專利名稱：制造固體珠粒的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種用于制造固體珠粒，所述固體珠粒尤其但非排他性地指容納有生物相容性聚合物和一種或多種藥物活性成分的固體珠粒。
背景技術(shù)：
已知的有包括一種或多種藥物活性成分(或其前體)的固體珠粒。這種珠?？捎迷凇胺e存注射”(depot injection)中，以將藥物活性成分在一段時(shí)間內(nèi)投送至患者。這種珠粒通常是多分散的，因此難以預(yù)期和/或控制釋藥特性。另外，要修正珠粒的處理、從而以理想并可預(yù)期的方式來(lái)控制珠粒的釋藥特性，也是困難的。使用多種技術(shù)來(lái)生產(chǎn)固體珠粒。例如，使用壓電分散器的一代珠粒是已知的，其中壓電分散器用于形成液體的液滴，所述液體包括有溶解于溶劑中的聚合物。所述溶劑是通過(guò)使液滴沉淀在溶劑(而非聚合物)可溶于其中的液體中、而從液體中萃取出來(lái)的，這樣，留下的便是固體珠粒。許多這類方法教導(dǎo)的是，溶劑的萃取是緩慢進(jìn)行的(例如，經(jīng)過(guò)數(shù)小時(shí))。在已知的其他方法中，可通過(guò)同步蒸發(fā)與萃取的機(jī)制來(lái)形成固體珠粒。也使用微流體裝置來(lái)制造固體珠粒。液滴包括可形成在導(dǎo)管中的聚合物。這些液滴隨后在導(dǎo)管內(nèi)凍結(jié)，并被帶去與導(dǎo)管中的反溶劑相接觸，所述反溶劑使溶劑溶解在凍結(jié)的液滴中，以產(chǎn)生固體珠粒。盡管這一技術(shù)可用于成功地制造粒徑一致的珠粒，但要將這樣的設(shè)備或技術(shù)投入大規(guī)模的商業(yè)生產(chǎn)仍是困難的。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明旨在尋找減輕上述現(xiàn)有技術(shù)的一種或多種問(wèn)題的手段。對(duì)應(yīng)于本發(fā)明的第一方面，提供了一種形成固體珠粒的方法，該方法包括:
提供第一液體，其包括溶質(zhì)和溶劑；
形成第一液體的液滴；
使該液滴與第二液體接觸，以使溶劑離開(kāi)液滴，從而形成固體珠粒；
所述溶質(zhì)包括聚合物，所述聚合物在所述第一液體中的濃度為至少7% w/v ；
所述溶劑在第二液體中的溶解度為每IOOml第二液體中至少5g所述溶劑。上述重量(W)指聚合物的重量，“%w/v”中的體積(V)指溶劑的體積。溶劑在第二液體中的溶解度是在溶劑與第二液體相接觸時(shí)的溫度下測(cè)定的。溶劑在第二液體中的溶解度可以是至少10g/100ml，可選地為至少20g/100ml。溶劑可以與第二液體為大致可混溶的。珠粒可具有的最大粒徑的變異系數(shù)為0.1或更小(可選地為0.06或更小)，變異系數(shù)等于珠粒最大粒徑的標(biāo)準(zhǔn)偏差除以平均最大粒徑。 對(duì)應(yīng)于本發(fā)明的第二方面，提供了 一種形成固體珠粒的方法，所述固體珠粒的的最大粒徑的變異系數(shù)為0.1或更低，該方法包括: 提供第一液體，其包括溶質(zhì)和溶劑；
形成第一液體的液滴；
使該液滴與第二液體接觸，以使溶劑離開(kāi)液滴，從而形成固體珠粒；
所述溶質(zhì)包括聚合物，所述聚合物在所述第一液體中的濃度為至少7% w/v。上述重量(W)指聚合物的重量，“%w/v”中的體積(V)指溶劑的體積。平均最大粒徑的變異系數(shù)是0.06或更小。變異系數(shù)等于珠粒最大粒徑的標(biāo)準(zhǔn)偏差除以平均最大粒徑。在本發(fā)明的第二方面的方法中，溶劑在第二液體中溶解度可以是每IOOml第二液體中至少5g,可選地為至少10g/100ml,以及可選地至少20g/100ml。溶劑可以與第二液體為大致可混溶的。在本發(fā)明的第一和第二方面的方法中，所述方法可包括提供液滴發(fā)生器，該液滴發(fā)生器包括壓電元件，可操作以產(chǎn)生液滴，并使液滴發(fā)生器形成第一液體的液滴。對(duì)應(yīng)于本發(fā)明的第三方面，提供了一種形成固體珠粒的方法，該方法包括:
提供第一液體，其包括溶質(zhì)和溶劑；
提供液滴發(fā)生器，其包括可操作以產(chǎn)生液滴的壓電元件；
使液滴發(fā)生器形成第一液體的液滴；
使該液滴與第二液體接觸，以使溶劑離開(kāi)液滴，從而形成固體珠粒；
所述溶質(zhì)包括聚合物，所述聚合物在所述第一液體中的濃度為至少7% w/v。上述重量(W)指聚合物的重量，“%w/v”中的體積(V)指溶劑的體積。在本發(fā)明的第三方面的方法中，溶劑在第二液體中溶解度可以是每IOOml第二液體中至少5g,可選地為至少10g/100ml,以及可選地為至少20g/100ml。溶劑可以與第二液體為大致可混溶的。另外，珠?？删哂械淖畲罅降淖儺愊禂?shù)為0.1或更小(可選地為0.06或更小)，該變異系數(shù)等于珠粒最大粒徑的標(biāo)準(zhǔn)偏差除以平均最大粒徑。在本發(fā)明的第一、第二和第三方面的方法中，聚合物在第一液體中的濃度可選地為至少10% w/v、可選地為至少15% w/v，進(jìn)一步可選地為至少20%w/v，可選地為從15%到35% w/v，可選地為從20%到45% w/v，進(jìn)一步可選地為從30%到45% w/v。上述重量(w)指聚合物的重量，“%w/v”中的體積(V)指溶劑的體積。另外，在本發(fā)明第一、第二和第三方面的方法中，溶劑可以是無(wú)水的。對(duì)應(yīng)于本發(fā)明的第四方面，提供了一種形成固體珠粒的方法，該方法包括:
提供第一液體，其包括溶質(zhì)和溶劑；
形成第一液體的液滴；
使該液滴與第二液體接觸，以使溶劑離開(kāi)液滴，從而形成固體珠粒；
所述溶質(zhì)包括聚合物，所述溶劑為無(wú)水的，且溶解度為每IOOml第二液體中至少5g。溶劑在第二液體中的溶解度可以是10g/100ml，可選地為至少20g/100ml。溶劑可以與第二液體為大致可混溶的。非水性溶劑可包括少量(最多占10%體積)的水，但可選地包括最多5% (體積比)的水，可選地為包括最多2% (體積比)的水。無(wú)水溶劑可基本全無(wú)水。聚合物在第一液體中的濃度可選地為至少7% w/v、可選地為至少10% w/v,可選地為至少15%w/v，可選地為至少20% w/v，可選地為從15%到35% w/v，可選地為從20%到45%w/v,進(jìn)一步可選為從30%到45%。上述重量(W)指聚合物的重量,“%w/v”中的體積(V)指溶劑的體積。另外，珠?？删哂械淖畲罅降淖儺愊禂?shù)為0.1或更小(可選地為0.06或更小)，該變異系數(shù)等于珠粒最大粒徑的標(biāo)準(zhǔn)偏差除以平均最大粒徑。所述方法可包括提供液滴發(fā)生器，該液滴發(fā)生器包括壓電元件，可操作以產(chǎn)生液滴，并使液滴發(fā)生器形成第一液體的液滴。在本發(fā)明的第一、第二、第三和第四方面的方法中，從液滴與第二液體初次接觸到形成固體珠?；ㄙM(fèi)的時(shí)間可小于15分鐘，可選地是小于5分鐘，進(jìn)一步可選地是小于2分鐘，進(jìn)一步可選地使小于I分鐘。確定固體珠粒是否形成，是相對(duì)簡(jiǎn)單的；由于在光學(xué)顯微鏡下其不透明度的明顯改變，可以清楚地觀察出其是固體的。其不像液滴那樣結(jié)合，且能夠被處理而不相互結(jié)合。對(duì)應(yīng)于本發(fā)明的第四方面，提供了一種形成固體珠粒的方法，該方法包括:
提供第一液體，其包括溶質(zhì)和溶劑；
形成第一液體的液滴；
使該液滴與第二液體接觸，以使溶劑離開(kāi)液滴，從而形成固體珠粒；
所述溶質(zhì)包括聚合物，所述聚合物在第一液體中的濃度為至少7% w/v ；
其中，從液滴與第二液體初次接觸到形成固體珠粒的時(shí)間可小于15分鐘。上述重量(W)指聚合物的重量，“%w/v”中的體積(V)指溶劑的體積。優(yōu)選地，從液滴與第二液體初次接觸到形成固體珠粒的時(shí)間可選地小于5分鐘，進(jìn)一步可選地為小于2分鐘，進(jìn)一步可選地是小于I分鐘。另外，珠?？删哂械淖畲罅降淖儺愊禂?shù)為0.1或更小，該變異系數(shù)等于珠粒最大粒徑的標(biāo)準(zhǔn)偏差除以平均最大粒徑。所述方法可包括提供液滴發(fā)生器，該液滴發(fā)生器包括壓電元件，其可操作以產(chǎn)生液滴，并使液滴發(fā)生器形成第一液體的液滴。聚合物在第一液體中的濃度可選地為至少10% w/v、可選地為至少15% w/v，可選地為至少20%w/v，可選地為從15%到35% w/v，可選地為從20%到45% w/v,進(jìn)一步可選為從30%到45%。上述重量(w)指聚合物的重量，“%w/v”中的體積(V)指溶劑的體積。為避免歧義，下述語(yǔ)句與本發(fā)明的第一、第二、第三、第四和第五方面相關(guān)。盡管不希望受制于理論約束，然而應(yīng)當(dāng)認(rèn)為，溶劑溶解在第二液體中，試圖達(dá)到均衡。由于溶劑與第二液體大致是可混溶的，且第二液體的體積要大得多，因此，溶劑迅速地在第二液體中達(dá)到均衡，離開(kāi)溶質(zhì)。所述方法可包括使所述液滴穿過(guò)氣體，以與第二液體相接觸。所述方法可包括噴射液滴，使其穿過(guò)氣體，與第二液體相接觸。所述方法可附加地或替代性地包括使液滴在重力作用下穿過(guò)氣體，與第二液體相接觸。例如，壓電分散器向下噴射液滴，其初始速率非零。如果壓電分散器設(shè)置為向下分散液滴，則液滴也在重力作用下下降。液滴可從Imm到50mm厚的氣體(典型地為空氣)中穿過(guò)，可選地是從Imm到30mm，進(jìn)一步可選地是從2mm到25mm,更可選地使從3mm到20mm。本發(fā)明的方法通?？捎糜谥圃炱骄畲罅綇?0 μ m到200 μ m的固體珠粒，優(yōu)選地為20 μ m到150 μ m,更優(yōu)選地是從40 μ m到120 μ m。優(yōu)選地，固體珠粒大致為球形。液滴的平均直徑 與珠粒平均最大粒徑(如果珠粒為大致球形，則通常為平均直徑)的比值，在珠粒大致為球形可小于4:1，可選地小于3:1，進(jìn)一步可選地小于約2:1，以及可選地小于1.5:1?？蓽y(cè)量液滴的粒徑，例如使用高速相機(jī)。聚合物典型地使生物相容性聚合物?！吧锵嗳莸摹蓖ǔＶ概c活細(xì)胞、組織、器官或系統(tǒng)相容，不會(huì)有造成損傷、中毒或被免疫系統(tǒng)排斥的風(fēng)險(xiǎn)?？墒褂玫木酆衔锏睦訛? 聚乳酸(具有多個(gè)末端基)，例如 Purasorb PDL 02A, Purasorb PDL 02, Purasorb PDL 04,Purasorb PDL 04A, Purasorb PDL 05, Purasorb PDL 05A Purasorb PDL 20, PurasorbPDL 20A;聚羥基乙酸(具有多個(gè)末端基)，例如Purasorb PG 20 ;聚己內(nèi)酯；聚酐類；以及乳酸與甘醇酸共聚物(具有多個(gè)末端基，可推斷出L:G比例和分子量)，例如Purasorb PDLG5004, Purasorb PDLG 5002, Purasorb PDLG 7502, Purasorb PDLG 5004A, PurasorbPDLG 5002A, Resomer RG755S, Resomer RG503, Resomer RG502, Resomer RG503H,Resomer RG502H, RG752, RG752H，或其組合。在一些情形中，優(yōu)選地，溶質(zhì)在水中基本是不可溶的(用水作為第二液體很方便)。如果第二液體包括水，則優(yōu)選地，溶劑為與水混溶的有機(jī)溶劑，例如二甲亞砜(DMS0)、N-甲基吡咯烷酮、六氟異丙醇、三縮四乙二醇、PEG200和PEG400。聚合物的平均分子量(molecular weight, MW)可從4到700k道爾頓,尤其當(dāng)聚合物包括多元(羥化)酸時(shí)。如果聚合物包括乳酸與甘醇酸的共聚物(通常縮寫(xiě)為PLGA)，則所述聚合物的平均分子量在4到120k道爾頓之間，優(yōu)選地在4到15k道爾頓之間。如果聚合物包括聚乳酸，則所述聚合物的平均分子量可在4到700k道爾頓之間。聚合物的特性粘度可從0.1 dl/g到2 dl/g不等，尤其當(dāng)聚合物包括多元(α-羥基)酸時(shí)。如果聚合物包括乳酸與甘醇酸的共聚物(通?？s寫(xiě)為PLGA)，則所述聚合物的特性粘度可從0.1 dl/g到ldl/g不等，可選地為從0.14 dl/g至IJ 0.22dl/g。如果聚合物包括聚乳酸，則所述可從0.1 dl/g到2 dl/g不等，可選地為從0.15 dl/g到0.25dl/g。如果聚合物包括聚乙醇酸交酯，則所述聚合物的特性粘度可從0.1 dl/g到2dl/g不等，可選地從
1.0 dl/g到1.6dl/g。優(yōu)選地，第一液體包括想要被包囊在固體珠粒內(nèi)的目標(biāo)材料。目標(biāo)材料可作為第一液體中的微粒，或可溶解在第一液體中。目標(biāo)材料可包括藥物活性劑，或可以是藥物活性劑的前體。藥物活性劑可以是例如任何適于進(jìn)行非腸道給藥的藥劑，包括但不限于生育藥、荷爾蒙治療劑、蛋白質(zhì)治療劑、抗感染藥、抗生素、抗真菌藥物、治療癌癥的藥物、止痛藥、疫苗、中樞神經(jīng)系統(tǒng)藥物和消炎藥等。以聚合物珠粒的形式給藥，尤其通過(guò)受控的非腸道釋放給藥，對(duì)于以下這些藥物具有特別的優(yōu)點(diǎn)，例如，藥物水溶性差、毒性高、吸收特性差等，當(dāng)然，本發(fā)明并不限于使用這類藥物?；钚詣┛梢允?，例如，小分子藥物，或更復(fù)雜的分子，如聚合物分子。藥物活性劑可以包括肽劑。術(shù)語(yǔ)“肽劑”包括聚(氨基酸)，通常稱為“肽”、“寡肽”、“多肽”和“蛋白質(zhì)”。該術(shù)語(yǔ)還包括肽類藥物的類似物、衍生物、?；苌?、糖基化衍生物、聚乙二醇衍生物、融合蛋白等。本發(fā)明的方法中可以使用的肽劑包括(但不限于)酶、細(xì)胞因子、抗體、疫苗、生長(zhǎng)激素和生長(zhǎng)因子。US2007/0196416中給出了合適的肽劑的進(jìn)一步例子(尤其參見(jiàn)第
至
段)。藥物活性劑可以是促性腺素釋放激素受體(GnRHR)激動(dòng)劑。促性腺素釋放激素受體激動(dòng)劑作為促性腺素釋放激素(GnRH)激動(dòng)劑，這是 本領(lǐng)域技術(shù)人員通常已知的。例如，促性腺激素釋放激素受體激動(dòng)劑可以是亮丙瑞林(俗稱為醋酸亮丙瑞林)或其前體。
相對(duì)于聚合物的重量,祀材料(特別是在anpharmaceutically活性劑或其前體的情況下)的量可設(shè)置為2%到60%w/w，可選地為5%到40%w/ w，進(jìn)一步可選地為5%到30%w/w,更可選地為5%到15% w/w。如果目標(biāo)材料包括肽劑，則第一液體可包括一種或多種三級(jí)結(jié)構(gòu)改變抑制劑。該三級(jí)結(jié)構(gòu)改變抑制劑的例子有:糖類、包括糖類基團(tuán)的化合物、多元醇(如乙二醇、甘露糖醇、乳糖醇、山梨糖醇)、固體或溶解緩沖劑(如碳酸鈣和碳酸鎂)以及金屬鹽(如氯化鈣、氯化錳、氯化鈉和氯化鎳)。第一液體可包括最多25%w/w的三級(jí)結(jié)構(gòu)改變抑制劑，該三級(jí)結(jié)構(gòu)改變抑制劑的重量百分比作為聚合物的重量百分比來(lái)計(jì)算。例如，第一液體可包括從0.1%到10%w/w (可選地從1%到8%w/w,進(jìn)一步可選地從3%到7% w/w)的金屬鹽，以及0.1%到15%w/w (可選地從0.5%至6%w/w、進(jìn)一步可選地從1%到4%w/w)的多兀醇。第二液體可包括任何液體，其中的溶質(zhì)(通常是聚合物)是基本上不溶解的。這種液體有時(shí)稱為“反溶劑”。適當(dāng)?shù)囊后w可包括，例如水、甲醇、乙醇、丙醇(如1-丙醇，2-丙醇)、丁醇(如1-丁醇、2-丁醇或叔丁醇)、戊醇、己醇、庚醇、辛醇和高級(jí)醇；二乙基醚、甲基叔丁基醚、二甲醚、二丁基醚、簡(jiǎn)單烴類，包括戊烷、環(huán)戊烷、己烷、環(huán)己烷、庚烷、環(huán)庚烷、辛烷、環(huán)辛烷和更高級(jí)的烴。如果需要，也可使用液體的混合物?？梢砸缘诙后w流的形式提供第二液體，該方法可包括使液滴與第二液體流接觸。由于第二液體流從液滴初始撞擊第二液體所在處攜帶液滴，這樣有效地使液滴(以及由其形成的珠粒)彼此間隔分布，因此，使液滴與第二液體流接觸是有利的。這降低了液滴凝聚的幾率。第二液體流中相鄰液滴/珠粒的間距可以是液滴平均直徑的至少兩倍(可選地為至少3倍，可選地小于5倍，可選地小于10倍)。這可通過(guò)分散機(jī)構(gòu)的放電頻率與第二液體的流速之間適當(dāng)?shù)南嚓P(guān)性來(lái)實(shí)現(xiàn)。第二液體的流速可以是至少50ml/分鐘。因此，優(yōu)選地，所述方法包括最初在第一位置處使液滴與第二流體接觸，并在第一位置下游收集固體珠粒。本發(fā)明的方法可包括從所述第二液體中分離固體珠粒。第二液體優(yōu)選地包括水，可選地具有一種或多種表面活性劑，例如醇類，如甲醇、乙醇、丙醇(如1-丙醇，2-丙醇)、丁醇(例如1-丁醇，2-丁醇或叔丁醇)、異丙基醇、聚山梨醇酯20、聚山梨酯40、聚山梨酯60和聚山梨酯80。表面活性劑例如醇類，其降低用于容納液滴的第二液體的表面張力，因此在液滴撞擊第二液體時(shí)，減輕液滴的形變，從而降低了非球體液滴形成的可能性。在快速?gòu)囊旱沃刑崛∪軇r(shí)，這一點(diǎn)尤為重要。如果第二液體包括水和一種或多種表面活性劑，則所述第二液體所含表面活性劑的含量為1%到95% v/v，可選地為1%到30% v/v，可選地為1%到25% v/v，進(jìn)一步可選地從5%到20% v/v，并且進(jìn)一步可選地為10%到20% v/v。表面活性劑的體積比是相對(duì)于第二液體的體積而計(jì)算的。第二液體的成分可隨著其距液滴首次接觸第二液體的點(diǎn)的距離的變化而變化，這是可能的。例如，表面活性劑在第二液體中的濃度可能隨著其距液滴首次接觸第二液體的點(diǎn)的距離的變化而變化。例如，在液滴與第二液體的接觸點(diǎn)處，表面活性劑的濃度可以是相對(duì)較高的(例如，30%到50% v/v),以促進(jìn)形成球形珠粒。在液滴與第二液體的首次接觸點(diǎn)的下游，表面活性劑的濃度可能較低。這可以通過(guò)例如向第二液體流中引入組成大部分第二液體的液體(例如水)來(lái)實(shí)現(xiàn)的。所述液體的引入可增大溶劑從液滴中提取出來(lái)、從而形成珠粒的速率。因此，本發(fā)明的方法可進(jìn)一步包括，在使所述液滴與所述第二液體接觸后，降低所述液滴周圍的所述第二液體中的表面活性劑的濃度。因此，液滴與第二液體的首次接觸點(diǎn)下游的第二液體中的表面活性劑的濃度，可低于液滴與第二液體首次接觸點(diǎn)處的第二液體中的表面活性劑的濃度。優(yōu)選地，第二液體包括水(即，含水的)，且表面張力小于ΘΟπιΝπΓ1，可選地小于5OmNm \可選地小于40mNm \以及可選地小于35mNm、如果第一液體中提供有目標(biāo)材料，則第二液體中可具有一種或多種滲透性改變齊U，如鹽和/或多元醇。將這種滲透性改變劑添加至第二液體中，以產(chǎn)生滲透壓，該滲透壓有助于在珠粒形成后，通過(guò)抑制擴(kuò)散到第二液體中的顯著量的靶材料，使靶材料保持在珠粒內(nèi)。滲透壓改變劑可包括金屬鹽(如鈉和鎂的氯化物)和多元醇，如乙二醇、甘露糖醇、乳糖醇和山梨糖醇。滲透壓改變劑的總濃度為0.1M到2M，通常為0.2M到1M，可選地從0.3M到0.8M。例如，第二液體可包括0.4M的NaCl溶液和0.4M的山梨糖醇溶液，因此，第二液體包括總濃度為0.8M的滲透壓改變劑。由液滴首次接觸的第二液體的溫度可以是室溫或以上。在本發(fā)明的方法中，通常沒(méi)有必要使第二液體冷卻，以便冷卻液滴。一些時(shí)候?qū)τ诘诙后w這可能是可取的，因?yàn)橐沟诙后w低于環(huán)境溫度。由液滴首次接觸的第二液體的溫度可從O ° C到25°C，可選地從5° C到20° C，可選地從5° C到15° C，可選地從5° C到10° C。已發(fā)現(xiàn)，第二液體的溫度可影響如此形成的珠粒的一個(gè)或多個(gè)特性。例如，已發(fā)現(xiàn)，當(dāng)?shù)诙后w在低溫時(shí)，制成的珠?？砂^大量的負(fù)載(如藥物)，可具有較少孔隙，并在更長(zhǎng)的時(shí)間范圍內(nèi)釋放負(fù)載。第二液體的pH值可例如從3到10。已發(fā)現(xiàn)，第二液體的pH值可影響珠粒的表面形態(tài)。在液滴與第二液體首次接觸的第二液體區(qū)域，第二液體可具有不少于0.1毫米的深度，可選地為至少0.3毫米,進(jìn)一步可選地從0.3mm至3_的深度。在液滴與第二液體首次接觸的第二液體區(qū)域，第二液體可具有的深度至少是液滴平均最大直徑的兩倍，可選地為液滴平均最大直徑的三倍，進(jìn)一步可選地為液滴平均最大直徑的三倍到五倍之間。如果使用壓電元件來(lái)執(zhí)行產(chǎn)生液滴的步驟，則產(chǎn)生液滴的步驟可包括對(duì)壓電元件施加一電信號(hào)。電信號(hào)的頻率可以是從200Hz到10000Hz，可選地從400Hz到6000HZ，進(jìn)一步可選地從500Hz到4000Hz。信號(hào)的形狀可以是例如方形的。信號(hào)可具有的脈沖長(zhǎng)度為從3 μ s到50 μ S，可選地從5 μ s到30 μ S，進(jìn)一步可選地從7 μ S到20 μ S。脈沖之間的間隔可從400 μ s到2000 μ S。例如，如果電信號(hào)的頻率是從500Hz到800HZ，則脈沖之間的間隔通?？蓮?200 μ s到1600 μ S。例如，如果電信號(hào)的頻率是從1700Hz到2300Hz，則脈沖之間的間隔通常是從400 μ s到600 μ S。信號(hào)的電壓可從30V到100V，可選地從40V到80V。該方法可包括在液滴形成之前加熱所述第一液體。可將第一液體加熱至50°C到100°C，可選地從50°C到80°C。加 熱所述第一液體，降低其粘度，從而促進(jìn)液滴的形成。所述方法可包括加熱第二液體，可選地在使液滴與第二液體接觸之前便加熱第二液體。該方法可選地包括使第二液體冷卻，可選地在使液滴與第二液體接觸之前便使第二液體冷卻。已發(fā)現(xiàn)，第二液體的溫度可影響由液滴形成的固體珠粒的一個(gè)或多個(gè)的特性(如珠粒孔隙率)。例如，第二液體的溫度可影響以下中一個(gè)或多個(gè)因素:大小、孔隙率，以及對(duì)負(fù)載、如藥物進(jìn)行封裝的有效性。所述方法可包括提供以下中一個(gè)或多個(gè):
一個(gè)或多個(gè)流動(dòng)通道，第二液體流在其中流過(guò)；
一個(gè)或多個(gè)液滴發(fā)生器，用于產(chǎn)生第一液體的液滴；
一個(gè)或多個(gè)裝置，用于產(chǎn)生第二液體流；
一個(gè)或多個(gè)支撐件，用于支撐所述液滴發(fā)生器，以及 一個(gè)或多個(gè)信號(hào)發(fā)生器，用于控制液滴發(fā)生器的操作。其中，所述第二液體流經(jīng)的流動(dòng)通道的尺寸可能會(huì)根據(jù)典型的實(shí)驗(yàn)條件而不同。例如，流動(dòng)通道的長(zhǎng)度在某種程度上可取決于液滴的去溶劑化速度，以及第二液體流經(jīng)流動(dòng)通道的流速。通常情況下，流動(dòng)通道的長(zhǎng)度可以是從IOmm到1000mm,可選地是從20mm到200mm,進(jìn)一步可選地是從30mm到100mm。至少一個(gè)(可選地為一個(gè)以上，僅一步可選地為大多數(shù)，進(jìn)一步可選地為每一個(gè))流動(dòng)通道可具有基本一致的橫截面。至少一個(gè)(可選地為一個(gè)以上，僅一步可選地為大多數(shù)，進(jìn)一步可選地為每一個(gè))流動(dòng)通道可具有大致為U形的橫截面。這種形狀易于制造。該U形可以是圓底的或平坦底部的U形。至少一個(gè)(可選地為一個(gè)以上，僅一步可選地為大多數(shù)，進(jìn)一步可選地為每一個(gè))流動(dòng)通道可具有大致為V形的橫截面。至少一個(gè)(可選地為一個(gè)以上，僅一步可選地為大多數(shù)，進(jìn)一步可選地為每一個(gè))流動(dòng)通道的深度可大于其寬度。這種設(shè)置可為液滴(通常質(zhì)量小)提供防護(hù)，避免受到周圍任何空氣運(yùn)動(dòng)的影響。至少一個(gè)(可選地為一個(gè)以上，僅一步可選地為大多數(shù)，進(jìn)一步可選地為每一個(gè))流動(dòng)通道的寬度可以是0.5mm到20mm,可選地是從Imm到IOmm,進(jìn)一步可選地是從2mm到6_。這樣的通道足夠?qū)?，以使設(shè)備能相對(duì)簡(jiǎn)單地進(jìn)行組裝，而不需要大量第二液體。例如，借助這種寬度的流動(dòng)通道，簡(jiǎn)化了液滴發(fā)生器與流動(dòng)通道的對(duì)齊。至少一個(gè)(可選地為一個(gè)以上，僅一步可選地為大多數(shù)，進(jìn)一步可選地為每一個(gè))流動(dòng)通道的深度可以是0.5mm到20mm,可選地是從Imm到IOmm,進(jìn)一步可選地是從2mm到IOmm0這樣的通道足夠深，以為提供對(duì)周圍任何空氣運(yùn)動(dòng)的防護(hù)，而這種空氣運(yùn)動(dòng)可對(duì)液滴產(chǎn)生不良影響。優(yōu)選地，位于液滴與第二液體的首次接觸點(diǎn)下游的流動(dòng)通道的長(zhǎng)度，至少比位于所述液滴引入點(diǎn)上游的流動(dòng)通道的長(zhǎng)度要大I倍(可選地為至少2倍，進(jìn)一步可選地為至少3倍)。流動(dòng)通道可形成于流動(dòng)通道載體上。流動(dòng)通道可以橫向移動(dòng)。這可有助于流動(dòng)通道與液滴發(fā)生器彼此對(duì)齊(這是重要的，以確保液滴發(fā)生器產(chǎn)生的液滴落入流動(dòng)通道內(nèi))。以這種連接方式，可安裝流動(dòng)通道載體(如果有)，以進(jìn)行橫向移動(dòng)。流動(dòng)通道可以樞轉(zhuǎn)地移動(dòng)。這可有助于流動(dòng)通道與液滴發(fā)生器彼此對(duì)齊(這是重要的，以確保液滴發(fā)生器產(chǎn)生的液滴落入流動(dòng)通道內(nèi))。以這種連接方式，可安裝流動(dòng)通道載體(如果有)，以進(jìn)行樞轉(zhuǎn)移動(dòng)。該方法可包括提供用于使流動(dòng)通道與液滴發(fā)生器彼此對(duì)齊的裝置，以確保液滴發(fā)生器可操作以使液滴分散進(jìn)流動(dòng)通道內(nèi)的第二液體中。用于使流動(dòng)通道與液滴發(fā)生器對(duì)齊的裝置可包括用于接觸流動(dòng)通道載體(如果有)的一個(gè)或多個(gè)對(duì)齊表面，該一個(gè)或多個(gè)對(duì)齊表面與流動(dòng)通道載體的接觸使得流動(dòng)通道載體被對(duì)齊，以接受來(lái)自液滴發(fā)生器的液滴。用于使流動(dòng)通道與液滴發(fā)生器對(duì)齊的裝置可包括兩個(gè)對(duì)準(zhǔn)表面，通常是流動(dòng)通道載體的任一側(cè)。對(duì)齊表面中的至少一個(gè)表面的至少一部分可以是曲形的。兩個(gè)對(duì)齊表面可界定它們之間的間隔。兩個(gè)對(duì)齊表面之間的間距在對(duì)齊表面一段處可以比另一端的大。這易于流動(dòng)通道相對(duì)于液滴發(fā)生器的對(duì)齊。所述一個(gè)或多個(gè)對(duì)齊表面可與液滴發(fā)生器相關(guān)聯(lián)。設(shè)備可配備有液滴發(fā)生器支撐件，在此情況下，所述一個(gè)或多個(gè)對(duì)齊表面可以與液滴發(fā)生器支撐件是一體的，或附在液滴發(fā)生器支撐件上。這種設(shè)置有助于流動(dòng)通道相對(duì)于液滴發(fā)生器對(duì)齊。通常情況下，液滴發(fā)生器和兩個(gè)對(duì)齊表面的平移運(yùn)動(dòng)使流動(dòng)通道被容納在兩個(gè)對(duì)齊表面之間的間隔內(nèi)。兩個(gè)對(duì)齊表面之間的間隔可以是這樣的，當(dāng)流動(dòng)通道載體位于其最終位置上時(shí)，流動(dòng)通道與液滴發(fā)生器正確對(duì)齊，從而使液滴能被分散進(jìn)流動(dòng)通道的中心。 流動(dòng)通道可以是傾斜的。使流動(dòng)通道傾斜，有助于珠粒沿著通道移動(dòng)，并有助于防止珠粒附著在通道末端上。如果通道由不具有低的表面能量的材料制成，例如鋼材料，附著將造成問(wèn)題。傾斜的角度可以是從0.5°到30°，可選地從1°到20°。傾斜的角度是可變的，例如從0.5°到30°，可選地從1°到20°。該方法可包括提供用于使流動(dòng)通道傾斜的裝置。該使流動(dòng)通道傾斜的裝置典型地包括用于使流動(dòng)通道載體傾斜的裝置(如果設(shè)備包括流動(dòng)通路載體)。所述用于使流動(dòng)通道載體傾斜的裝置可操作以改變傾斜的角度。所述用于使流動(dòng)通道載體傾斜的裝置可包括一個(gè)或多個(gè)(通常為兩個(gè))第一表面，其與流動(dòng)通道相關(guān)聯(lián)，以及一個(gè)或多個(gè)(一般為兩個(gè))第二表面，其與液滴發(fā)生器相關(guān)聯(lián)，每個(gè)第一表面與相應(yīng)的第二表面相接合，以使流動(dòng)通道傾斜。一個(gè)或多個(gè)(一般為每個(gè))第一表面通常大致向下傾斜。一個(gè)或多個(gè)(一般為每個(gè))第二表面通常面朝上。至少一個(gè)(通常為每個(gè))第一表面可設(shè)置有橫向突出的唇部，該唇部可朝內(nèi)或朝外突出。所述設(shè)備典型地包括兩個(gè)這樣的唇部，各位于流動(dòng)通道的兩側(cè)。第一表面中的至少一個(gè)可以相對(duì)于流動(dòng)通道傾斜。至少一個(gè)(一般為每個(gè))第二表面可設(shè)置有突起。所述突起可選地向外突出。通常，液滴發(fā)生器的移動(dòng)導(dǎo)致所述至少一個(gè)第二表面移動(dòng)，而所述至少一個(gè)第二表面相對(duì)于第一表面移動(dòng)，導(dǎo)致流動(dòng)通道傾斜角度的改變。液滴發(fā)生器(如果有)可包括液滴產(chǎn)生孔。液滴產(chǎn)生孔與第二液體流表面之間的最近間距通常是從Imm到50mm,可選地從Imm到30mm,進(jìn)一步可選地從2到25mm,更可選地從3 到 20mm。通常情況下，第二液體流可從0.5mm到2mm深，因此，液滴產(chǎn)生孔與流動(dòng)通道底部之間的最近間距通常是從3mm至50mm,任選從3mm到30mm,進(jìn)一步可選地從4mm至25mm,更可選地從4mm至20mm。所述方法包括提供加熱器，可操作以加熱第二液體。該方法可包括提供冷卻器，可操作以冷卻第二液體。為避免模糊不清，固體珠粒是膠體的形式。第一液體無(wú)需包括溶解于溶劑中的溶質(zhì)，這是可能的。第一液體可包括載體液體，在該載體液體中分散有固體珠粒。類似地，由上述設(shè)備中的液滴分散器分散的液體可包括載體液體，在該載體液體中分散有固體微粒。對(duì)應(yīng)于本發(fā)明的第六部分，提供了通過(guò)對(duì)應(yīng)于本發(fā)明第一、第二、第三、第四或第五方面的方法制得或可制得的一種或多種固體珠子。


以下將結(jié)合附圖來(lái)描述本發(fā)明，其中:
圖1為用在本發(fā)明的方法中的裝置的一個(gè)實(shí)施例的剖視 圖2A和2B為使用圖1裝置得到的珠粒的掃描電子顯微圖像；
圖3為使用圖1的裝置得到的直方圖，其中展示了珠粒的粒徑分布；
圖4展示了對(duì)應(yīng)于本發(fā)明的裝置的一個(gè)實(shí)施例的進(jìn)一步例子；
圖5為用在對(duì)應(yīng)于本發(fā)明的方法的一個(gè)例子中的裝置的進(jìn)一步例子的部分分解 圖6為圖5所示裝置的部分透視 圖7為裝置的預(yù)示性例子的透視圖，其用在對(duì)應(yīng)于本發(fā)明的方法的一個(gè)例子中。
具體實(shí)施例方式圖1展示了用在本發(fā)明的方法中的設(shè)備。圖1展示了設(shè)備的橫截面，以及部分設(shè)備的后端視圖。所述設(shè)備由附圖標(biāo)記I表示，其包括流動(dòng)通道2，以及與該流動(dòng)通道2隔開(kāi)分布的壓電式液滴發(fā)生器3 (德國(guó)的Microdrop Technologies GmbH, orderstedt)。所述通道2由316不銹鋼制成，具有兩部分:第一“打開(kāi)”部分，大致用附圖標(biāo)記6表示，這部分通道為6mm深、12mm寬，以及第二 (封閉)部分5。噴嘴(未圖示)插入在腔13中，泵(未圖示)將液體4輸送至流動(dòng)通道2中。所述泵是環(huán)形齒輪泵，但也可以是任何無(wú)脈沖式流動(dòng)裝置。壓電式液滴發(fā)生器的分散噴嘴(未圖示)與液體4表面之間的距離是12_。本例中的液體是在水中體積比為15%的叔丁醇(英國(guó)的Sigma Aldrich)。液體的深度是由流動(dòng)通道2的封閉部分5的高度決定的。在本例中，液體4的深度約為0.5mm。液體4的流速約為60ml/分鐘。這是根據(jù)體積流率和流動(dòng)剖面的橫截面積計(jì)算得到的。溶解于溶劑中的聚合物液滴通過(guò)壓電式液滴發(fā)生器3分散開(kāi)來(lái)。預(yù)制在二甲亞諷(dimethyl sulfoxide, DMS0)中占20% w/v的乳酸與甘醇酸共聚物(德國(guó)的ResomerRG752H, Boehringer Ingelheim)的溶液。亮脯瑞林(Leuprolide)也溶解在二甲亞砜中，與聚合物的重量相比，其含量為12.5 % w/w。壓電式液滴發(fā)生器3通過(guò)施加頻率為2000Hz、脈沖長(zhǎng)度為7微秒、電壓為82V的電信號(hào)，使聚合物溶液中的液滴分散開(kāi)來(lái)。將壓電式液滴發(fā)生器3的分散噴嘴加熱至70° C，以協(xié)助液體分散。聚合物溶液的液滴分散進(jìn)距離流動(dòng)通道2端部約80m的液體4中。流動(dòng)液體4的連續(xù)性確保流動(dòng)液體中的液滴和珠粒彼此隔開(kāi)分布，從而不彼此結(jié)合。據(jù)信，二甲亞砜溶解在液體4中，以生成固體珠粒。二甲亞砜與水/乙醇混合物(液體4)是可溶混的，但乳酸-羥基乙酸共聚物(PLGA)在水/乙醇混合物中是不可溶的。液體4在離開(kāi)流動(dòng)通道2時(shí)被收集。液滴在離開(kāi)流動(dòng)通道2前已經(jīng)形成了固體珠粒，表示液滴的反溶性是快速的。圖2A和2B展示了以上述方式制得的珠粒的電子顯微圖像。這些圖展示了珠粒的球體及其單分散特性。圖3以直方圖形式展示了圖2A和2B中的珠粒的粒徑分布。珠粒的平均粒徑為45 μ m，變異系數(shù)為5%。珠粒從液體4中分離后是精細(xì)的自由流動(dòng)的白色粉末。珠?？稍賾腋≡谝后w載體中，并穿過(guò)粒徑合適的皮下注射針頭(例如23G或27G針頭)。使用威海姆(Wilhelmy)平板法，測(cè)得容納液滴的液體4的表面張力為約
30.SmNm-10使用不含叔丁醇的水作為液體4，重復(fù)進(jìn)行上述實(shí)驗(yàn)。液滴形成雙凸?fàn)钪榱?，即透鏡形狀的珠粒。與使用醇類時(shí)形成的圓球珠粒相比，透鏡狀珠粒的直徑較大。另外，所述珠粒不像使用醇類時(shí)得到的球形珠粒那樣呈現(xiàn)出單分散性。測(cè)得水的表面張力是68 πιΝπΓ1。盡管不希望受制于理論的約束，然而認(rèn)為，更大的水的表面張力(在使用不含醇類的水時(shí))導(dǎo)致液滴在撞擊液體表面時(shí)產(chǎn)生更大程度的形變。另外，在僅浸沒(méi)于水中時(shí)，二甲亞砜將比浸沒(méi)于水和叔丁醇混合物中時(shí)更快地離開(kāi)液滴。因此，在液滴恢復(fù)其原先球形形狀之前，僅浸沒(méi)于水中時(shí)，二甲亞砜可離開(kāi)液滴。使用與圖1、2Α和2Β相關(guān)的上述一般方法，來(lái)研究改變?nèi)軇┲械木酆衔餄舛鹊男Ч?。容納液滴的液體是15% v/v的叔丁醇水溶液。溶劑是二甲亞砜,聚合物是ResomerRG752H (德國(guó)的Boehringer Ingelheim)。圖1給出了平均珠粒直徑、變異系數(shù)、以及平均包囊效率，其隨著制造液滴所用的聚合物溶液的濃度而變化。
權(quán)利要求
1.一種形成固體珠粒的方法，該方法包括: 提供第一液體，其包括溶質(zhì)和溶劑； 形成所述第一液體的液滴； 使所述液滴與第二液體接觸，以使所述溶劑離開(kāi)液滴，從而形成固體珠粒； 所述溶質(zhì)包括聚合物，所述聚合物在所述第一液體中的濃度為至少7% w/v，其中“w”是所述聚合物的重量，“ v”是所述溶劑的體積， 所述溶劑在所述第二液體中的溶解度為每IOOml第二液體中至少5g溶劑。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其特征在于，溶劑在第二液體中的溶解度至少為10g/100ml。
3.根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的方法，其特征在于，所述溶劑與所述第二液體大致是可混溶的。
4.根據(jù)以上任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，所述珠粒的最大粒徑的變異系數(shù)為0.1或更小，且所述變異系數(shù)等于珠粒最大粒徑的標(biāo)準(zhǔn)偏差除以平均最大粒徑。
5.根據(jù)以上任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其特征在于: 提供液滴發(fā)生器，該液滴發(fā)生器包括 壓電元件，其可操作以產(chǎn)生液滴，并使所述液滴發(fā)生器產(chǎn)生所述第一液體的液滴。
6.根據(jù)以上任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，所述聚合物在所述第一液體中的濃度為至少10% w/v。
7.根據(jù)以上任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，所述聚合物在所述第一液體中的濃度為至少20% w/v。
8.根據(jù)以上任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，所述聚合物在所述第一液體中的濃度為從15%到35%w/v。
9.根據(jù)以上任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，所述溶劑是無(wú)水的。
10.根據(jù)以上任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，從所述液滴與第二液體初次接觸到形成所述固體珠粒的時(shí)間小于15分鐘。
11.根據(jù)以上任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，從所述液滴與第二液體初次接觸到形成所述固體珠粒的時(shí)間小于2分鐘。
12.根據(jù)以上任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，該方法包括使所述液滴穿過(guò)氣體，與所述第二液體相接觸。
13.根據(jù)權(quán)利要求12所述的方法，其特征在于，該方法包括噴射所述液滴，使其穿過(guò)氣體，與所述第二液體相接觸。
14.根據(jù)權(quán)利要求12或13所述的方法，其特征在于，該方法包括使所述液滴在重力作用下穿過(guò)氣體，與所述第二液體相接觸。
15.根據(jù)以上任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，所述固體珠粒的平均最大粒徑是從 IOum 至Ij 200 u m。
16.根據(jù)以上任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，所述固體珠粒的平均最大粒徑是從 40 u m 至Ij 120 u m。
17.根據(jù)以上任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，所述固體珠粒大致是球形的。
18.根據(jù)以上任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，所述液滴的平均直徑與所述珠粒平均最大粒徑的比值小于4:1。
19.根據(jù)以上任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，所述液滴的平均直徑與所述珠粒平均最大粒徑的比值小于2:1。
20.根據(jù)以上任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，所述聚合物為生物相容性聚合物。
21.根據(jù)以上任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，所述第二液體包括水，且所述溶劑是可與水混溶的有機(jī)溶劑。
22.根據(jù)以上任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，所述第一液體包含有希望封裝在所述固體珠子內(nèi)的目標(biāo)材料，該目標(biāo)材料作為所述第一液體中的顆?；蛞匀芤盒问蕉尤搿?br> 23.根據(jù)以上任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，所述目標(biāo)材料包括藥物活性齊U，或可以是藥物活性劑前體。
24.根據(jù)權(quán)利要求22或23所述的方法，其特征在于，與所述聚合物的重量相比，所述目標(biāo)材料的量設(shè)置為從2%到60%w/w。
25.根據(jù)權(quán)利要求24所述的方法，其特征在于，與所述聚合物的重量相比，所述目標(biāo)材料的量設(shè)置為從5%到30%w/w。
26.根據(jù)權(quán)利要求22到25中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述目標(biāo)材料包括肽劑，且所述第一液體可包括一種或多種三級(jí)結(jié)構(gòu)改變抑制劑。
27.根據(jù)以上任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，所述聚合物在所述第二液體中大致是不可溶的。
28.根據(jù)以上任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，所述第二液體以第二液體流的形式提供，且所述方法包括使所述液滴與所述第二液體流接觸。
29.根據(jù)權(quán)利要求28所述的方法，其特征在于，所述第二液體流中相鄰的液滴/珠粒的間距是所述液滴平均直徑的至少兩倍。
30.根據(jù)以上任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，所述方法包括將所述固體珠子從所述第二液體中分離出來(lái)。
31.根據(jù)以上任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，所述第二液體包括水和一種或多種表面活性劑。
32.根據(jù)權(quán)利要求31所述的方法，其特征在于，所述第二液體所含表面活性劑的含量為1%到95% v/v，所述表面活性劑的體積百分比是相對(duì)于所述第二液體的體積而計(jì)算的。
33.根據(jù)以上任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，所述第二液體的成分隨著其到所述液滴首次接觸所述第二液體的點(diǎn)的距離的變化而變化。
34.根據(jù)權(quán)利要求31或32所述的方法，其特征在于，所述表面活性劑在所述第二液體中的濃度隨著其到所述液滴首次接觸所述第二液體的點(diǎn)的距離的變化而變化。
35.根據(jù)權(quán)利要求34所述的方法，其特征在于，在所述液滴與所述第二液體的接觸點(diǎn)處，所述表面活性劑的濃度高于位于所述液滴與所述第二液體的接觸點(diǎn)的下游的點(diǎn)處的表面活性劑濃度。
36.根據(jù)以上任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，所述第二液體包括水，且表面張力小于50mNm、
37.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于，所述第二液體的表面張力小于^mNm'
38.根據(jù)權(quán)利要求36所述的方法，其特征在于，所述第二液體的表面張力小于35!!! !!'
39.根據(jù)以上任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，在所述液滴與所述第二液體的首次接觸點(diǎn)處的區(qū)域中，所述第二液體的深度為至少0.1mm。
40.根據(jù)以上任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，所述方法包括在所述液滴形成前加熱所述第一液體。
41.根據(jù)以上任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，其特征在于，所述方法包括加熱所述第二液體。
42.根據(jù)權(quán)利要求1到40中任一項(xiàng)所述的方法，其特征在于，所述方法包括冷卻所述第二液體。
43.根據(jù)以上任一項(xiàng)權(quán)利要求所述的方法，包括提供以下中一個(gè)或多個(gè): 一個(gè)或多個(gè)流動(dòng)通道，所述第二液體在其中流過(guò)； 一個(gè)或多個(gè)液滴發(fā)生器，用于產(chǎn)生所述第一液體的液滴； 一個(gè)或多個(gè)裝置，用于產(chǎn)生第二液體流； 一個(gè)或多個(gè)支撐件，用于支撐所述液滴發(fā)生器，以及 一個(gè)或多個(gè)信號(hào)發(fā)生器，用于控制所述液滴發(fā)生器的操作。
44.用于形成最大粒徑的變異系數(shù)為0.1或更小的固體珠粒的方法，該方法包括: 提供第一液體，其包括溶質(zhì)和溶劑； 形成所述第一液體的液滴； 使所述液滴與第二液體接觸，以使所述溶劑離開(kāi)液滴，從而形成固體珠粒； 所述溶質(zhì)包括聚合物，所述聚合物在所述第一液體中的濃度為至少7% w/v，其中“w”是所述聚合物的重量，“ v”是所述溶劑的體積。
45.一種形成固體珠粒的方法，該方法包括: 提供第一液體，其包括溶質(zhì)和溶劑； 提供液滴發(fā)生器，其包括可操作以產(chǎn)生液滴的壓電元件； 使所述液滴發(fā)生器形成所述第一液體的液滴； 使所述液滴與所述第二液體接觸，以使所述溶劑離開(kāi)所述液滴，從而形成固體珠粒；所述溶質(zhì)包括聚合物，所述聚合物在所述第一液體中的濃度為至少7% w/v，其中“w”是所述聚合物的重量，“ v”是所述溶劑的體積。
46.一種形成固體珠粒的方法，該方法包括: 提供第一液體，其包括溶質(zhì)和溶劑； 形成所述第一液體的液滴； 使所述液滴與所述第二液體接觸，以使所述溶劑離開(kāi)所述液滴，從而形成固體珠粒； 所述溶質(zhì)包括聚合物， 所述溶劑為無(wú)水的，且溶解度為每IOOml第二液體中至少5g。
47.一種形成固體珠粒的方法，該方法包括: 提供第一液體，其包括溶質(zhì)和溶劑； 形成所述第一液體的所述液滴； 使所述液滴與所述第二液體接觸，以使所述溶劑離開(kāi)所述液滴，從而形成固體珠粒；所述溶質(zhì)包括聚合物，所述聚合物在所述第一液體中的濃度為至少7% w/v，“w”是所述聚合物的重量，“ V”是所述溶劑的體積； 其中，從所述液滴與所述第二液體初次接觸到形成所述固體珠粒的時(shí)間可小于15分鐘 。
全文摘要
一種形成固體珠粒的方法，該方法包括提供第一液體，其包括溶質(zhì)和溶劑；形成所述第一液體的液滴；使所述液滴與第二液體接觸，以使所述溶劑離開(kāi)液滴，從而形成固體珠粒；所述溶質(zhì)包括聚合物，所述聚合物在所述第一液體中的濃度為至少7%w/v，所述溶劑在所述第二液體中的溶解度為每100ml第二液體中至少5g所述溶劑。
文檔編號(hào)B01J2/18GK103221122SQ201180056838
公開(kāi)日2013年7月24日 申請(qǐng)日期2011年9月30日 優(yōu)先權(quán)日2010年9月30日
發(fā)明者丹尼爾·帕爾默, 歐文·沙迪克 申請(qǐng)人:Q芯片有限公司