專利名稱：內(nèi)毒素吸著劑的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于從生物流體中除去內(nèi)毒素的吸著劑，該吸著劑具有不溶于水的多孔載體以及固定在該載體上的多粘菌素。
背景技術(shù)：
內(nèi)毒素為革蘭氏陰性細(xì)菌的細(xì)胞壁中的脂多糖(LPS)，并且通過細(xì)胞裂解被釋放。 事實上，脂多糖為革蘭氏陰性細(xì)菌的外細(xì)胞膜中最為常見的脂質(zhì)成分。內(nèi)毒素為致熱物質(zhì)， 即如果內(nèi)毒素在例如由微生物引起的中毒過程中到達(dá)人體，則受感染的個體會產(chǎn)生嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)并發(fā)燒，以及呈現(xiàn)全身性的效應(yīng)。內(nèi)毒素在血液循環(huán)中存在會導(dǎo)致免疫細(xì)胞不可控的活化，并導(dǎo)致凝血系統(tǒng)不平衡。取決于其濃度，其可導(dǎo)致敗血癥，敗血癥的病征包括 (但不限于)高燒、低血壓，而在嚴(yán)重的情況下，病征為多器官衰竭。敗血癥是一種須非常認(rèn)真地對待的疾病；患有嚴(yán)重的敗血癥或敗血性休克的人的死亡率為大約30-60%，這取決于該疾病的嚴(yán)重程度。免疫力受損的病人(例如肝病病人或化療中的病人)也易于受到細(xì)菌感染，并因此呈現(xiàn)內(nèi)毒素中毒的癥狀。脂多糖分子的結(jié)構(gòu)為三個部分脂質(zhì)A形成了朝向該細(xì)菌細(xì)胞的分子區(qū)域；該分子被脂質(zhì)A緊固在該革蘭氏陰性細(xì)菌的外膜中。該LPS分子還具有中部的、被高度保護的核心區(qū)域，其被結(jié)合至脂質(zhì)A。第三和最外部的區(qū)域由0-特定多糖(0-抗原)形成，其結(jié)構(gòu)在各種革蘭氏陰性細(xì)菌中變化可以很大。毒性效應(yīng)歸因于脂質(zhì)A，其在細(xì)胞裂解期間首先被釋出。通過使用合適的吸著劑能夠從被內(nèi)毒素污染的生物流體(例如血液或血漿)中除去內(nèi)毒素。由此可對患有內(nèi)毒素中毒或敗血癥的病人，尤其在體外血液凈化(除去法 (apheresis))的范疇中，提供治療。除去方法是在體外進行的方法，當(dāng)中不但除去與病理生理學(xué)相關(guān)的血液和血漿成分(例如生物分子如(糖)蛋白、肽、脂質(zhì)、脂蛋白以及脂多糖)，還除去血液細(xì)胞以及血漿。 除去方法一方面能夠被用于診斷及治療的目的，另一方面亦代表著非常有效的可能性-可用于從健康的人獲取足夠的量以及足夠高純度的特定血液成分。重大的意義歸因于該治療性的除去法，因為對于特定的跡象，這經(jīng)常是藥物治療外非常有效的備選方案，其同時具有少副作用。因此，在血漿除去方法中，血漿能夠被完全地分離，并被替代溶液取代，或者通過使用吸著劑從其中僅除去特定的成分(例如LDL，內(nèi)毒素或免疫球蛋白)，而該血漿隨后返回至供體/病人。為了從被內(nèi)毒素污染的生物流體(通常為血液或血漿)中除去內(nèi)毒素，使其與通常位于吸著設(shè)備中的吸著劑緊密地接觸。內(nèi)毒素被結(jié)合至該吸著劑的表面，并從該生物流體中被除去。沒有內(nèi)毒素的生物流體返回至病人。吸著設(shè)備位于體外血液回路中的血液側(cè)， 或者位于體外血液凈化設(shè)備的血漿回路中的濾液側(cè)。與內(nèi)毒素結(jié)合的能力和速度是是基于吸著劑組合物的性質(zhì)。通過吸著劑來與內(nèi)毒素結(jié)合的速度對病人的生存是具決定性的。剩余用來從病人的血液中除去內(nèi)毒素的時間是非常短的(<12個小時)，而在嚴(yán)重的敗血癥中，則僅有幾個小時。已經(jīng)表明了陰離子交換樹脂(例如結(jié)合至纖維素的DEAE或PEI基團)是非常適合于與內(nèi)毒素結(jié)合。然而，與體內(nèi)凝固系統(tǒng)的重要因子(例如蛋白C和蛋白S)不想要的結(jié)合，以及與其相關(guān)的凝固問題都是不利的。通過使用特定的吸著劑，其帶有對抗內(nèi)毒素的固定的抗體，能夠避免這些凝固問題。然而，由于經(jīng)濟上的原因，此種可能的應(yīng)用是有限的。在一開始提到的吸著劑的類型已知為非常有用的替代物，其中的多粘菌素分子固定在不溶于水的多孔載體。多粘菌素是用于治療革蘭氏陰性細(xì)菌感染的抗生素物質(zhì)。多粘菌素嚙合入細(xì)胞壁結(jié)構(gòu)，其提高細(xì)胞膜的滲透性，細(xì)胞裂解因此而發(fā)生。多粘菌素不但與磷脂結(jié)合，還更會以高親和力與脂多糖(內(nèi)毒素)結(jié)合。由于多粘菌素具有毒害神經(jīng)和毒害腎臟的效應(yīng)，故僅有多粘菌素B和多粘菌素E (粘菌素)具有一定的治療意義。多粘菌素B和/或多粘菌素E 因此僅適用于口服及外用的治療形式。由于其毒性效應(yīng)，其不適用于內(nèi)毒素中毒或敗血癥的以非經(jīng)口服的、全身性的治療。然而，已被證實以共價的形式將多粘菌素(特別是多粘菌素B)綁定至不溶于水的載體并使用已涂布多粘菌素B的載體作為吸著劑以從被污染的生物流體中除去內(nèi)毒素是有好處的。第EP 0110 409A號歐洲專利公開了由多孔玻璃(FPG 2000)制成的固定多粘菌素 B的載體，以及基于纖維素(CellulofineA-3)的固定多粘菌素B的多糖載體。多粘菌素B 以共價的形式與由纖維素或衍生的纖維素制成的微粒形成共價鍵亦是已知的。[Weber V., Loth F. , Linsberger I. , Falkenhagen D. Int. J. Art if. Organs 25(7),679]使用已涂布多粘菌素的纖維素載體能夠達(dá)至高水平的吸附內(nèi)毒素，然而，其亦具有缺點，即多粘菌素與這些載體形成共價形式的鍵，所以在與該多粘菌素結(jié)合之前，該纖維素必須在化學(xué)上先被活化。第EP 0 129 786A2號歐洲專利記載了一種具有纖維性載體的內(nèi)毒素解毒物料， 多粘菌素以共價的形式被固定在該載體上。該纖維性載體備有功能團，以共價的形式將多粘菌素結(jié)合至載體的表面。來自于第EP 0 129 786號歐洲專利的內(nèi)毒素解毒物料在市場上作為用于吸附模塊的填充物料(商品名Toraymyxin) [Shoji H. 2003. Extracorporeal endotoxin removal for the treatment of sepsis :endotoxin adsorption cartridge (Toraymyxin)]，而且其在當(dāng)時是唯一被批準(zhǔn)在體外血液凈化的范疇中用于臨床治療敗血癥的吸著劑。關(guān)于具有固定的多粘菌素B的纖維載體之有效性的評論文獻(xiàn)是在近期才出片反[Cruz DN et al. 2007 ；Effectiveness of polymyxin B-immobilized fiber column in sepsis :a systematic review. Crit. Care 11(3) :137]，其中所述的治療質(zhì)素被闡述為未達(dá)到最佳效果。該已知的基于通過多粘菌素來綁定內(nèi)毒素的吸著劑具有與內(nèi)毒素結(jié)合能力低以及結(jié)合速度慢的缺點。由于多粘菌素經(jīng)由NH2基團被結(jié)合至聚合物，故對內(nèi)毒素的進入是有難度的。其他的缺點因昂貴和復(fù)雜的生產(chǎn)方法以及與其相關(guān)的更高的生產(chǎn)成本而起。雖然通過在臨床應(yīng)用上述的Toraymyxin吸附模塊已能夠降低患有內(nèi)毒素中毒(特別是敗血癥)的病人的死亡率，但是盡管采用了最大程度的治療，患有嚴(yán)重敗血癥和敗血性休克的病人的死亡率仍然非常高。由于此原因以及發(fā)生敗血癥情況是高且正在增長中，對于對內(nèi)毒素有著已改良的吸著表現(xiàn)的吸著劑，有著高的需求。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明的目的為提供一種吸著劑，通過使用該吸著劑可從生物流體中大量及高速地除去內(nèi)毒素。此目的通過一開始提到的該種類型的吸著劑而實現(xiàn)，其中根據(jù)本發(fā)明，該載體具有中性的、疏水的表面，并且多粘菌素通過疏水相互作用而被固定在該載體的表面上。歸功于本發(fā)明的吸著劑，吸著內(nèi)毒素的能力和吸著內(nèi)毒素的速度得到了顯著的提升。在意料不到的程度上，發(fā)明人已證實與已知的吸著劑相比，通過本發(fā)明的吸著劑在一段短的作用時間之后，便可將大量的內(nèi)毒素從被內(nèi)毒素污染的生物流體中被結(jié)合(bound)。這在治療上具有很大的優(yōu)點，特別是對于患有敗血癥的病人，因為大量的生物流體能夠在短時間內(nèi)變成沒有內(nèi)毒素。通過本發(fā)明的吸著劑，患有嚴(yán)重敗血癥的病人的生存機會就可提高。如前已經(jīng)提及，通過吸著劑來結(jié)合內(nèi)毒素的速度對病人的生存是具決定性的。歸功于根據(jù)本發(fā)明的吸著劑，體外血液凈化的范疇中治療的時段也能夠被縮短，而時間、金錢和人力資源能被節(jié)省。與已知的吸著劑相比，本發(fā)明的另一個優(yōu)點在于其特別簡單的生產(chǎn)過程，因為多粘菌素通過疏水相互作用而被固定(使用多粘菌素分子的疏水部分)在中性的、疏水的載體表面上。根據(jù)本發(fā)明的吸著劑的對內(nèi)毒素結(jié)合的效力的增強可被解釋為如下透過疏水相互作用而介導(dǎo)的結(jié)合使多粘菌素的NH2基團外露，而其全部在實質(zhì)上可用于與內(nèi)毒素結(jié)合。將多粘菌素固定在載體上無需復(fù)雜的化學(xué)步驟。因此能夠經(jīng)濟地以及可再生地生產(chǎn)根據(jù)本發(fā)明的吸著劑。疏水相互作用具有重要的生物化學(xué)意義，并是基于以下現(xiàn)象疏水分子在極性環(huán)境中趨向于締合。疏水相互作用因此就其本身而言不是一種力，而是受極性環(huán)境所迫。在本發(fā)明中，該疏水相互作用在多粘菌素分子的疏水部分和多孔載體的中性的、疏水的內(nèi)表面和外表面之間發(fā)生。在本公開的內(nèi)容中，術(shù)語“吸著劑”被理解為進行吸著的劑，更優(yōu)選的是進行吸附的劑，即位于生物流體中的分子通過吸著劑的表面力而被緊固。在說明書中，還使用了術(shù)語 “吸附劑(adsorption agent) ” 或“吸附劑體(adsorbent) ” 或“吸附體(adsorber) ”，以代替術(shù)語“吸著劑”。根據(jù)本發(fā)明，提供吸著劑，以從被內(nèi)毒素污染的生物流體中吸附內(nèi)毒素。 根據(jù)本發(fā)明的吸著劑尤其用于所有的體外血液凈化中，特別是用于患有敗血癥情況的病人身上。在本發(fā)明的范疇內(nèi)使用的措辭“生物流體”可涉及無細(xì)胞的液體(特別是血漿)或含有細(xì)胞的液體(特別是血液)。由于在體外血液凈化的過程中還有需要將其他的液體，例如含有抗凝劑的溶液(肝素溶液、檸檬酸鹽溶液)或替代溶液(電解質(zhì)，補充液體流失的液體)導(dǎo)入體外血液回路或血漿回路中，故生物流體還可被理解為已稀釋的血液或已稀釋的血漿。本發(fā)明主要計劃用于人類的醫(yī)藥領(lǐng)域，因此主要涉及人類的生物流體。然而，這不排除本發(fā)明還可被用于獸醫(yī)藥領(lǐng)域。
多粘菌素是已知最初起源于多粘芽孢桿菌(Bacillus polymyxa)的化合物。尤其需注意的是多粘菌素B和多粘菌素E (粘菌素)。在本公開的內(nèi)容中，獨立權(quán)利要求1中所使用的術(shù)語“不溶于水的多孔載體，該載體具有中性的、疏水的表面”涉及多孔的、不溶于水的固體，其具有外表面和內(nèi)表面。該外表面和內(nèi)表面是中性的和疏水的。術(shù)語“中性的”應(yīng)被理解為非離子性的。本發(fā)明尤其指向微粒狀的載體。如果載體是疏水性的聚合物，在實踐中是特別有利。因此能確保載體物料良好的可再生性，特別是就孔隙度和顆粒的大小而言?？紫抖群皖w粒的大小還能非常恰當(dāng)?shù)馗淖儭?該疏水性的聚合物既能為均聚物，又能為雜聚物。已證實已交聯(lián)的聚苯乙烯聚合物特別有利于實際的表現(xiàn)。在體外血液凈化期間，對與病人的體液接觸的裝置組件的無菌性有著高要求。這也適用于吸著劑。已交聯(lián)的聚苯乙烯聚合物以熱量和化學(xué)物質(zhì)方面的高穩(wěn)定性著稱，而且已在臨床實踐中被證實。多粘菌素和載體之間的疏水相互作用的強度一方面由中性的、疏水的載體的疏水性所決定，另一方面由介質(zhì)的離子強度所決定。上文已提及，多粘菌素具有毒害神經(jīng)和毒害腎臟的效應(yīng)。因此，多粘菌素以盡可能最牢固的方式與載體的外表面和內(nèi)表面結(jié)合是理想的。在特別優(yōu)選的變體中，已交聯(lián)的聚苯乙烯聚合物為聚苯乙烯-二乙烯基苯共聚物。聚苯乙烯-二乙烯基苯共聚物的表面具有高度的疏水性，而多粘菌素達(dá)致非常牢固地與載體表面結(jié)合。發(fā)明人已經(jīng)證實多粘菌素在經(jīng)由疏水相互作用而固定之后，無多粘菌素可被釋放至生物流體。然而，還可以使用其他為相關(guān)領(lǐng)域的技術(shù)人員所熟知的中性的、疏水的、具有高度疏水性的聚合物。發(fā)明人已證實在對本發(fā)明的吸著劑進行高壓滅菌之后沒有多粘菌素被解吸，故測量不到內(nèi)毒素結(jié)合的減少。這對于病人的安全是非常有利的。此外，已發(fā)現(xiàn)就內(nèi)毒素的吸附而言，多孔載體的孔隙大小也是重要的。如果多孔載體具有確定的平均孔隙大小則為有利，就可再生性來說亦然。載體的平均孔隙大小總是涉及在經(jīng)由疏水相互作用引致的多粘菌素的運移之前的平均孔隙大小。如果多孔載體是由合成的聚合物生產(chǎn)，平均孔隙大小就能被非常恰當(dāng)?shù)卦O(shè)定。雖然本領(lǐng)域的技術(shù)人員知道術(shù)語“聚合物的平均孔隙大小”應(yīng)如何被理解，并知道如何能夠特意地設(shè)定孔隙度或平均孔隙大小，但盡管如此，為求清晰，此術(shù)語在此被簡要地定義。平均孔隙大小與孔的平均直徑有關(guān)。在孔的直徑的高斯(Gaussian)大小分布中，孔的平均直徑是相應(yīng)于分布曲線的最大值的孔的直徑。例如使用氮吸附法(記載在ffeberet et al. 2008. Neutral styrene divinylbenzene copolymers for adsorption of toxins in liver failure. Biomacromolecules 9(4) :1322-1328)或使用壓汞法可確定孔的平均直徑。通過所參與的單體或共單體、溶液、或調(diào)制劑的濃度的變化來設(shè)定聚合物的孔隙大小。所選定的聚合物的孔越小，則可用于吸著(特別是吸附)的聚合物的內(nèi)表面面積越大?？自酱螅瑒t更大的分子能更好地通過孔。用來生產(chǎn)具有確定的孔隙大小的合成的、疏水的聚合物的方法可以被用于本發(fā)明，其記載在上述由Weber等人所著的出版物中。已經(jīng)表明了如果該載體的平均孔隙大小為至少15nm，則內(nèi)毒素可以透過吸著劑而被特別地吸著。優(yōu)選地，該載體的平均孔隙大小為至少30nm。然而，如果未涂布的載體的平均孔隙大小不大于120nm，則在體外血液凈化的臨床應(yīng)用上是有好處的。否則該吸著劑的內(nèi)表面面積會變得太小；因而降低對內(nèi)毒素的吸著能力(對內(nèi)毒素的吸附能力)。在實驗室的實驗中(見以下的例子)，當(dāng)未涂布的載體的平均孔隙大小為30-40nm時，可獲得非常好的結(jié)果。在特別有利的變體中，未涂布的載體的平均孔隙大小大約為80-100nm。在此變體中，內(nèi)毒素從生物流體中以特別快的速度和高效率被除去，因此只需要少量的吸著劑去與大量的內(nèi)毒素結(jié)合。例如，當(dāng)根據(jù)本發(fā)明的吸著劑的這變體的濃度在體外血漿回路中被用作為懸液時，其能被選擇為(重量百分比，體積百分比)。包含呈微粒形式的吸著劑懸液的體外血漿回路作為基于微球的解毒系統(tǒng)(MDS)的核心成分。從第EP 077622 號歐洲專利和第US 5855782號美國專利已知MDS。此外，在吸著步驟期間，吸著劑的形式也是重要的。在有利的變體中，根據(jù)本發(fā)明的吸著劑呈微粒的形式。粒子的大小影響吸附的動力學(xué)。此外，當(dāng)粒子小時，會導(dǎo)致大的表面積/體積比。在有利的子變體中，該些微粒的粒子大小為20μπι或更小。微粒尤其地被用于MDS中，其已在上文中提及。在膜狀過濾器的濾液側(cè)上，微粒以懸液的方式于凈化回路中循環(huán)。然而，如果膜狀過濾器泄漏，則存在著以下的危險微粒會到達(dá)體外血液回路，接著到達(dá)病人的身體，并在其中導(dǎo)致肺部栓塞。因此，在另一個子變體中，如果微粒的粒子大小為8 μ m或更小，理想地為5 μ m或更小是有利的，因為這些粒子小， 肺部栓塞的危險就能夠避免。根據(jù)本發(fā)明的吸著劑主要用于體外血液凈化(除去法)。在本發(fā)明的重要的應(yīng)用中，該吸著劑能夠被用作為吸著設(shè)備的填充物料。吸著設(shè)備能夠以柱狀物或藥筒進行實施。取決于使用何種血液凈化裝置或使用何種血液凈化方法(血液灌流法(hemoperfusion)、血漿取出法(plasmapheresis)/血漿吸附法 (plasmasorption))而定，吸著設(shè)備可位于體外血液回路中的血液側(cè)，或者位于濾液側(cè)上的血漿回路中。生物流體(血液或血漿)流過該吸著設(shè)備，內(nèi)毒素與吸著劑中已固定的多粘菌素分子結(jié)合。已凈化的血液或血漿流回至病人。另外的可能用途涉及血漿回路，其中提供在血漿中以懸液的形式分布的吸著劑。 此種血漿回路的例子可在上述MDS中以裝置元件的形式被找到。所提供的在血漿回路中的吸著劑懸液優(yōu)選地呈微粒的形式。雖然根據(jù)本發(fā)明的內(nèi)毒素吸著劑主要用于體外血液凈化(除去法)中，但將其用于色譜法中亦是能想象到的。吸著劑因此能夠被用作為色譜柱的填充物料，以凈化載有內(nèi)毒素的血液或血漿。從生物流體或水中除去內(nèi)毒素的其他應(yīng)用也是可以想象到的。根據(jù)本發(fā)明的吸著劑或含有本發(fā)明的吸著劑的吸著設(shè)備或含有懸浮著本發(fā)明的吸著劑懸液的血漿回路是特別適合用于治療敗血癥。此外，本發(fā)明涉及一種從生物流體中除去內(nèi)毒素的方法，其中使被內(nèi)毒素污染的生物流體與根據(jù)本發(fā)明的吸著劑接觸。如上所述，該生物流體可流過包含該吸著劑的吸著設(shè)備。然而，該吸著劑也能夠懸浮在該生物流體中。后者的例子為上述的MDS。生物流體可為血液或血漿。
具體實施例方式以下利用以非限制性為基礎(chǔ)的例子更仔細(xì)地解釋本發(fā)明。1.例1 生產(chǎn)根據(jù)本發(fā)明的吸著劑(吸附體)
為了生產(chǎn)根據(jù)本發(fā)明的吸著劑，使用多粘菌素B涂布具有不同孔隙大小的、中性的、疏水的聚苯乙烯-二乙烯基苯共聚物，即多粘菌素B經(jīng)由聚苯乙烯-二乙烯基苯共聚物的外表面和內(nèi)表面上的疏水相互作用而被吸附。1. 1.提供中件的、疏水的聚合物表1中列出了聚苯乙烯-二乙烯基苯共聚物(簡稱為“聚合物”或“載體”或“未涂布的吸附體”)的各種平均孔隙大小。表1 聚苯乙烯-二乙烯基苯共聚物
權(quán)利要求
1.一種用于從生物流體中除去內(nèi)毒素的吸著劑，該吸著劑具有不溶于水的多孔載體以及固定在該載體上的多粘菌素，其特征在于該載體具有中性的、疏水的表面并且多粘菌素通過疏水相互作用而被固定在載體的表面上。
2.根據(jù)權(quán)利要求1的吸著劑，其特征在于該載體為疏水聚合物。
3.根據(jù)權(quán)利要求2的吸著劑，其特征在于該疏水聚合物為已交聯(lián)的聚苯乙烯聚合物， 尤其為聚苯乙烯-二乙烯基苯共聚物。
4.根據(jù)權(quán)利要求1至3其中一項的吸著劑，其特征在于該載體的平均孔隙大小為至少 15nm，優(yōu)選地為至少30nm。
5.根據(jù)權(quán)利要求1至4其中一項的吸著劑，其特征在于該載體的平均孔隙大小為不大于 120nm。
6.根據(jù)權(quán)利要求4和5其中一項的吸著劑，其特征在于該載體的平均孔隙大小大約為 80-100nm。
7.根據(jù)權(quán)利要求1至6其中一項的吸著劑，其特征在于該吸著劑呈微粒的形式。
8.根據(jù)權(quán)利要求7的吸著劑，其特征在于該微粒的粒子大小為20μ m或更小，優(yōu)選地為 8 μ m或更小，理想地為5 μ m或更小。
9.一種吸著設(shè)備，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至8其中一項的吸著劑。
10.一種血漿回路，其包含根據(jù)權(quán)利要求1至8其中一項的吸著劑的懸液。
11.一種從生物流體中除去內(nèi)毒素的方法，其特征在于將被內(nèi)毒素污染的生物流體與根據(jù)權(quán)利要求1至8其中一項的吸著劑產(chǎn)生接觸。
12.根據(jù)權(quán)利要求11所述的方法，其特征在于該生物流體為血液或血漿。
13.根據(jù)權(quán)利要求1至8其中一項的吸著劑用于治療敗血癥。
14.根據(jù)權(quán)利要求9的吸著設(shè)備用于治療敗血癥。
15.根據(jù)權(quán)利要求10的血漿回路用于治療敗血癥。
16.使用根據(jù)權(quán)利要求1至8其中一項的吸著劑，其用作為在基于微球的解毒系統(tǒng) (MDS)中的吸著劑。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種用于從生物流體中除去內(nèi)毒素的吸著劑，該吸著劑具有不溶于水的多孔載體以及固定在該載體上的多粘菌素，該載體具有中性的、疏水的表面并且多粘菌素通過疏水相互作用而被固定在載體的表面上。該吸著劑用于體外血液凈化中，特別用于治療患有敗血癥的人。
文檔編號B01D15/00GK102361689SQ201080013197
公開日2012年2月22日 申請日期2010年1月20日 優(yōu)先權(quán)日2009年1月22日
發(fā)明者維多利亞·韋伯, 迪特爾·法爾肯哈根 申請人:弗雷森紐斯醫(yī)療護理德國有限責(zé)任公司