專利名稱：一種α－位季碳的α，β－二胺酸衍生物的共催化制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明屬于藥物合成化學(xué)技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種α -位季碳的α，β - 二胺酸衍生物的制備方法。
背景技術(shù)：
α，β - 二胺酸衍生物是一類具有特殊藥用化合物的重要骨架結(jié)構(gòu)，在抗淋巴瘤藥博來霉素(bleomycin),抗結(jié)核藥卷曲霉素(capreomycins),紫霉素(viomycin)等結(jié)構(gòu)中均有此類骨架結(jié)構(gòu)。0-位季碳的0，β-二胺酸衍生物能作為具有抗癌和抗關(guān)節(jié)炎活性的咪唑啉雜環(huán)化合物的合成前體(US2009156830A1)，用于合成一系列新型高效抗癌藥物。

近年來公開的α，β-二胺酸衍生物的合成方法，例如，Chem.Rev.2005，105，3167.，Org.Biomol.Chem.，2005, 3,1362.，J.Am.Chem.Soc.，2008,130, 2170.?，F(xiàn)有的 α，β - 二胺酸衍生物合成方法大多通過甘氨酸酯和亞胺的mannich反應(yīng)合成得到。但這類方法的最大缺陷是只能選擇性得到順式構(gòu)型的α，β_ 二胺酸衍生物。此外，以甘氨酸酯和N-對甲苯磺酰胺亞胺的mannich反應(yīng)通過高效手性催化劑的非對映選擇性調(diào)控，高對映選擇性地得到了順式和反式光學(xué)活性的α，β - 二胺酸衍生物(J.Am.Chem.Soc.,2008,130，14362)?，F(xiàn)有合成方法中，底物的反應(yīng)適用性很窄，只局限在部分原料底物能反應(yīng)，催化劑用量大，反應(yīng)條件苛刻。有文獻(xiàn)公開以重氮化合物、烷氧酰胺和亞胺為原料的的三組分反應(yīng)能夠一步構(gòu)建具有兩個(gè)手性中心的ct -位季碳的α，β - 二胺酸衍生物(J.Am.Chem.Soc.,2011，133，8428)。但不足之處在于，通過該反應(yīng)構(gòu)建的三組分產(chǎn)物中，氮原子上的芳基保護(hù)無法有效脫除而進(jìn)行進(jìn)一步衍生。綜上所述，現(xiàn)有的α，二胺酸衍生物合成方法大多存在底物的反應(yīng)適用性很窄，只局限在部分原料底物能反應(yīng)，催化劑用量大，反應(yīng)條件苛刻或不利于進(jìn)一步衍生的缺點(diǎn)。本發(fā)明提供了簡便合成順、反構(gòu)型的α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物非對映異構(gòu)體化合物 的方法，保護(hù)基團(tuán)便于脫除，對化合物的生物活性篩選及研究具有非常重要的意義。

發(fā)明內(nèi)容
本發(fā)明克服現(xiàn)有技術(shù)的上述不足，提出一種原料價(jià)廉易得、制備路線短、操作簡單、無污染的α-位季碳的α，β_二胺酸酯衍生物的合成制備方法。本發(fā)明采用磺酰胺亞胺作為第三組分底物，通過方酸酰胺或者金屬鎂鹽作為共催化劑增強(qiáng)亞胺活性，從而有效捕捉銨基葉立德，得到α，二胺酸衍生物。本發(fā)明制備得到的產(chǎn)物中的磺?；Ｗo(hù)基便于脫除從而便于進(jìn)一步衍生，對生物活性篩選及研究具有非常重要意義。為了達(dá)到上述目的，本發(fā)明的方法是用重氮化合物，芳胺和磺酰胺亞胺在醋酸銠和方酸酰胺或者金屬鎂鹽的共催化下，實(shí)現(xiàn)三組分反應(yīng)合成α-位季碳的α，β_二胺酸衍生物。本發(fā)明采用三組分反應(yīng)一步獲得磺?；Ｗo(hù)的目標(biāo)產(chǎn)物α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物。
本發(fā)明提供一種α -位季碳的α，β - 二胺酸衍生物的共催化制備方法，重氮化合物、芳胺和磺酰胺亞胺在醋酸銠、方酸酰胺或金屬鎂鹽的共催化下，實(shí)現(xiàn)三組分反應(yīng)合成α-位季碳的α，β_二胺酸衍生物；其中，所述α-位季碳的α，β _ 二胺酸衍生物包括式(I)所示的蘇式α-位季碳的α，β_二胺酸衍生物、式(II)所示的赤式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物；
權(quán)利要求
1.一種α-位季碳的α，β_二胺酸衍生物的共催化制備方法，其特征在于，芳基乙酸酯重氮、芳胺和磺酰胺亞胺在醋酸銠、方酸酰胺或金屬鎂鹽的共催化下，實(shí)現(xiàn)三組分反應(yīng)合成α-位季碳的α，β_ 二胺酸衍生物；其中，所述α-位季碳的α，β _ 二胺酸衍生物包括式(I)所示的蘇式α-位季碳的α，β_ 二胺酸衍生物、式(II)所示的赤式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物；
2.如權(quán)利要求1所示的共催化制備方法，其特征在于，所述磺酰胺亞胺是N-對甲苯磺酰基苯基亞胺，N-對甲苯磺酰基對氯苯基亞胺，N-對甲苯磺酰基對溴苯基亞胺，N-對甲苯磺?；鶎ο趸交鶃啺罚琋-對甲苯磺?；g硝基苯基亞胺，N-對甲苯磺?；鶎θ谆交鶃啺罚琋-對甲苯磺?；鶎η杌交鶃啺罚琋-對甲苯磺?；鶎谆交鶃啺?，N-對硝基苯磺?；鶎︿灞交鶃啺?，或N-對甲苯磺酰基間硝基苯基亞胺。
3.如權(quán)利要求1所示的共催化制備方法，其特征在于，所述芳胺是苯胺，鄰氯苯胺，間氯苯胺，對氯苯胺，鄰溴苯胺，對溴苯胺，鄰碘苯胺，或鄰甲氧基苯胺。
4.如權(quán)利要求1所示的共催化制備方法，其特征在于，所述芳基乙酸酯重氮是重氮苯基乙酸甲酯，間溴苯基重氮乙酸甲酯，對溴苯基重氮乙酸甲酯，對氯苯基重氮乙酸甲酯，對甲氧基苯基重氮乙酸甲酯，或?qū)谆交氐宜峒柞ァ?br> 5.如權(quán)利要求1所示的共催化制備方法，其特征在于，所述方酸酰胺如式(III)所示，
6.如權(quán)利要求1所示的共催化制備方法，其特征在于，所述金屬鎂鹽為氟化鎂、三氟甲磺酸鎂。
7.如權(quán)利要求1所示的共催化制備方法，其特征在于，所述磺酰胺亞胺:芳胺:芳基乙酸酯重氮:方酸酰胺或金屬鎂鹽:醋酸銠的摩爾比為1.0: (1.5-2.5): (1.0-2.5): (0.05-0.2): (0.01-0.02)。
8.如權(quán)利要求1所示的共催化制備方法，其特征在于，所述磺酰胺亞胺:芳胺:芳基乙酸酯重氮:方酸酰胺或金屬鎂鹽:醋酸銠的摩爾比為1.0: 1.3: 1.5: 0.1: 0.01。
9.如權(quán)利要求1所示的共催化制備方法，其特征在于，包括步驟:將所述磺酰胺亞胺、芳基胺、方酸酰胺或金屬鎂鹽、醋酸銠和有機(jī)溶劑加入反應(yīng)瓶中，其中，所述有機(jī)溶劑的加入量為10-30ml/mmol ;接著，將所述芳基乙酸酯重氮溶解于有機(jī)溶劑中得到重氮溶液，其中，用于溶解芳基乙酸酯重氮的有機(jī)溶劑的量為10-30ml/mmol磺酰胺亞胺；然后在室溫下通過蠕動(dòng)泵將重氮溶液滴加到反應(yīng)瓶中，攪拌反應(yīng)，旋蒸去除溶劑得到粗產(chǎn)品；經(jīng)柱層析，得到所壕α-位季碳的α，β-二胺酸酯衍生物。
10.如權(quán)利要求9所示的共催化制備方法，其特征在于，所述有機(jī)溶劑是氯代烷烴、甲苯或二甲 苯。
全文摘要
本發(fā)明公開一種α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物的共催化制備方法，芳基乙酸酯重氮、芳胺和磺酰胺亞胺在醋酸銠、方酸酰胺或金屬鎂鹽的共催化下，實(shí)現(xiàn)三組分反應(yīng)合成α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物；該α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物包括式(I)的蘇式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物、式(II)的赤式α-位季碳的α，β-二胺酸衍生物。本發(fā)明原料價(jià)廉易得，用一鍋法同時(shí)構(gòu)建兩個(gè)手性碳，制備路線短，操作簡單，反應(yīng)條件緩和，催化劑易于合成，高原子經(jīng)濟(jì)性，高收率，無環(huán)境污染，能方便地同時(shí)得到蘇式或/和赤式α-位季碳的α，β-二胺酸酯衍生物，提供多樣性化合物骨架，對新藥篩選及制藥工藝具重要意義。
文檔編號B01J31/26GK103204786SQ20131013291
公開日2013年7月17日 申請日期2013年4月17日 優(yōu)先權(quán)日2013年4月17日
發(fā)明者胡文浩, 邱林, 郭鑫, 呂峰平, 劉順英, 楊琍蘋, 吳翔 申請人:華東師范大學(xué)