區(qū)可包括例如一個(gè)或多個(gè)沉積頭或本發(fā)明用于使流動(dòng)固相與流動(dòng)流體相接觸的一個(gè)或多個(gè)設(shè)備。在檢驗(yàn)部分與固相接觸的試劑可包含分析物的結(jié)合配偶體，該結(jié)合配偶體結(jié)合到分析物上形成偶聯(lián)物。在該情況中，偶聯(lián)物的形成是可探測(cè)的響應(yīng)；實(shí)踐中，通常在探測(cè)可探測(cè)響應(yīng)之前，固相被洗滌，以去除未結(jié)合的結(jié)合配偶體。因此，可通過(guò)任何合適的技術(shù)探測(cè)偶聯(lián)物，例如通過(guò)用可探測(cè)標(biāo)記物標(biāo)記該試劑，或通過(guò)使固相與標(biāo)記的探測(cè)器結(jié)合配偶體接觸，例如與用于首先沉積的結(jié)合配偶體的抗體接觸。該試劑可例如是生物物質(zhì)，例如生物分子或受體，或它可以是用于生物物質(zhì)的結(jié)合配偶體，例如生理活性物質(zhì)的抗體。在其它實(shí)施方式中，在檢驗(yàn)部分與固相接觸的試劑可包括分析物的底物，分析物作用于該底物，產(chǎn)生可探測(cè)響應(yīng)。實(shí)例可以是酶底物，例如生色底物。在一些實(shí)施方式中，該系統(tǒng)用于合成和篩選具有有用生物活性的化合物，尤其是顯示出潛在藥用價(jià)值的生物活性。因此，該系統(tǒng)可用于合成和篩選潛在的候選藥物。例如， 與固相接觸的試劑可包括藥物靴，例如酶、酶的一部分、受體或受體的一部分。較佳的是，利用檢驗(yàn)過(guò)程測(cè)量已合成在固相和試劑上的一個(gè)或多個(gè)分析物之間相互作用的強(qiáng)度。因此，用于檢驗(yàn)的典型系統(tǒng)或系統(tǒng)部分可包括以下類型的區(qū)域
A.接觸區(qū)。系統(tǒng)可包括至少一個(gè)接觸區(qū)，該接觸區(qū)用于使固相與檢驗(yàn)試劑接觸，檢驗(yàn)試劑即這樣的試劑當(dāng)試劑與具有預(yù)定特性的分析物接觸時(shí)，它會(huì)經(jīng)歷這種分析物專有的形成可探測(cè)響應(yīng)的過(guò)程。接觸區(qū)可包括沉積頭，例如多個(gè)沉積頭。接觸區(qū)可包括本發(fā)明用于使流動(dòng)固相與流動(dòng)液相接觸的設(shè)備，或者其可包括多個(gè)這種設(shè)備。接觸區(qū)可包括本文所述的用于使流動(dòng)固相與流動(dòng)液相接觸的裝置的堆疊件。接觸區(qū)可包括上述能量源。B.洗滌區(qū)。固相可在與檢驗(yàn)試劑接觸后進(jìn)行洗滌，從而去除未結(jié)合到固相的試劑。在利用結(jié)合到固相上的檢驗(yàn)試劑的存在作為偶聯(lián)物形成的指示來(lái)進(jìn)行檢驗(yàn)的情況下，需要這種洗滌。洗滌區(qū)例如使用本發(fā)明的設(shè)備，例如各處理裝置的堆疊件，使固相與流動(dòng)流體相接觸。 液相(洗滌液)可沿與固相運(yùn)動(dòng)方向相反的方向流動(dòng)，即兩相可以是逆向流動(dòng)的。洗滌區(qū)可包括前述能量源，例如用來(lái)增加不需要的物質(zhì)的溶解性或加速其溶解。C.探泖丨區(qū)在固相已與檢驗(yàn)試劑接觸之后，且在任何必要或所要求的洗滌階段之后，該固相可移動(dòng)到包括傳感器(例如多個(gè)傳感器)的探測(cè)區(qū)，從而探測(cè)和/或測(cè)量可探測(cè)響應(yīng)。例如，如果可探測(cè)響應(yīng)是偶聯(lián)物的形成，且其通過(guò)將標(biāo)記的試劑結(jié)合到已在固相上合成的分析物上進(jìn)行探測(cè)，則該傳感器可探測(cè)和/或測(cè)量該標(biāo)記。上面為檢驗(yàn)系統(tǒng)列出的可能區(qū)域不是窮舉。應(yīng)當(dāng)理解，盡管圖21示出了合成部分下游的檢驗(yàn)部分，但該構(gòu)造并不是必需的。 例如，預(yù)形成的分析物可附連到固相，然后使用本發(fā)明的流動(dòng)固相分析系統(tǒng)進(jìn)行分析。因此，流動(dòng)固相分析系統(tǒng)構(gòu)成本發(fā)明的一方面，無(wú)論系統(tǒng)本身還是較大系統(tǒng)的子系統(tǒng)都是如此。在合成之后或在檢驗(yàn)之后，固相可穿過(guò)裂解區(qū)，以將附著的分子從固相裂解。適當(dāng)?shù)兀褂昧鲃?dòng)液相和/或本發(fā)明用于使流動(dòng)固相與流動(dòng)流體相接觸的設(shè)備來(lái)進(jìn)行裂解。在其它替代方式中，固相可被切割成多個(gè)部分且通過(guò)批量處理可去除附著的分子。裂解區(qū)后面可以是用于測(cè)定裂解過(guò)程的完整性的檢驗(yàn)區(qū)。標(biāo)識(shí)符本發(fā)明的系統(tǒng)可包括用于對(duì)固相施加一種或多種識(shí)別標(biāo)志的裝置。具體來(lái)說(shuō)，可結(jié)合每個(gè)在空間上不同的檢驗(yàn)區(qū)域施加識(shí)別標(biāo)志。這種標(biāo)志可包括可讀標(biāo)識(shí)符，例如條形碼或半導(dǎo)體納米晶體的組合。該標(biāo)志可通過(guò)例如印刷直接施加或通過(guò)例如施加標(biāo)記間接施加。系統(tǒng)還可包括用于這種標(biāo)識(shí)符的一個(gè)或多個(gè)讀取器，例如條形碼掃描器，以能夠識(shí)別陣列的每個(gè)區(qū)域。這種識(shí)別符的系統(tǒng)和識(shí)別符讀取器可用于識(shí)別陣列的預(yù)定區(qū)域，以從沉積頭在其上沉積試劑。附加地或替代地，這種識(shí)別符的系統(tǒng)和識(shí)別符讀取器可用于結(jié)合檢驗(yàn)進(jìn)行期間可探測(cè)響應(yīng)的測(cè)定來(lái)識(shí)別陣列的預(yù)定區(qū)域；區(qū)域的識(shí)別將使得能夠識(shí)別包含在該區(qū)域內(nèi)的物質(zhì)。打印機(jī)或用于施加標(biāo)識(shí)符的其它裝置可位于沉積區(qū)之前、之內(nèi)或之后；在用于施加標(biāo)識(shí)符的裝置沿固相路徑定位在沉積區(qū)之前的情況下，所施加的標(biāo)識(shí)符可用于識(shí)別在后續(xù)沉積區(qū)內(nèi)一種或多種試劑的沉積區(qū)域。在某些過(guò)程中使用非空間標(biāo)識(shí)符。例如，可用標(biāo)識(shí)符標(biāo)記可變合成結(jié)構(gòu)單元(即，在陣列的不同分子之間可能不同的那些結(jié)構(gòu)單元)，每個(gè)標(biāo)識(shí)符專用于預(yù)定結(jié)構(gòu)單元(例如預(yù)定氨基酸、核苷酸或單糖)。通過(guò)識(shí)別其可變結(jié)構(gòu)單元的標(biāo)識(shí)符可識(shí)別合成物質(zhì)。自動(dòng)化和反饋本發(fā)明系統(tǒng)的一個(gè)或多個(gè)構(gòu)件可在使用時(shí)與圖20中以475標(biāo)示的計(jì)算機(jī)或處理器實(shí)現(xiàn)信號(hào)通信。該計(jì)算機(jī)可包括操作者界面，在圖20中以476示出為計(jì)算機(jī)屏幕和鍵盤。在某些實(shí)施方式中，計(jì)算機(jī)可顯示系統(tǒng)的一個(gè)或多個(gè)所測(cè)參數(shù)，以允許操作者通過(guò)操作者界面改變一個(gè)或多個(gè)操作條件。附加地或替代地，計(jì)算機(jī)可經(jīng)過(guò)編程，響應(yīng)系統(tǒng)的一個(gè)或多個(gè)所測(cè)參數(shù)，改變一個(gè)或多個(gè)操作條件。實(shí)驗(yàn)方法的設(shè)計(jì)是本領(lǐng)域已知的旨在使信息輸出最大化的技術(shù)(Maier WF等， Angew. Chem. , Int. Head. Engl. 2007,46 :6016-6067 ；Cawse J N,Experimental Design for Combinatorial and High Throughput Materials Development ；Wiley InterScience New York, 2003) ο這些技術(shù)起初是為發(fā)現(xiàn)藥物而開(kāi)發(fā)的(Appell K等，Combinatorial Chemistry and High-Throughput Screening in Drug Discovery and Development. 在 Handbook of Modern Pharmaceutical Analysis 中；Ahuja S and Scypinskis, Eds ； Separation Science and Technology :San Diego, CA, 2001 ;pp23_56),此后它們已應(yīng)用于越來(lái)越多的材料。本發(fā)明實(shí)施方式的自動(dòng)化和反饋系統(tǒng)可用于實(shí)驗(yàn)方法的這種設(shè)計(jì)，具體是基因算法的應(yīng)用。類似于自然界中發(fā)現(xiàn)的進(jìn)化和自然選擇的原理，基因算法通過(guò)應(yīng)用諸如突變和交換的進(jìn)化算子，以適應(yīng)度比例和自適應(yīng)方式迭代地產(chǎn)生連續(xù)幾代操作條件，使得產(chǎn)生的種群經(jīng)歷穩(wěn)定的進(jìn)化，從而接近優(yōu)化問(wèn)題的優(yōu)化技術(shù)方案((a)Holena. Present Trends in the Application of Genetic Algorithms to Heterogeneous Catalysis. M. In High—Throughput Screening in Chemical Catalysis ；Hagemeyer, A，Strasser, P，Volpe A P, Eds. ；Wiley-VCH :Weinheim, Germany,2004 ；pp.153-174. (b)Cawse, J N Acc. Chem. Res.2001，34，213-221. (c)Goldberg, D E Genetic Algorithms in Search, Optimization and Machine Learning ；Addison-Wesley :Reading,MA,1989. (d)Holland J H,Adaptation in Natural and Artificial Systems, The University Press of Michigan :Ann Arbor， MN, 1975.) 0與實(shí)驗(yàn)策略的其它設(shè)計(jì)相反，基因算法允許使用連續(xù)可變的參數(shù)。此外，它們并不受初始庫(kù)的邊界的限制，因此可避開(kāi)局部最佳條件而通過(guò)自身進(jìn)入?yún)?shù)空間的新區(qū)域 (參見(jiàn)以上Maier W F等)。涉及實(shí)驗(yàn)方法設(shè)計(jì)和基因算法的所有前述公開(kāi)出版物都為所有目的全部以引用的方式包含在此?？山?jīng)歷自動(dòng)反饋和控制的操作條件，例如基因算法，包括固態(tài)的速度；固態(tài)運(yùn)動(dòng)的中斷；流體態(tài)的速度；固態(tài)運(yùn)動(dòng)的中斷；流體態(tài)的組成；能量源的運(yùn)行(開(kāi)/關(guān)狀態(tài)和能量產(chǎn)生速率)；以及沉積物質(zhì)的選擇。所列這些并不是窮舉。為了清楚起見(jiàn)，圖21僅示出少數(shù)可能的處理器互連。在圖22中可以發(fā)現(xiàn)更復(fù)雜一些的圖示。圖22示出了包括固相合成部分680和檢驗(yàn)部分681的本發(fā)明的系統(tǒng)。細(xì)長(zhǎng)固相 1，例如帶材或細(xì)長(zhǎng)柔軟幅材，從固相源672移動(dòng)通過(guò)系統(tǒng)，固相源是例如包含自由折疊固相的容器或卷軸。該系統(tǒng)的每個(gè)部分在所示實(shí)施方式中包括以下各區(qū)合成部分680
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預(yù)處理區(qū)682合成區(qū)683洗滌區(qū)684去蛋白區(qū)685洗滌區(qū)686合成區(qū)687洗滌區(qū)688傳感器區(qū)689。檢驗(yàn)部分681 接觸區(qū)690洗滌區(qū)691探測(cè)區(qū)692應(yīng)當(dāng)理解，圖22所示系統(tǒng)僅是示例性的，且各區(qū)和各部分的數(shù)量、類型和/或順序可能有多種變化。除了傳感器區(qū)689和探測(cè)區(qū)692之外，每個(gè)區(qū)都包括在流體系統(tǒng)，并與流體源和流體出口連通。在圖22中，用于每個(gè)區(qū)的流體源和流體出口用該區(qū)的附圖標(biāo)記后跟流體源的后綴“S”以及后跟流體出口的后綴“O”標(biāo)示，例如用于預(yù)處理區(qū)682的流體源用附圖標(biāo)記 682s標(biāo)示，而用于預(yù)處理區(qū)682的流體出口用682ο標(biāo)示。因此，在所示實(shí)施方式中，系統(tǒng)的每個(gè)區(qū)包括本發(fā)明用于使流動(dòng)固相與流動(dòng)流體相接觸的設(shè)備。這種設(shè)備可布置在前述一個(gè)或多個(gè)堆疊件中，但這不是本發(fā)明的必要特征。有時(shí)，一個(gè)區(qū)可包括除了所述設(shè)備之外的裝置，例如其可包括一個(gè)或多個(gè)沉積裝置。每個(gè)流體源68k_691s包括可控流體計(jì)量裝置，該裝置為包括在所涉區(qū)內(nèi)的一個(gè)或多個(gè)處理設(shè)備提供受控流體相流量?？煽亓黧w計(jì)量裝置可包括可控泵或可控閥或兩者。 流體源可包括流體儲(chǔ)存器和閥，該閥控制從流體儲(chǔ)存器和/或泵出來(lái)的流體流量，所述泵將流體從儲(chǔ)存器抽出來(lái)。圖23示出了流體源685的結(jié)構(gòu)；所示流體源包括多個(gè)流體儲(chǔ)存器 693、694、695，每個(gè)流體儲(chǔ)存器包含的流體與其它流體儲(chǔ)存器中包含的流體相同或不同，并通過(guò)包含相應(yīng)閥693、694或695的管線與預(yù)處理區(qū)682連通。一個(gè)儲(chǔ)存器可包含溶劑，其它儲(chǔ)存器可包含試劑或其它溶劑，但這僅是眾多選擇中的一種選擇。因此，在本發(fā)明的任何實(shí)施方式中，流體源可包括單個(gè)流體儲(chǔ)存器或用于與流體混合的固體，可提供混合器，用于混合固體與流體，然后將流體供給與流體源連通的處理區(qū)。每個(gè)出口可獨(dú)立于其它每個(gè)出口通向排放管，或者較佳的是，只要有可能，對(duì)出口流體進(jìn)行處理或循環(huán)再利用。該系統(tǒng)包括用于使細(xì)長(zhǎng)固相1移動(dòng)通過(guò)該系統(tǒng)的一個(gè)或多個(gè)驅(qū)動(dòng)裝置。這些驅(qū)動(dòng)裝置方便地包括連接到驅(qū)動(dòng)輥輪的驅(qū)動(dòng)電動(dòng)機(jī)。在所示實(shí)施方式中，每個(gè)區(qū)域包括連接到用后綴“III”標(biāo)示的電動(dòng)機(jī)上的驅(qū)動(dòng)輥輪，例如用于驅(qū)動(dòng)固相通過(guò)預(yù)處理區(qū)682的驅(qū)動(dòng)電動(dòng)機(jī)用68 !標(biāo)示。較佳的是，這些驅(qū)動(dòng)電動(dòng)機(jī)是可控的，例如可以是步進(jìn)電動(dòng)機(jī)。該合成區(qū)683、去保護(hù)區(qū)685以及合成區(qū)687包括前述能量源。為了便于說(shuō)明，所示能量源處在相應(yīng)區(qū)外部，但連接到相應(yīng)區(qū)，如68;3e、68k和687e所示。應(yīng)當(dāng)理解，能量源可包含在前述處理區(qū)內(nèi)，或可位于各處理區(qū)外部，但圖22用于提供包含在各處理區(qū)內(nèi)的能量源的示意性圖示。如前所述，本發(fā)明的系統(tǒng)可包含用于使分子從固相裂解的裂解區(qū)，后面可選地跟著檢驗(yàn)區(qū)，用于檢查裂解的完整性。該系統(tǒng)還包括與處理器界面676通信的處理器675。該處理器可包括計(jì)算機(jī)，且處理器界面可包括鍵盤和視頻顯示屏。如圖22中虛線所指示的，該系統(tǒng)包括將處理器675 與系統(tǒng)的傳感元件和系統(tǒng)的可控元件連接的通信路徑。在該情況下，系統(tǒng)的可控元件包括 每個(gè)流體源，具體是包括在每個(gè)流體源內(nèi)的流體計(jì)量裝置，每個(gè)電動(dòng)機(jī)和每個(gè)能量源。圖22 所示系統(tǒng)的傳感器元件包括傳感器區(qū)689和探測(cè)區(qū)692的傳感器。因此，在系統(tǒng)工作時(shí)，該系統(tǒng)的可控元件與處理器之間存在信號(hào)通信，或至少適于與處理器發(fā)生信號(hào)通信。在有裂解區(qū)的情況下，在系統(tǒng)工作時(shí)，與該裂解區(qū)關(guān)聯(lián)的可控元件以及任何后續(xù)檢驗(yàn)區(qū)的傳感元件與處理器之間存在信號(hào)通信，或至少適于與處理器發(fā)生信號(hào)通信。該處理器經(jīng)過(guò)編程，響應(yīng)傳感器元件測(cè)得的一個(gè)或多個(gè)參數(shù)，據(jù)此控制可控元件?？蓪?duì)該處理器這樣編程，使其響應(yīng)一個(gè)或多個(gè)選定的參數(shù)，據(jù)此控制每個(gè)可控元件，但獨(dú)立于其它每個(gè)可控元件，或者對(duì)至少一個(gè)可控元件的控制可取決于對(duì)至少一個(gè)其它可控元件的控制或與其相關(guān)。例如，計(jì)算機(jī)(處理器)可適于響應(yīng)傳感器正在探測(cè)的不可接受的純度水平，據(jù)此改進(jìn)洗滌；可通過(guò)例如增加液體流速、降低固相移動(dòng)速率或上調(diào)洗滌區(qū)的能量源來(lái)改進(jìn)洗滌。在一些實(shí)施方式中，可通過(guò)改變穿過(guò)洗滌區(qū)的洗滌液來(lái)改進(jìn)洗滌，例如洗滌液可包括多種液體的混合物，且可改變各種液體的相對(duì)比例。可采用這些措施中的任一種或其組合來(lái)改進(jìn)洗滌。在以下情況下，該處理器可適于改變反應(yīng)區(qū)的條件由傳感器探測(cè)的參數(shù)表明反應(yīng)尚未被充分驅(qū)動(dòng)完成，例如傳感器可能探測(cè)到官能團(tuán)的存在，而該官能團(tuán)在固相進(jìn)入反應(yīng)區(qū)時(shí)存在于固相上，但在固相離開(kāi)反應(yīng)區(qū)時(shí)應(yīng)當(dāng)不存在，或探測(cè)到這種官能團(tuán)的量不可接受。在這種情況下，反應(yīng)區(qū)可以是例如活化區(qū)、保護(hù)區(qū)、去保護(hù)區(qū)、官能團(tuán)轉(zhuǎn)化區(qū)或合成區(qū)。計(jì)算機(jī)可適于(經(jīng)編程后)通過(guò)例如上調(diào)能量源、增加液體流動(dòng)速率、增加試劑濃度或改變液體的其它特性(例如PH值)或減慢固相運(yùn)動(dòng)的速率來(lái)改變過(guò)程條件，從而進(jìn)一步驅(qū)動(dòng)反應(yīng)完成。在參數(shù)表明存在不需要的物質(zhì)時(shí)，處理器可適于響應(yīng)檢驗(yàn)部分的探測(cè)區(qū)內(nèi)測(cè)定的參數(shù)，通過(guò)改變洗滌條件來(lái)改進(jìn)洗滌。在一些實(shí)施方式中，本發(fā)明在分子篩選中，例如為藥物或其它目的的生物篩選中使用檢驗(yàn)系統(tǒng)(例如檢驗(yàn)子系統(tǒng))。在這種情況下，該檢驗(yàn)系統(tǒng)可包括使固相與測(cè)試物質(zhì)接觸的接觸區(qū)。在某些實(shí)施方式中，該接觸區(qū)可包括沉積裝置。在一些特定實(shí)施方式中，接觸區(qū)包括本發(fā)明用于使固相與流動(dòng)流體接觸的的設(shè)備。無(wú)論接觸區(qū)的結(jié)構(gòu)怎樣，其可包括多種測(cè)試物質(zhì)，并適于選擇一種或多種測(cè)試物質(zhì)與固相接觸。該處理器可適于改變對(duì)測(cè)試物質(zhì)的選擇。例如，計(jì)算機(jī)可適于響應(yīng)由檢驗(yàn)系統(tǒng)的探測(cè)區(qū)測(cè)定的、表明附著到固相上的物質(zhì)與測(cè)試物質(zhì)之間的相互作用水平落入閾值以下的參數(shù)，據(jù)此改變測(cè)試物質(zhì)。本發(fā)明包括這樣的實(shí)施方式，其中系統(tǒng)包含合成部分680和跟在后面的檢驗(yàn)部分 681，如圖21、22中示意性示出的那樣。在這種情況下，處理器475、675可適于響應(yīng)由檢驗(yàn)部分測(cè)定的參數(shù)，據(jù)此改變正在合成的物質(zhì)。例如，固相可具有合成在其上的化合物陣列。檢驗(yàn)區(qū)適于測(cè)量顯示合成的化合物和與固相接觸的測(cè)試物質(zhì)之間相互作用的參數(shù)。該參數(shù)可指示例如化合物與測(cè)試物質(zhì)之間的親合力、測(cè)試物質(zhì)上化合物的抑制作用或化合物對(duì)測(cè)試物質(zhì)的酶活性的易感性。該處理器適于(經(jīng)編程后)識(shí)別具有預(yù)定參數(shù)的陣列的化合物。 預(yù)定參數(shù)可以例如是落在閾值處或上方的參數(shù)，或者其可以是由探測(cè)區(qū)測(cè)得的最高值?？赏ㄟ^(guò)設(shè)置在固相內(nèi)的標(biāo)識(shí)符和包括在檢驗(yàn)部分的讀取器識(shí)別產(chǎn)生預(yù)定參數(shù)的化合物。處理器475、675可適于響應(yīng)預(yù)定參數(shù)，據(jù)此改變?cè)诤铣刹糠謨?nèi)合成的合成化合物的結(jié)構(gòu)。在一實(shí)例中，正在固相上合成的化合物是生物聚合物，例如多肽。任選地標(biāo)記生物聚合物。因此，固相具有形成在其上的生物聚合物的陣列，該陣列包括在空間上不同的區(qū)域，每個(gè)區(qū)域由具有相應(yīng)預(yù)定序列的生物聚合物占據(jù)。然后，固相移動(dòng)通過(guò)處理工位(例如處理區(qū)690)，在該工位固相與試劑接觸，該試劑在與具有預(yù)定特性的分析物(在該情況下， 即生物聚合物)接觸時(shí)，經(jīng)歷這種分析物專有的形成可測(cè)量響應(yīng)的過(guò)程。該可測(cè)量響應(yīng)可包括例如包含在試劑中的標(biāo)記的熒光或其它可測(cè)量特性，或者其可以是由于分析物作用于生物聚合物而產(chǎn)生的可視標(biāo)記。在任何情況下，測(cè)量每個(gè)在空間上不同的區(qū)域的可測(cè)量響應(yīng)的量，由此可識(shí)別產(chǎn)生預(yù)定可測(cè)量響應(yīng)的聚合物結(jié)構(gòu)。該處理器可適于獲取這些經(jīng)過(guò)識(shí)別的結(jié)構(gòu)，并指示系統(tǒng)的合成部分改變聚合物的結(jié)構(gòu)(例如改變聚合物的合成中所用的合成結(jié)構(gòu)單元中的一個(gè)或多個(gè))，以產(chǎn)生聚合物陣列，該聚合物陣列反映了對(duì)聚合物的限定性改進(jìn)，經(jīng)過(guò)識(shí)別，該聚合物具有預(yù)定可測(cè)量的響應(yīng)。在其它實(shí)施方式中，在固相上合成的分子是小的有機(jī)分子，該小的有機(jī)分子包含具有取代基的環(huán)狀部分。識(shí)別具有預(yù)定可測(cè)量響應(yīng)的一種或多種環(huán)結(jié)構(gòu)，且處理器適于改變對(duì)系統(tǒng)的合成部分的指令，以改變其合成的環(huán)結(jié)構(gòu)上的取代基(例如增加取代基、去除取代基或改變?nèi)〈?。本發(fā)明包括在固相上合成的復(fù)合物是具有官能團(tuán)的有機(jī)小分子的實(shí)施方式。該處理器可適于指示合成部分，使識(shí)別為具有預(yù)定響應(yīng)的分子的官能團(tuán)起反應(yīng)，以形成多種不同結(jié)構(gòu)。因此，如上所述，系統(tǒng)可適于篩選化合物陣列，以識(shí)別具有所要求特性的化合物， 所述特性是例如落在預(yù)定閾值處或預(yù)定閾值上方的親合力或生物活性。然后，分子庫(kù)可圍繞這些經(jīng)識(shí)別的結(jié)構(gòu)擴(kuò)張，然后可進(jìn)一步篩選擴(kuò)張的庫(kù)，以確定更多具有增強(qiáng)特性的任何化合物。因此揭示了一種方法，該方法包括合成第一化合物庫(kù)，識(shí)別第一庫(kù)的具有預(yù)定特性的成員，通過(guò)改變經(jīng)識(shí)別的化合物的結(jié)構(gòu)產(chǎn)生第二化合物庫(kù)的結(jié)構(gòu)，以及合成第二化合物庫(kù)。這些方法構(gòu)成本發(fā)明的一方面。預(yù)定特性可以是結(jié)合活性、抑制活性、激動(dòng)活性、拮抗活性或底物活性(即用作底物的能力)。預(yù)定特性可以是擁有閾值處或閾值以上的這種活性。預(yù)定活性可以是擁有由第一庫(kù)成員擁有的最高的這種活性。這兩個(gè)庫(kù)，或這兩個(gè)庫(kù)中的任何一個(gè)庫(kù)，可通過(guò)移動(dòng)細(xì)長(zhǎng)固相上的連續(xù)合成法合成；該合成方法和/或設(shè)備可以是但不要求是如本文所揭示的。這兩個(gè)庫(kù)，或這兩個(gè)文庫(kù)中的任何一個(gè)庫(kù)的預(yù)定特性可在移動(dòng)細(xì)長(zhǎng)固相上檢驗(yàn)；該檢驗(yàn)方法和/或設(shè)備可以是但不要求是如本文所揭示的。參照?qǐng)D21和22描述的技術(shù)包括用于合成和篩選分子的方法，包括使細(xì)長(zhǎng)固相移動(dòng)通過(guò)相繼排列的處理工位，每個(gè)工位用于進(jìn)行固相合成的相應(yīng)階段，至少一個(gè)處理工位適于將合成結(jié)構(gòu)單元定位到固相的相應(yīng)空間位置上，由此在合成結(jié)束時(shí)，在固相上形成在空間上不同的區(qū)域的陣列，每個(gè)區(qū)域由具有相應(yīng)預(yù)定結(jié)構(gòu)的最終產(chǎn)品分子占據(jù)；使其上形成了陣列的固相移動(dòng)通過(guò)處理工位，在處理工位固相與試劑接觸，當(dāng)試劑與具有預(yù)定特性的分析物接觸時(shí)，試劑經(jīng)歷這種分析物專有的形成可測(cè)量響應(yīng)的過(guò)程；測(cè)量每個(gè)在空間上不同的區(qū)域的可測(cè)量響應(yīng)的量；以及識(shí)別可產(chǎn)生預(yù)定可測(cè)量響應(yīng)的最終產(chǎn)品分子結(jié)構(gòu)。預(yù)定可測(cè)量響應(yīng)可以是特定閾值處或特定閾值上方的響應(yīng)，或者其可以是所有在空間上不同的區(qū)域的響應(yīng)中的最高響應(yīng)。該過(guò)程還可包括以下步驟重復(fù)該過(guò)程，以合成可產(chǎn)生預(yù)定可測(cè)量響應(yīng)的結(jié)構(gòu)改性部，每個(gè)改性部占據(jù)一個(gè)所述在空間上不同的區(qū)域；以及測(cè)量由各改性部占據(jù)的在空間上不同的區(qū)域的可測(cè)量響應(yīng)的量。任選地，計(jì)算機(jī)經(jīng)編程后，可識(shí)別產(chǎn)生預(yù)定可測(cè)量響應(yīng)的最終產(chǎn)品分子結(jié)構(gòu)，并響應(yīng)經(jīng)識(shí)別的結(jié)構(gòu)而改變固相合成的至少一個(gè)合成階段，這樣，計(jì)算機(jī)就能重復(fù)該過(guò)程，改變至少一個(gè)合成階段中的合成結(jié)構(gòu)單元。在某些實(shí)施方式中，最終產(chǎn)品分子是有生物活性的，例如包括選自多糖、多肽和多核苷酸的聚合物，且改性包括改變聚合物的單體序列。在其它實(shí)施方式中，最終產(chǎn)品分子包括有機(jī)小分子，且改性包括改變分子的至少一部分的結(jié)構(gòu)。例如，最終產(chǎn)品分子可包括有機(jī)小分子，產(chǎn)生預(yù)定可探測(cè)響應(yīng)的結(jié)構(gòu)包括具有至少一個(gè)取代基的環(huán)狀部分，改性包括改變?nèi)〈慕Y(jié)構(gòu)；這樣，最終產(chǎn)品分子可包括每個(gè)分子具有不同環(huán)狀部分的分子庫(kù)，可識(shí)別一個(gè)或多個(gè)具有預(yù)定可探測(cè)響應(yīng)、表明其具有有用活性的環(huán)狀部分，然后各環(huán)狀部分的取代方式可改變，為獲得有用活性進(jìn)一步優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)。在其它實(shí)施例方式中，最終產(chǎn)品分子可包括有機(jī)小分子，且產(chǎn)生預(yù)定可探測(cè)響應(yīng)的結(jié)構(gòu)包括至少一個(gè)官能團(tuán)，且改性包括使官能團(tuán)起反應(yīng)，以形成多種不同結(jié)構(gòu)；這樣，最終產(chǎn)品分子可包括這樣的分子庫(kù)每個(gè)分子具有不同的骨架或架構(gòu)部分，可識(shí)別一個(gè)或多個(gè)具有預(yù)定可探測(cè)響應(yīng)、表明其具有有用活性的骨架部分，然后一個(gè)或多個(gè)部分可通過(guò)在一個(gè)或多個(gè)官能團(tuán)處衍生而得到改性，從而為獲得有用活性進(jìn)一步優(yōu)化分子結(jié)構(gòu)。在某些過(guò)程中，所述試劑包括標(biāo)記的結(jié)合部件，測(cè)量過(guò)程包括洗滌固相，然后通過(guò)最終產(chǎn)品分子測(cè)量標(biāo)記物結(jié)合到固相上的量的指示參數(shù)；或者所述試劑包括酶或酶底物， 酶底物具有通過(guò)底物上酶的活性改變的可測(cè)量參數(shù)，且測(cè)量包括測(cè)量所述可測(cè)量參數(shù)。酶底物可以是例如生色底物或熒光底物。與試劑接觸可包括依次使固相與酶接觸，然后與酶底物接觸。圖21和22還示出了用于合成和篩選分子的設(shè)備，該設(shè)備提供細(xì)長(zhǎng)固相可沿其移動(dòng)的路徑，并包括從上游到下游方向沿路徑設(shè)置的相繼的處理工位，每個(gè)工位用于進(jìn)行固相合成的相應(yīng)階段，處理工位中的至少一個(gè)包括多個(gè)沉積裝置，多個(gè)沉積裝置用于將合成結(jié)構(gòu)單元以空間定位方式沉積到固相上；處理工位，該處理工位用于使固相與試劑接觸，該試劑在與具有預(yù)定特性的分析物接觸時(shí)經(jīng)歷這種分析物專有的形成可測(cè)量響應(yīng)的過(guò)程；以及測(cè)量工位，該測(cè)量工位用于測(cè)量每個(gè)在空間上不同的區(qū)域的可測(cè)量響應(yīng)的量，該設(shè)備還包括計(jì)算機(jī)，該計(jì)算機(jī)適于與測(cè)量工位實(shí)現(xiàn)信號(hào)通信或已經(jīng)與測(cè)量工位實(shí)現(xiàn)信號(hào)通信，并經(jīng)過(guò)編程，可識(shí)別預(yù)定的可測(cè)量響應(yīng)，并根據(jù)計(jì)算機(jī)可獲得的數(shù)據(jù)確定相應(yīng)的最終產(chǎn)品分子結(jié)構(gòu)。圖21和22還示出了用于合成和篩選分子的設(shè)備，該設(shè)備提供細(xì)長(zhǎng)固相可沿其移動(dòng)的路徑，且該設(shè)備包括從上游到下游方向沿路徑設(shè)置的相繼的處理工位，每個(gè)工位用于進(jìn)行固相合成的相應(yīng)階段，處理工位中的至少一個(gè)包括多個(gè)沉積裝置，多個(gè)沉積裝置用于將合成結(jié)構(gòu)單元以空間定位方式沉積到固相上，且至少一個(gè)處理工位包括本發(fā)明的設(shè)備； 處理工位，該處理工位用于使固相與試劑接觸，該試劑在與具有預(yù)定特性的分析物接觸時(shí)經(jīng)歷這種分析物專有的形成可測(cè)量響應(yīng)的過(guò)程；以及測(cè)量工位，該測(cè)量工位用于測(cè)量每個(gè)在空間上不同的區(qū)域的可測(cè)量響應(yīng)的量。返回圖21，該圖示意性地示出了本發(fā)明在個(gè)性化藥物方面的應(yīng)用。附圖標(biāo)記560 表示患者與醫(yī)療從業(yè)者之間的會(huì)診。從患者取樣，標(biāo)示為561的科學(xué)家向沉積頭565提供從與患者的疾病相關(guān)的樣品取得的物質(zhì)。該物質(zhì)可能是例如與癌癥相關(guān)的突變細(xì)胞受體。然后，運(yùn)行該系統(tǒng)，以合成化合物并對(duì)它們進(jìn)行篩選，以實(shí)現(xiàn)與該物質(zhì)的特定相互作用，例如與它的結(jié)合親合作用。由此制備和篩選初始庫(kù)，從該庫(kù)識(shí)別具有預(yù)定水平性能的所選化合物。初始庫(kù)圍繞這些所選的化合物擴(kuò)張，從而形成第二化合物庫(kù)，這些化合物的結(jié)構(gòu)代表了對(duì)所選化合物的改性。該擴(kuò)張可利用適當(dāng)?shù)乃惴ǎㄟ^(guò)計(jì)算機(jī)475完全控制，使用該算法對(duì)計(jì)算機(jī)進(jìn)行編程，或者其可涉及由圖21中虛線指出的至少部分人工輸入。篩選第二庫(kù)，以識(shí)別具有增強(qiáng)特性的任何化合物，且如所要求的，該過(guò)程可重復(fù)一次或多次，以形成第三庫(kù)和任選的后續(xù)庫(kù)，直到識(shí)別出一個(gè)或多個(gè)化合物具有能令人滿意地用于治療患者的特性。 從概念上說(shuō)，這種化合物可認(rèn)為源于傳感器558下游的系統(tǒng)，并被傳遞給醫(yī)療從業(yè)者，用于在進(jìn)一步會(huì)診560中治療患者?？偨Y(jié)圖21和22，它們示出了用于進(jìn)行多相過(guò)程的系統(tǒng)，包括處理設(shè)備，該處理設(shè)備構(gòu)造成包含相互接觸的流動(dòng)流體相和縱向移動(dòng)的細(xì)長(zhǎng)固相；可控驅(qū)動(dòng)裝置，該可控驅(qū)動(dòng)裝置用于使固相移動(dòng)通過(guò)處理設(shè)備；可控流體計(jì)量裝置(泵或閥，或其組合)，該可控流體計(jì)量裝置用于為處理設(shè)備提供受控流體相流量；傳感器，該傳感器布置成在固相穿過(guò)處理設(shè)備之后探測(cè)固相的參數(shù)；處理器，該處理器適于與傳感器以及驅(qū)動(dòng)裝置和流體計(jì)量裝置中的至少一個(gè)實(shí)現(xiàn)信號(hào)通信，以從傳感器接收輸入信號(hào)并向驅(qū)動(dòng)裝置和流體計(jì)量裝置中的至少一個(gè)發(fā)送輸出信號(hào)，處理器經(jīng)過(guò)編程，響應(yīng)探測(cè)到的參數(shù)，控制驅(qū)動(dòng)裝置和流體計(jì)量裝置中的至少一個(gè)。如前所述，該系統(tǒng)可包括布置成在流體相已穿過(guò)處理設(shè)備之后探測(cè)流體相的參數(shù)的傳感器，附加于或代替布置成探測(cè)固相參數(shù)的傳感器；在該情況下，處理器適于與傳感器實(shí)現(xiàn)信號(hào)通信，以接收來(lái)自傳感器的輸入信號(hào)并向驅(qū)動(dòng)裝置和流體計(jì)量裝置中的至少一個(gè)發(fā)送輸出信號(hào)。系統(tǒng)還可包括可控能量源(例如熱源、超聲波換能器或磁控管、激光器、發(fā)光二極管、汞氣燈(UV源)或其它電磁輻射源)，該可控能量源布置成在流體相和固相相互接觸的位置，從該能量源至少向流體相和固相供給能量，而且該能量源與處理器實(shí)現(xiàn)信號(hào)通信，該處理器經(jīng)過(guò)編程，響應(yīng)探測(cè)到的參數(shù)，控制能量源。按比例放大本發(fā)明的裝置可通過(guò)提供不止一個(gè)，具體說(shuō)是多個(gè)用于進(jìn)行相同合成的合成系統(tǒng)而按比例放大，以進(jìn)行批量或半批量合成。換言之，可并聯(lián)設(shè)置多個(gè)相同的合成系統(tǒng)。實(shí)施例以下實(shí)施例1至8用于說(shuō)明利用Fmoc化學(xué)方法進(jìn)行連續(xù)固相肽合成時(shí)，對(duì)方便使用的棉帶進(jìn)行預(yù)處理的化學(xué)過(guò)程。各實(shí)施例說(shuō)明了使用批量方法的化學(xué)過(guò)程，但該化學(xué)過(guò)程也可應(yīng)用于使用本發(fā)明設(shè)備和方法的連續(xù)過(guò)程。實(shí)施例1棉帶在化學(xué)衍生之前的預(yù)處理1記錄棉的干重，精確到O.Olg。
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2運(yùn)行家用洗滌機(jī)，不用去污劑或織物來(lái)清除任何殘留物。3展開(kāi)棉帶，將其放入具有IOml去污劑的洗滌機(jī)。4注意洗滌機(jī)以及去污劑的品牌和型號(hào)。5將機(jī)器設(shè)置成進(jìn)行熱循環(huán)(65C)。6 一旦機(jī)器完工，取出帶并在室溫下干燥過(guò)夜。7記錄帶的質(zhì)量。8將帶放入裝有1125ml蒸餾水的玻璃燒杯中，加熱到沸騰。9繼續(xù)使棉沸騰5分鐘，然后停止加熱。10 一旦冷卻，將棉從水中取出，放入200ml的99%乙醇中。使其靜置過(guò)夜。11將棉從醇中取出，在真空過(guò)濾漏斗上吸干。12記錄棉的質(zhì)量，將其重新放到過(guò)濾漏斗上，再吸2分鐘。13記錄棉的質(zhì)量，如果其在步驟12中記錄的質(zhì)量值的10%內(nèi)，則完成，如果不是， 則重復(fù)進(jìn)行直到質(zhì)量在可接受限值內(nèi)為止。14取兩個(gè)1. 5cm的帶樣品，從每端取一個(gè)。記錄樣品的質(zhì)量，精確到0. OOlg，并將棉儲(chǔ)存在冷凍機(jī)內(nèi)有標(biāo)記的氣密容器內(nèi)。實(shí)例2棉的酸活化1將棉分成大約相等的三份，并記錄每份的質(zhì)量。對(duì)每個(gè)進(jìn)行標(biāo)識(shí)(A、B和C)。2將三份的質(zhì)量加在一起并用它計(jì)算所需的TFA/DCM的體積，計(jì)算時(shí)使用公式V =IOml XM，其中V是所需25% v/v TFA/DCM的體積，且M是以克為單位的棉的質(zhì)量。3通過(guò)將計(jì)算體積的TFA (0. 25V)逐滴加入包含計(jì)算體積的DCM(精確到Iml)的攪拌容器制備酸溶液。4將三份棉條放入三個(gè)標(biāo)記的錐形玻璃燒瓶。5將所要求體積的TFA/DCM倒入每個(gè)燒瓶，并用棉絮塞住燒瓶。6將燒瓶放置約60分鐘(+或-5分鐘)。7從酸中取出每份棉，放入裝有每克棉6ml DCM的燒杯，放置5分鐘。8使用實(shí)例4的程序用DCM洗滌每份棉。9使用實(shí)例4的程序用5 %的DIPEA/DCM洗滌每份棉。10使用實(shí)例4的程序用DCM洗滌每份棉。11在真空漏斗上吸干。12將每份棉放入裝有每克棉1. 3ml DMF的標(biāo)記好的錐形燒瓶。13放置約2小時(shí)，然后直接進(jìn)入實(shí)例3。實(shí)例3氨基己酸間隔劑附著到棉上1以每克棉1. 3ml溶液計(jì)算所需的試劑體積。2將計(jì)算體積的DMF放入錐形燒瓶。然后將計(jì)算質(zhì)量的HOBt和Fmoc-氨基己酸加入DMF，使得其濃度為0. 6M。添加足夠體積的N-甲基咪唑以得到1. 2M的濃度。3攪拌直到所有固體都溶解，然后在15分鐘內(nèi)逐滴加入所需體積的DIC，以得到 0. 6M的濃度。
4再將溶液攪拌15分鐘。5將每份棉放入標(biāo)記好的錐形燒瓶，并添加如步驟2、3和4中那樣制備的溶液。用棉絮塞住燒瓶頂部。6將錐形燒瓶放入聲波處理器一個(gè)小時(shí)。7將燒瓶在室溫(記錄的溫度精確到1C)下放置約16小時(shí)(+或-1小時(shí))。8使用實(shí)例4的程序用DMF進(jìn)行洗滌。9使用實(shí)例4的程序用乙醇進(jìn)行洗滌。10使用實(shí)例4的程序用DCM進(jìn)行洗滌。11從每份取兩個(gè)1. 5cm的樣品(每端一個(gè))，將它們放入標(biāo)記好的小瓶，儲(chǔ)存在冷凍機(jī)內(nèi)。實(shí)鑼Ij 4洗滌1將棉或帶材放入燒瓶?jī)?nèi)。2加入正確體積的溶劑(每克材料6ml)。3放置10分鐘。4從溶劑取出棉或帶材并在真空漏斗上吸干30秒。重復(fù)步驟1、2、3和4兩次以上。實(shí)例5加載量的確定利用 Biotechnology and Bioengineering, Vol 61，No. 1，2000，pp. 55-60 中描述
的程序進(jìn)行加載量確定。1從每份帶材取6X IOmg的樣品，并將它們放入分別標(biāo)記好的玻璃小瓶。2準(zhǔn)確記錄每個(gè)樣品的質(zhì)量，精確到0. 00001g。3在每個(gè)小瓶?jī)?nèi)使用芬蘭雷勃(Finnipipette)移液器放入1000 μ IDMF的20% ν/ ν哌啶溶液。4蓋上小瓶并放置在室溫下浸泡M小時(shí)。5從每個(gè)小瓶取50μ1的等分溶液，將其轉(zhuǎn)移到另一標(biāo)記好的小瓶，添加 4950 μ IDMF，使其體積達(dá)到5000 μ 1。6使用50 μ 1 20%的哌啶/DMF和4950 μ 1 DMF配制坯料。7將紫外可見(jiàn)光(UV-vis)分光計(jì)的峰吸收位置設(shè)定在301nm。8記錄每個(gè)樣品相對(duì)于坯料的吸收度。9使用以下公式計(jì)算加載量FS = (1000A)/(Μ (7800D))其中FS是以mmolg—1為單位的加載量A是吸收度M是以mg為單位的樣品質(zhì)量D是0.01的稀釋因子，以及7800是以Imor1CnT1為單位的消光系數(shù)實(shí)例6
蓋上1記錄每份帶材的質(zhì)量。2將醋酸酐逐滴添加到DMF和N-甲基咪唑中，混合成1 2 3v/v/v的醋酸酐/ N-甲基咪唑/DMF溶液。3將每份帶材放入錐形燒瓶，按每克帶材1. 3ml溶液的標(biāo)準(zhǔn)向每份帶材加入步驟2 得到的溶液。4將燒瓶放置1小時(shí)。5取出每份帶材并在真空漏斗上吸30秒。6使用實(shí)例4的程序用DMF進(jìn)行洗滌。7使用實(shí)例4的程序用乙醇進(jìn)行洗滌。8使用實(shí)例4的程序用DCM進(jìn)行洗滌。9從每份取兩個(gè)1. 5cm的樣品，放入標(biāo)記好的小瓶，儲(chǔ)存在冷凍機(jī)內(nèi)。實(shí)鑼Ij 7去保護(hù)η Ψ1制備二乙胺在DMF中的20 % ν/ν溶液。2將每份帶材放入標(biāo)記好的錐形燒瓶。3按每克帶材2ml20%二乙胺/DMF溶液的標(biāo)準(zhǔn)向每個(gè)燒瓶里加入溶液。4將燒瓶在室溫(記錄)下放置15分鐘。5取出每份帶材并在真空漏斗上吸干。6使用實(shí)例4的程序用DMF進(jìn)行洗滌。7使用實(shí)例4的程序用乙醇進(jìn)行洗滌。8使用實(shí)例4的程序用DCM進(jìn)行洗滌。9干燥到恒定質(zhì)量。10記錄每份的質(zhì)量。實(shí)例8Rink連接劑附著到帶材上1記錄每份帶材的質(zhì)量2使用實(shí)例7的程序?qū)γ糠輲Р娜ケＷo(hù)。3將每份帶材放入燒瓶，燒瓶按每克帶材1. 3ml DMF的標(biāo)準(zhǔn)裝有DMF，讓帶材膨脹兩個(gè)小時(shí)。4計(jì)算所需的反應(yīng)物的量，使帶材上每個(gè)活性基團(tuán)對(duì)應(yīng)于3當(dāng)量HATU和Rink酸， 加載量估計(jì)為HOmolg-1。5計(jì)算所需的DIPEA的質(zhì)量，以得到6當(dāng)量。6將HATU和Rink酸溶解在每克帶材1. 3ml的DMF中。添加DIPEA并攪拌1分鐘。7取出每件帶材并在真空漏斗上吸30秒。8將每份帶材放入裝有步驟5中制備的溶液的燒瓶。9將燒瓶放入聲波處理器，并用聲波處理1小時(shí)。10將燒瓶在室溫下靜置30分鐘。
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11從反應(yīng)物中取出每份帶材并在真空漏斗上吸干。12使用實(shí)例4的程序用DMF進(jìn)行洗滌。13使用實(shí)例4的程序用乙醇進(jìn)行洗滌。14使用實(shí)例4的程序用DCM進(jìn)行洗滌。15從每份取兩個(gè)1. 5cm的樣品(每端一個(gè))，將它們放入標(biāo)記好的小瓶，儲(chǔ)存在冷凍機(jī)內(nèi)。
權(quán)利要求
1.一種用于使移動(dòng)細(xì)長(zhǎng)固相與流動(dòng)流體相接觸的設(shè)備，所述設(shè)備包括管道，所述管道具有圓形或非圓形橫截面，并限定內(nèi)腔，以容納所述流動(dòng)流體相和所述移動(dòng)細(xì)長(zhǎng)固相；流體相端口，所述流體相端口與所述內(nèi)腔連通，以允許所述流體相進(jìn)入所述內(nèi)腔、流過(guò)所述內(nèi)腔并流出所述內(nèi)腔；以及固相端口，所述固相端口與所述內(nèi)腔連通，以允許所述流動(dòng)固相進(jìn)入所述內(nèi)腔、移動(dòng)通過(guò)所述內(nèi)腔并移出所述內(nèi)腔，所述設(shè)備適于防止流體從其內(nèi)部通過(guò)所述固相端口流出。
2.如權(quán)利要求1所述的設(shè)備，其特征在于，所述固相和流體相在其中接觸的所述內(nèi)腔的長(zhǎng)度為25cm至500cm和/或所述管道構(gòu)造成容納帶材形式的固相，所述帶材具有至少 IOmm的寬度并具有至少Ilcm但不大于30cm的最長(zhǎng)橫截面尺寸。
3.如權(quán)利要求1或權(quán)利要求2所述的設(shè)備，其特征在于，所述流體相是液相。
4.如權(quán)利要求3所述的設(shè)備，其特征在于，適于防止所述流體流出是指當(dāng)所述設(shè)備處于豎直定向時(shí)，所述設(shè)備適于使所述固相端口在所述流體相端口上方間隔開(kāi)，由此使用時(shí)所述流體相不與所述固相端口接觸。
5.如任何前述權(quán)利要求所述的設(shè)備，其特征在于，所述管道包括所述管道發(fā)生方向改變的區(qū)域。
6.如權(quán)利要求5所述的設(shè)備，其特征在于，所述管道包括兩個(gè)支臂，所述兩個(gè)支臂通過(guò)所述區(qū)域互連，所述設(shè)備構(gòu)造成當(dāng)所述設(shè)備使用時(shí)，所述兩個(gè)支臂豎直并在所述兩個(gè)支臂下端流體互連。
7.如權(quán)利要求5或權(quán)利要求6所述的設(shè)備，其特征在于，所述區(qū)域包括輥輪，所述輥輪的轉(zhuǎn)動(dòng)軸線橫向于所述固相的運(yùn)動(dòng)方向，并布置成當(dāng)所述固相改變方向時(shí)，所述固相繞過(guò)所述輥輪周界的一部分。
8.如任何前述權(quán)利要求所述的設(shè)備，其特征在于，所述管道由多個(gè)能松開(kāi)互連的板限定，所述板包括成對(duì)板，所述成對(duì)板為相對(duì)的面對(duì)面關(guān)系，且所述相對(duì)面具有限定在所述相對(duì)面之間的、沿平行于所述成對(duì)板的方向延伸的一定長(zhǎng)度的所述管道。
9.如權(quán)利要求7所述的設(shè)備，其特征在于，所述設(shè)備包括三個(gè)板，每個(gè)板具有兩個(gè)相對(duì)的面，所述板以面對(duì)面的關(guān)系能松開(kāi)地互連，使得在第一端板與第二端板之間有中間板，互連的所述板形成具有上端和下端的單元，所述上端在所述單元使用時(shí)設(shè)置在所述單元的頂部，所述下端在所述單元使用時(shí)設(shè)置在所述單元的底部，所述中間板具有限定在其中的朝向所述單元的所述下端的孔，從而限定所述中間板的兩個(gè)面之間的通道，所述孔具有可轉(zhuǎn)動(dòng)地設(shè)置在其中的輥輪，且其中所述第一端板和所述中間板在所述第一端板和所述中間板之間限定所述管道的第一支臂；所述第二端板和所述中間板在所述第二端板和所述中間板之間限定所述管道的第二支臂；所述第一支臂和第二支臂沿從所述單元的頂部向所述單元的底部的方向延伸，且各終止于所述孔并與所述孔流體連接；以及所述第一支臂和第二支臂各具有與所述固相端口以及與所述流體相端口連通的上部區(qū)域，每個(gè)支臂的所述固相端口從所述支臂的所述流體相端口向上間隔開(kāi)。
10.如權(quán)利要求9所述的設(shè)備，其特征在于，所述第一支臂和第二支臂延伸到所述單元的上端，在所述上端，所述支臂的面向上的開(kāi)口端限定所述固相端口。
11.如權(quán)利要求9或權(quán)利要求10所述的設(shè)備，其特征在于，所述中間板的相反面中的每個(gè)面提供敞開(kāi)的通道，敞開(kāi)方向面向相應(yīng)端板，而所述相應(yīng)端板面向所述中間板的所述面， 所述第一支臂和第二支臂由所述通道和所述通道的相應(yīng)端板限定。
12.如權(quán)利要求8至11中任何一項(xiàng)所述的設(shè)備，其特征在于，所述設(shè)備是第一所述設(shè)備且與第二所述設(shè)備組合，其中所述第一所述設(shè)備的所述板被所述第二所述設(shè)備共用。
13.如任何前述權(quán)利要求所述的設(shè)備，其特征在于，所述設(shè)備還包括輥輪，所述輥輪布置成在所述固相進(jìn)入所述固相端口之前或者可能是在所述固相移出所述固相端口之后引導(dǎo)所述固相。
14.如任何前述權(quán)利要求所述的設(shè)備，其特征在于，能量源任選地布置成使所述內(nèi)腔的至少一部分暴露于能量，其中所述能量源包括超聲波換能器或磁控管、激光器、發(fā)光二極管、汞氣燈(UV源)或其它電磁輻射源。
15.如任何前述權(quán)利要求所述的設(shè)備，其特征在于，所述設(shè)備還包括所述管道外部的沉積裝置，所述沉積裝置布置成用于將試劑沉積在所述固相上，例如用于將試劑以空間定位方式沉積在所述固相上。
16.如任何前述權(quán)利要求所述的設(shè)備，其特征在于，所述設(shè)備還包括可控驅(qū)動(dòng)裝置，所述可控驅(qū)動(dòng)裝置用于使所述固相移動(dòng)通過(guò)所述管道；以及流體計(jì)量裝置，所述流體計(jì)量裝置為所述管道提供流體相流量。
17.如權(quán)利要求1至13中任何項(xiàng)一所述的設(shè)備，其特征在于，所述設(shè)備還包括傳感器，所述傳感器布置在所述管道外部，以在所述固相穿過(guò)所述管道之后測(cè)定所述固相的參數(shù)；處理器，所述處理器適于與所述傳感器通信；以及至少一個(gè)可控裝置，所述至少一個(gè)可控裝置適于與所述處理器通信并選自能量源、驅(qū)動(dòng)裝置、流體計(jì)量裝置以及加熱器，所述能量源布置成使所述內(nèi)腔的至少一部分暴露于能量，所述驅(qū)動(dòng)裝置用于使所述固相移動(dòng)通過(guò)所述管道，所述流體計(jì)量裝置用于為所述管道提供流體相流量，所述加熱器布置成加熱所述流體相，所述處理器適于響應(yīng)于測(cè)定的參數(shù)，控制所述至少一個(gè)可控裝置。
18.如權(quán)利要求13所述的設(shè)備，其特征在于，所述設(shè)備是第一所述設(shè)備并與第二所述設(shè)備組合，以提供一路徑，所述細(xì)長(zhǎng)固相經(jīng)由所述輥輪沿所述路徑移出所述第一設(shè)備的固相端口，并進(jìn)入所述第二設(shè)備的固相端口。
19.如權(quán)利要求18所述的設(shè)備，其特征在于，所述第一所述設(shè)備的流體相端口與所述第二所述設(shè)備的流體相端口流體連通。
20.如權(quán)利要求18所述的設(shè)備，其特征在于，所述第一所述設(shè)備和所述第二所述設(shè)備彼此未流體連通。
21.如權(quán)利要求20所述的設(shè)備，其特征在于，所述設(shè)備還包括第三所述設(shè)備，其中所述第三所述設(shè)備的流體相端口與所述第二所述設(shè)備的流體相端口流體連通。
22.如權(quán)利要求18至21中任何一項(xiàng)所述的設(shè)備，其特征在于，所述第一所述設(shè)備、所述第二所述設(shè)備和所述第三所述設(shè)備中的至少一個(gè)如權(quán)利要求14至17中的任何一個(gè)或其允許的組合所限定。
23.一種用于使縱向移動(dòng)細(xì)長(zhǎng)固相經(jīng)歷多個(gè)連續(xù)處理的系統(tǒng)，包括多個(gè)用于使所述移動(dòng)細(xì)長(zhǎng)固相與流動(dòng)流體相接觸的相接觸裝置，每個(gè)相接觸裝置包括(i)管道，所述管道具有圓形或非圓形橫截面，且限定內(nèi)腔以容納所述流動(dòng)流體相和所述移動(dòng)細(xì)長(zhǎng)固相，(ii)流體相端口，所述流體相端口與所述內(nèi)腔連通，以允許所述流體相進(jìn)入所述內(nèi)腔、流過(guò)所述內(nèi)腔并流出所述內(nèi)腔，以及(iii)固相端口，所述固相端口與所述內(nèi)腔連通，以允許所述流動(dòng)固相進(jìn)入所述內(nèi)腔、移動(dòng)通過(guò)所述內(nèi)腔并移出所述內(nèi)腔，所述相接觸裝置適于防止流體從所述相接觸裝置內(nèi)部通過(guò)所述固相端口流出，其中所述系統(tǒng)布置成在連續(xù)的各相接觸裝置之間限定固相路徑，使得所述固相可一個(gè)接一個(gè)移動(dòng)通過(guò)所述連續(xù)的各相接觸裝置；第一相接觸裝置和第二相接觸裝置沿所述路徑連續(xù)設(shè)置，并布置成從共用第一流體源接收流體；沿所述路徑的第三相接觸裝置，布置成從第二流體源接收流體。
24.如權(quán)利要求23所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述第一相接觸裝置和第二相接觸裝置布置成從所述第一流體源接收流體，其中所述第一相接觸裝置的流體相端口與所述第二相接觸裝置的流體相端口流體連通，從而使流體能夠從所述第一相接觸裝置流動(dòng)到所述第二相接觸裝置。
25.如權(quán)利要求23所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述第一相接觸裝置和第二相接觸裝置布置成從所述第一流體源接收流體，其中所述第一相接觸裝置和第二相接觸裝置都布置成經(jīng)由不包括任何所述相接觸裝置的流動(dòng)路徑與所述第一流體源連通。
26.如權(quán)利要求23至25中任何一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述第一相接觸裝置和第二相接觸裝置能松開(kāi)地聯(lián)接在一起。
27.如權(quán)利要求23至沈中任何一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述第一相接觸裝置和第二相接觸裝置各包括能松開(kāi)地互連的板，所述板包括成對(duì)板，所述成對(duì)板為相對(duì)的面對(duì)面關(guān)系，且在所述相對(duì)面之間限定沿平行于所述成對(duì)板的方向延伸的一定長(zhǎng)度的管道，且其中所述第一相接觸裝置的成對(duì)板中的一個(gè)板被所述第二相接觸裝置共用，以形成所述第二相接觸裝置的成對(duì)板中的一個(gè)板。
28.如權(quán)利要求23至27中任何一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述系統(tǒng)還包括沿所述固相路徑在每個(gè)相接觸模塊之間的至少一個(gè)輥輪，從而當(dāng)所述固相從一個(gè)相接觸裝置移動(dòng)到下一相接觸裝置時(shí)引導(dǎo)所述固相。
29.如權(quán)利要求23至觀中任何一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其特征在于，各所述連續(xù)相接觸裝置中的至少一些布置在一個(gè)或多個(gè)相接觸裝置堆疊件中，所述堆疊件或每個(gè)堆疊件包括聯(lián)接在一起的多個(gè)相接觸裝置，且所述多個(gè)相接觸裝置與用于所述堆疊件的各所述相接觸裝置的共用流體源流體連通或能夠與用于所述堆疊件的各所述相接觸裝置的公共流體源流體連通，所述第一相接觸裝置和第二相接觸裝置設(shè)置在同一堆疊件內(nèi)。
30.如權(quán)利要求四所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述堆疊件或每個(gè)堆疊件還包括殼體，所述殼體容納各所述相接觸裝置，布置成沿所述固相路徑在所述相接觸裝置外部引導(dǎo)所述固相的輥輪連接到所述殼體。
31.如權(quán)利要求30所述的系統(tǒng)，其特征在于，每個(gè)堆疊件的至少一個(gè)輥輪是與驅(qū)動(dòng)裝置連接的驅(qū)動(dòng)輥輪，所述驅(qū)動(dòng)裝置用于使所述輥輪轉(zhuǎn)動(dòng)并驅(qū)動(dòng)所述固相。
32.如權(quán)利要求23至31中任何一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述系統(tǒng)還包括沉積裝置，所述沉積裝置布置在所述各連續(xù)相接觸模塊外部，用于在所述固相沿所述路徑移動(dòng)時(shí)將試劑沉積在所述固相上，所述裝置任選地設(shè)置在各所述連續(xù)相接觸模塊中的兩個(gè)之間。
33.如權(quán)利要求32所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述系統(tǒng)包括沉積區(qū)，在所述沉積區(qū)沿所述路徑布置有多個(gè)沉積裝置，以將試劑任選地以空間定位方式沉積在所述固相上。
34.如權(quán)利要求23至33中任何一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述系統(tǒng)還包括傳感器裝置，所述傳感器裝置布置在各所述連續(xù)相接觸裝置外部，以在所述固相沿所述路徑移動(dòng)時(shí)測(cè)定所述固相的參數(shù)。
35.如權(quán)利要求23至32中任何一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述路徑具有沿所述路徑連續(xù)布置的沉積裝置，所述沉積裝置用于在所述固相沿所述路徑移動(dòng)時(shí)將試劑沉積在所述固相上；然后相接觸模塊；然后傳感器裝置，所述傳感器裝置用于在所述固相沿所述路徑移動(dòng)時(shí)測(cè)定所述固相的參數(shù)。
36.如權(quán)利要求23至35中任何一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述系統(tǒng)還包括框架，所述相接觸裝置和系統(tǒng)的選配的一個(gè)或多個(gè)另外的模塊化部件沿所述路徑可松開(kāi)地聯(lián)接到所述框架，所述連續(xù)相接觸裝置中的至少一些任選地布置在一個(gè)或多個(gè)模塊化相接觸裝置堆疊件內(nèi)，所述堆疊件或每個(gè)堆疊件包括聯(lián)接在一起的多個(gè)相接觸裝置，且所述多個(gè)相接觸裝置與用于所述堆疊件的所述相接觸裝置的共用流體源流體連通，或能夠被連接成與用于所述堆疊件的所述相接觸裝置的共用流體源流體連通，所述第一相接觸裝置和第二相接觸裝置設(shè)置在所述同一堆疊件內(nèi)。
37.如權(quán)利要求觀至31中任何一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述堆疊件是模塊化的， 且所述系統(tǒng)還包括框架，所述堆疊件和系統(tǒng)的選配的一個(gè)或多個(gè)另外的模塊化部件沿所述路徑可松開(kāi)地聯(lián)接到所述框架，所述另外的模塊化部件包括模塊化沉積裝置或模塊化傳感器裝置或兩者，所述模塊化沉積裝置用于在所述固相沿所述路徑移動(dòng)時(shí)將試劑沉積在所述固相上，所述模塊化傳感器裝置用于在所述固相沿所述路徑移動(dòng)時(shí)測(cè)定所述固相的參數(shù)。
38.一種用于進(jìn)行多相過(guò)程的系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括處理設(shè)備，所述設(shè)備構(gòu)造成容納相互接觸的流動(dòng)流體相和縱向移動(dòng)的細(xì)長(zhǎng)固相；可控驅(qū)動(dòng)裝置，所述可控驅(qū)動(dòng)裝置用于使所述固相移動(dòng)通過(guò)所述處理設(shè)備；可控流體計(jì)量裝置，所述可控流體計(jì)量裝置用于為所述處理設(shè)備提供受控流體相流量；傳感器，所述傳感器布置成在所述固相穿過(guò)所述處理設(shè)備之后探測(cè)所述固相的參數(shù)；處理器，所述處理器適于與所述傳感器以及所述驅(qū)動(dòng)裝置和所述流體計(jì)量裝置中的至少一個(gè)信號(hào)通信，以從所述傳感器接收輸入信號(hào)并向所述驅(qū)動(dòng)裝置和所述流體計(jì)量裝置中的所述至少一個(gè)發(fā)送輸出信號(hào)，所述處理器編程成響應(yīng)于探測(cè)到的參數(shù)，控制所述驅(qū)動(dòng)裝置和所述流體計(jì)量裝置中的所述至少一個(gè)。
39.如權(quán)利要求38所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述系統(tǒng)還包括可控能量源，所述可控能量源布置成在所述流體相與所述固相相互接觸的位置從所述能量源至少向所述流體相和所述固相供給能量，并與所述處理器信號(hào)通信，所述處理器編程成響應(yīng)于所述探測(cè)到的參數(shù)，控制所述能量源。
40.如權(quán)利要求39所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述能量源包括熱源、超聲波換能器或磁控管、激光器、發(fā)光二極管、汞氣燈(UV源)或其他電磁輻射源，且/或所述可控流體計(jì)量裝置包括泵或閥或其組合。
41.如權(quán)利要求39所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述傳感器包括分光計(jì)或熒光探測(cè)器。
42.如權(quán)利要求37至41中任何一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述流體是液體，且所述處理設(shè)備限定封閉的通道；第一液體端口和第一固體端口，所述第一液體端口和第一固體端口在所述通道的第一端部處并與所述通道的第一端部連通；以及第二液體端口和第二固體端口，所述第二液體端口和第二固體端口在所述通道的第二端處，由此在使用時(shí)所述液相流過(guò)所述第一液體端口，沿所述通道流動(dòng)并流出所述第二液體端口，且所述固相移動(dòng)通過(guò)所述第一固體端口和所述第二固體端口中的一個(gè)，沿所述通道移動(dòng)，然后移出所述第一固體端口和所述第二固體端口中的另一個(gè)，所述設(shè)備構(gòu)造成基本上防止所述液體從所述封閉的通道穿過(guò)所述固相端口。
43.一種用于進(jìn)行多相過(guò)程的模塊化系統(tǒng)，所述系統(tǒng)包括多個(gè)處理組件，所述多個(gè)處理組件用于使縱向移動(dòng)細(xì)長(zhǎng)固相與流動(dòng)流體相接觸，所述組件設(shè)置在模塊化結(jié)構(gòu)內(nèi)，且每個(gè)組件限定內(nèi)腔以容納彼此接觸的所述流動(dòng)固相和所述流動(dòng)流體相，且每個(gè)組件能夠在第一側(cè)上能松開(kāi)地連接到第二所述組件的一部分上并在第二側(cè)上能松開(kāi)地連接到第三所述組件的一部分上，以形成處理區(qū)，所述處理區(qū)包括連續(xù)的三個(gè)所述處理組件，并為細(xì)長(zhǎng)固相限定移動(dòng)通過(guò)包括在所述處理區(qū)內(nèi)的各所述處理組件的連續(xù)路徑。
44.如權(quán)利要求43所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述系統(tǒng)還包括驅(qū)動(dòng)模塊，所述驅(qū)動(dòng)模塊包括可控驅(qū)動(dòng)裝置，所述可控驅(qū)動(dòng)裝置用于直接或間接對(duì)所述固相施力，以使所述固相沿所述路徑移動(dòng)，適于驅(qū)動(dòng)模塊的系統(tǒng)安裝成使得所述驅(qū)動(dòng)模塊在所述系統(tǒng)運(yùn)行期間保持在相對(duì)于所述處理組件的固定位置；計(jì)量模塊，所述計(jì)量模塊包括可控流體計(jì)量裝置，所述可控流體計(jì)量裝置用于為所述處理裝置提供受控流體相流量，所述系統(tǒng)適于使所述流體計(jì)量模塊安裝成使得所述流體計(jì)量模塊在所述系統(tǒng)運(yùn)行期間保持在相對(duì)于所述處理組件的固定位置；傳感器模塊，所述傳感器模塊包括傳感器，所述傳感器布置成探測(cè)所述固相穿過(guò)所述處理區(qū)之后所述固相的參數(shù)，所述系統(tǒng)適于使所述傳感器模塊安裝成使得所述傳感器模塊在所述系統(tǒng)運(yùn)行期間保持在相對(duì)于所述處理組件的固定位置；處理器，所述處理器適于與所述傳感器以及所述驅(qū)動(dòng)裝置和所述流體計(jì)量裝置中的至少一個(gè)信號(hào)通信，以從所述傳感器接收輸入信號(hào)并向所述驅(qū)動(dòng)裝置和所述流體計(jì)量裝置中的所述至少一個(gè)發(fā)送輸出信號(hào)，所述處理器編程成響應(yīng)于探測(cè)到的參數(shù)，控制所述驅(qū)動(dòng)裝置和所述流體計(jì)量裝置中的所述至少一個(gè)。
45.如權(quán)利要求44所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述系統(tǒng)還包括框架，所述處理組件、所述驅(qū)動(dòng)模塊、所述計(jì)量模塊和所述傳感器模塊適于安裝在所述框架上。
46.如權(quán)利要求45所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述處理組件中的至少一些布置在一個(gè)或多個(gè)處理裝置堆疊件中，所述堆疊件或每個(gè)堆疊件是包括殼體的模塊，所述殼體內(nèi)容納有彼此聯(lián)接在一起的多個(gè)處理組件，且所述多個(gè)處理組件與用于所述堆疊件的各所述處理裝置的共用流體源流體連通，或能夠被連接成與用于所述堆疊件的各所述處理裝置的共用流體源流體連通，所述堆疊件或每個(gè)堆疊件適于安裝到所述框架上。
47.如權(quán)利要求43至46中任何一項(xiàng)所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述流體相是液相，且每個(gè)所述組件以及在權(quán)利要求46情況下的堆疊件安裝在所述框架上。
48.一種用流動(dòng)流體相處理移動(dòng)細(xì)長(zhǎng)固相的方法，所述方法包括使所述固相和所述流體相移動(dòng)通過(guò)管道的內(nèi)腔，在所述內(nèi)腔內(nèi)兩相相互接觸。
49.如權(quán)利要求48所述的方法，其特征在于，所述固相和流體相在其中接觸的所述內(nèi)腔的長(zhǎng)度為25cm至500cm，以及/或者所述固相是帶材，所述帶材具有至少IOmm但不大于 30cm的寬度。
50.如權(quán)利要求48所述的方法，其特征在于，所述方法包括使所述固相移動(dòng)通過(guò)如權(quán)利要求1至17中的設(shè)備的第一固相端口進(jìn)入所述設(shè)備的所述內(nèi)腔、穿過(guò)所述內(nèi)腔并通過(guò)所述設(shè)備的第二固相端口移出；使流體相通過(guò)第一流體相端口進(jìn)入所述設(shè)備的所述內(nèi)腔、流過(guò)所述內(nèi)腔并通過(guò)所述第二流體相端口離開(kāi)。
51.如權(quán)利要求48或權(quán)利要求49所述的方法，其特征在于，使所述流體相沿與所述固相移動(dòng)的相反方向流過(guò)所述內(nèi)腔。
52.如權(quán)利要求49或權(quán)利要求50所述的方法，其特征在于，所述細(xì)長(zhǎng)固相呈帶材形式。
53.如權(quán)利要求48至51中任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述細(xì)長(zhǎng)固相包括基材和任選地結(jié)合到所述基材上的物質(zhì)，且任選地，所述基材包括棉或其它纖維素材料、合成聚合物或玻璃。
54.如權(quán)利要求53所述的方法，其特征在于，所述基材具有結(jié)合到所述基材上的物質(zhì)。
55.如權(quán)利要求53或權(quán)利要求M所述的方法，其特征在于，所述流體相包括試劑，所述試劑與所述基材或與結(jié)合到所述基材上的物質(zhì)反應(yīng)。
56.如權(quán)利要求55所述的方法，其特征在于，所述流體相是液相，且所述方法包括固相合成，且所述試劑與所述基材或結(jié)合到所述基材上的物質(zhì)反應(yīng)，以去除保護(hù)基團(tuán)，從而通過(guò)共價(jià)鍵的形成活化官能團(tuán)，或向所述基材或所述物質(zhì)添加合成結(jié)構(gòu)單元。
57.如權(quán)利要求M所述的方法，其特征在于，所述流體相是液相，所述液相包括生物分子或用于生物分子的特定結(jié)合部分或其它試劑，所述液相在與具有預(yù)定特性的分析物接觸時(shí)，經(jīng)歷這種分析物專有的過(guò)程以產(chǎn)生可探測(cè)響應(yīng)。
58.如權(quán)利要求57所述的方法，其特征在于，所述方法還包括探測(cè)所述可探測(cè)響應(yīng)。
59.如權(quán)利要求48至52中任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述流體相是液相，且所述液相洗滌所述細(xì)長(zhǎng)固相。
60.如權(quán)利要求48至59中任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述方法還包括將試劑從沉積裝置沉積在所述細(xì)長(zhǎng)固相上。
61.如權(quán)利要求50或從屬于權(quán)利要求50時(shí)的權(quán)利要求51至60中任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述設(shè)備是第一所述設(shè)備且與第二所述設(shè)備組合，以提供一路徑，所述細(xì)長(zhǎng)固相沿所述路徑移出所述第一設(shè)備的所述第二固相端口并進(jìn)入所述第二設(shè)備的第一固相端口，然后穿過(guò)所述第二設(shè)備的所述內(nèi)腔并移出所述第二設(shè)備的第二固相端口，同時(shí)使流體流過(guò)所述第二設(shè)備。
62.如權(quán)利要求61所述的方法，其特征在于，共用流體源供給流過(guò)所述第一所述設(shè)備和所述第二所述設(shè)備的流體。
63.如權(quán)利要求61所述的方法，其特征在于，流過(guò)所述第一設(shè)備的流體從不同于流過(guò)所述第二設(shè)備的流體的流體源供給。
64.如權(quán)利要求63所述的方法，其特征在于，流過(guò)所述第一設(shè)備的流體包括與所述基材或與結(jié)合到所述基材上的物質(zhì)反應(yīng)的試劑，或包括標(biāo)記好的試劑，且流過(guò)所述第二設(shè)備的流體洗滌所述細(xì)長(zhǎng)固相。
65.如權(quán)利要求61至63中任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述方法包括固相合成， 其中在進(jìn)行所述合成時(shí)所述細(xì)長(zhǎng)固相移動(dòng)通過(guò)多個(gè)連續(xù)的所述設(shè)備，所述設(shè)備中每個(gè)設(shè)備內(nèi)的所述固相和所述流體相接觸在一起，以進(jìn)行所述合成的相應(yīng)步驟，所述相應(yīng)步驟中的每個(gè)步驟或者在單個(gè)所述設(shè)備中進(jìn)行，或者在一個(gè)接一個(gè)設(shè)置的多個(gè)所述設(shè)備中進(jìn)行。
66.如權(quán)利要求65所述的方法，其特征在于，所述方法還包括將多個(gè)合成結(jié)構(gòu)單元空間定位到所述細(xì)長(zhǎng)固相上，以使所述多個(gè)合成結(jié)構(gòu)單元與所述基材或結(jié)合到所述基材上的物質(zhì)反應(yīng)，從而形成不同物質(zhì)的陣列。
67.如權(quán)利要求66所述的方法，其特征在于，所述固相合成形成合成后固相，所述合成后固相包括在空間上不同的區(qū)域的陣列，每個(gè)區(qū)域包含結(jié)合到所述基材上的相應(yīng)預(yù)定結(jié)構(gòu)的最終產(chǎn)品分子，所述方法還包括使所述合成后固相暴露于試劑，當(dāng)所述試劑與具有預(yù)定特性的分析物接觸時(shí)，經(jīng)歷這種分析物專有的過(guò)程以形成可探測(cè)響應(yīng)；以及測(cè)定每個(gè)在空間上不同的區(qū)域的所述可探測(cè)響應(yīng)的存在和/或量。
68.如權(quán)利要求67所述的方法，其特征在于，所述暴露步驟包括使所述合成后固相穿過(guò)如權(quán)利要求1至12中任何一項(xiàng)所述的設(shè)備的管道，同時(shí)也使包括所述試劑的液相穿過(guò)所述管道。
69.如權(quán)利要求67或權(quán)利要求68所述的方法，其特征在于，所述方法還包括識(shí)別形成預(yù)定可探測(cè)響應(yīng)的最終產(chǎn)品分子結(jié)構(gòu)；重復(fù)權(quán)利要求67或權(quán)利要求68的方法，以產(chǎn)生形成預(yù)定可探測(cè)響應(yīng)的結(jié)構(gòu)的改性部， 每個(gè)改性部占據(jù)所述在空間上不同的區(qū)域；以及測(cè)定由所述改性部占據(jù)的所述在空間上不同的區(qū)域的可探測(cè)響應(yīng)的量。
70.如權(quán)利要求65至69中任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述方法涉及使用如權(quán)利要求17所限定的設(shè)備，其中所述傳感器測(cè)定結(jié)合到所述基材上的物質(zhì)的產(chǎn)率或純度的指示參數(shù)，且所述處理器編程成控制所述至少一個(gè)可控裝置，以改進(jìn)所述產(chǎn)率或純度。
71.一種用于合成和篩選分子的方法，所述方法包括使細(xì)長(zhǎng)固相移動(dòng)通過(guò)相繼的處理工位，每個(gè)工位用于進(jìn)行固相合成的相應(yīng)階段，所述處理工位中的至少一個(gè)適于將合成結(jié)構(gòu)單元空間定位到所述固相上，由此在所述合成結(jié)束時(shí)，在所述固相上形成在空間上不同的區(qū)域的陣列，每個(gè)區(qū)域由具有相應(yīng)預(yù)定結(jié)構(gòu)的最終產(chǎn)品分子占據(jù)；使其上形成所述陣列的所述固相移動(dòng)通過(guò)處理工位，在所述處理工位處所述固相與試劑接觸，當(dāng)所述試劑與具有預(yù)定特性的分析物接觸時(shí)，所述試劑經(jīng)歷這種分析物專有的過(guò)程，以形成可測(cè)量響應(yīng)；測(cè)量每個(gè)在空間上不同的區(qū)域的所述可測(cè)量響應(yīng)的量；以及識(shí)別形成預(yù)定可測(cè)量響應(yīng)的最終產(chǎn)品分子結(jié)構(gòu)。
72.如權(quán)利要求71所述的方法，其特征在于，所述方法包括下列步驟重復(fù)權(quán)利要求71的方法，以產(chǎn)生形成預(yù)定可測(cè)量響應(yīng)的結(jié)構(gòu)的改性部，每個(gè)改性部占據(jù)所述在空間上不同的區(qū)域；以及測(cè)量由所述改性部占據(jù)的所述在空間上不同的區(qū)域的所述可測(cè)量響應(yīng)的量。
73.如權(quán)利要求72所述的方法，其特征在于，所述最終產(chǎn)品分子包括選自多糖、多肽和多核苷酸的聚合物，且所述改性包括改變所述聚合物的單體序列。
74.如權(quán)利要求72所述的方法，其特征在于，所述最終產(chǎn)品分子包括有機(jī)小分子，且所述改性包括改變至少一部分所述分子的結(jié)構(gòu)。
75.如權(quán)利要求72所述的方法，其特征在于，所述最終產(chǎn)品分子包括有機(jī)小分子，且形成預(yù)定可探測(cè)響應(yīng)的結(jié)構(gòu)包括具有至少一個(gè)取代基的環(huán)狀部分，且所述改性包括改變所述取代基的結(jié)構(gòu)。
76.如權(quán)利要求72所述的方法，其特征在于，所述最終產(chǎn)品分子包括小的有機(jī)分子，且所述形成預(yù)定可探測(cè)響應(yīng)的結(jié)構(gòu)包括至少一個(gè)官能團(tuán)，且所述改性包括使所述官能團(tuán)反應(yīng)以形成多個(gè)不同結(jié)構(gòu)。
77.如權(quán)利要求72至76中任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，計(jì)算機(jī)經(jīng)過(guò)編程，從而識(shí)別形成所述預(yù)定可測(cè)量響應(yīng)的所述最終產(chǎn)品分子結(jié)構(gòu)，并改變所述固相合成的至少一個(gè)合成階段，對(duì)已識(shí)別的結(jié)構(gòu)響應(yīng)使得權(quán)利要求71所述的過(guò)程隨著至少一個(gè)合成階段中的合成結(jié)構(gòu)單元的改變而重復(fù)。
78.如權(quán)利要求71至77中任何一項(xiàng)所述的方法，其特征在于所述試劑包括標(biāo)記好的結(jié)合部件，且測(cè)量過(guò)程包括洗滌所述固相，然后測(cè)量通過(guò)所述最終產(chǎn)品分子指示結(jié)合到所述固相上的標(biāo)記的量的參數(shù)；或者所述試劑包括酶或酶底物，所述酶底物具有根據(jù)所述底物上所述酶的活性而改變的可測(cè)量參數(shù)，且所述測(cè)量包括測(cè)量所述可測(cè)量參數(shù)。
79.如權(quán)利要求78所述的方法，其特征在于，所述酶底物是生色底物或熒光底物。
80.如權(quán)利要求78或79所述的方法，其特征在于，與所述試劑接觸包括依次使所述固相與所述酶接觸，然后與所述酶底物接觸。
81.一種用于合成和篩選分子的設(shè)備，所述設(shè)備提供用于細(xì)長(zhǎng)固相沿其移動(dòng)的路徑，并包括從上游到下游方向沿所述路徑設(shè)置的相繼的處理工位，每個(gè)工位用于進(jìn)行固相合成的相應(yīng)階段，所述處理工位中的至少一個(gè)包括多個(gè)沉積裝置，所述多個(gè)沉積裝置用于將合成結(jié)構(gòu)單元以空間定位方式沉積到所述固相上；處理工位，所述處理工位用于使所述固相與試劑接觸，所述試劑在與具有預(yù)定特性的分析物接觸時(shí)，經(jīng)歷這種分析物專有的過(guò)程，以形成可測(cè)量響應(yīng)；以及測(cè)量工位，所述測(cè)量工位用于測(cè)量每個(gè)在空間上不同的區(qū)域的所述可測(cè)量響應(yīng)的量， 所述設(shè)備還包括計(jì)算機(jī)，所述計(jì)算機(jī)適于與所述測(cè)量工位信號(hào)通信或已經(jīng)與所述測(cè)量工位信號(hào)通信，并編程成識(shí)別所述預(yù)定可測(cè)量響應(yīng)，并根據(jù)所述計(jì)算機(jī)可得到的數(shù)據(jù)確定所述相應(yīng)最終產(chǎn)品分子的結(jié)構(gòu)。
82.如權(quán)利要求1至22中任何一項(xiàng)所述的設(shè)備，其特征在于，當(dāng)包括在用于合成和篩選分子的合成設(shè)備中時(shí)，所述合成設(shè)備提供細(xì)長(zhǎng)固相沿其移動(dòng)的路徑，所述設(shè)備包括沿所述路徑在下游方向設(shè)置的相繼的處理工位，每個(gè)工位用于進(jìn)行固相合成的相應(yīng)階段，所述處理工位中的至少一個(gè)包括多個(gè)沉積裝置，所述多個(gè)沉積裝置用于將合成結(jié)構(gòu)單元以空間定位方式沉積到所述固相上，且所述處理工位中的至少一個(gè)包括權(quán)利要求1至22中任何一項(xiàng)所述的設(shè)備；處理工位，所述處理工位用于使所述固相與試劑接觸，所述試劑在與具有預(yù)定特性的分析物接觸時(shí)，經(jīng)歷這種分析物專有的過(guò)程，以形成可測(cè)量響應(yīng)；以及測(cè)量工位，所述測(cè)量工位用于測(cè)量每個(gè)在空間上不同的區(qū)域的所述可測(cè)量響應(yīng)的量。
全文摘要
一種用于使移動(dòng)細(xì)長(zhǎng)固相，例如帶材，與流動(dòng)流體相接觸的設(shè)備和系統(tǒng)，以及在例如固相合成中使用該設(shè)備和系統(tǒng)的方法。具體設(shè)備包括(i)管道，該管道具有圓形或非圓形橫截面，并限定內(nèi)腔以容納流動(dòng)流體相和移動(dòng)細(xì)長(zhǎng)固相；(ii)流體相端口，該流體相端口與內(nèi)腔連通，以允許流體相進(jìn)入內(nèi)腔、流過(guò)內(nèi)腔并流出內(nèi)腔；以及(iii)固相端口，該固相端口與內(nèi)腔連通，以允許流動(dòng)固相進(jìn)入內(nèi)腔、移動(dòng)通過(guò)內(nèi)腔并移出內(nèi)腔，該設(shè)備適于防止流體從其內(nèi)部通過(guò)固相端口流出。還提供了用于合成和篩選分子的連續(xù)過(guò)程，包括使細(xì)長(zhǎng)固相穿過(guò)連續(xù)處理工位，在各處理工位進(jìn)行固相合成的不同階段，并篩選具有活性的合成分子。
文檔編號(hào)B01J19/00GK102271801SQ201080004351
公開(kāi)日2011年12月7日 申請(qǐng)日期2010年1月4日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月7日
發(fā)明者A·R·R·普利維 申請(qǐng)人:瑞典仿生3000有限公司