具有環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)r-脯氨酸的嗎啉衍生物及其制備方法
【專利摘要】本發(fā)明提供了一種具有環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)R-脯氨酸的嗎啉衍生物的合成方法，其步驟包括：第一步，以(R)-1-N-叔丁氧羰基-2，3-二氫-2-吡咯甲酸乙酯進(jìn)行Simmons-Smith環(huán)丙烷反應(yīng)；第二步，將第一步獲得的對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行分別進(jìn)行酯水解反應(yīng)；第三步，將第二步獲得的反應(yīng)產(chǎn)物分別進(jìn)行酰胺縮合反應(yīng)；第四步，將第三步獲得的反應(yīng)產(chǎn)物分別進(jìn)行脫氨基保護(hù)反應(yīng)；第五步，將第四步獲得的反應(yīng)產(chǎn)物分別進(jìn)行還原反應(yīng)；獲得具有環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)R-脯氨酸的嗎啉衍生物。該方法工藝合理、操作簡(jiǎn)單、成本低廉，不需要進(jìn)一步進(jìn)行手性制備和拆分得到光學(xué)純度的對(duì)映體產(chǎn)物，是理想的合成具有環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)R-脯氨酸的嗎啉衍生物的方法。
【專利說(shuō)明】具有環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)R-脯氨酸的嗎啉衍生物及其制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及化合物制備【技術(shù)領(lǐng)域】，尤其涉及一種新型的具有環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)的R-脯氨酸的嗎啉衍生物及其制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]有機(jī)小分子化合物催化的不對(duì)稱反應(yīng)在過(guò)去的十多年中得到迅猛的發(fā)展，已成為公認(rèn)的和有機(jī)金屬催化、酶催化具有同等地位的第三類有潛力的不對(duì)稱合成方法。然而，已有的有機(jī)小分子化合物大都是利用價(jià)廉易得的天然產(chǎn)物為手性源，其結(jié)構(gòu)類型有限。在不改變其催化活性的前提下，對(duì)其結(jié)構(gòu)的修飾和實(shí)現(xiàn)結(jié)構(gòu)多樣性方面又存在一定的局限性，因而造成了催化反應(yīng)類型較少及催化反應(yīng)的普適性有限等問(wèn)題。
[0003]Barbas III等人以硝基丙烯芳基為親電試劑與醛的不對(duì)稱Michael加成反應(yīng)，對(duì)脯氨酸衍生物進(jìn)行催化性能篩選(Org.Lett.，2001，3，3737-3740)。結(jié)果表明:S_脯氨酸的
嗎啉衍生物具有較好的催化活性和對(duì)映選擇性，但由于立體位阻小，非對(duì)映選擇性較差。
[0004]
【權(quán)利要求】
1.一種具有環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)的R-脯氨酸的嗎啉衍生物手性有機(jī)小分子化合物，其特征在于: 所述有機(jī)小分子化合物結(jié)構(gòu)式如化學(xué)式I所示:


2.權(quán)利要求1所述的具有環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)的R-脯氨酸的嗎啉衍生物的制備方法，其特征在于，包括: 第一步，以(R) -1_N-叔丁氧擬基-2, 3- 二氧~2~吡略甲酸乙酷進(jìn) Simmons-Smith環(huán)丙烷反應(yīng)，獲得對(duì)映異構(gòu)體； 第二步，將第一步獲得的對(duì)映異構(gòu)體進(jìn)行分別進(jìn)行酯水解反應(yīng)； 第三步，將第二步獲得的反應(yīng)產(chǎn)物分別進(jìn)行酰胺縮合反應(yīng)； 第四步，將第三步獲得的反應(yīng)產(chǎn)物分別進(jìn)行脫氨基保護(hù)反應(yīng)； 第五步，將第四步獲得的反應(yīng)產(chǎn)物分別進(jìn)行還原反應(yīng)；獲得具有環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)R-脯氨酸的嗎啉衍生物。
3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:所述第一步具體為將(R)-1-N-叔丁氧羰基-2，3-二氫-2-吡咯甲酸乙酯與二乙基鋅(ZnEt2)和氯碘甲烷(CH2ClI)混合反應(yīng)，獲得對(duì)映異構(gòu)體(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯，獲得的對(duì)應(yīng)異構(gòu)體混合物采用乙二胺四乙酸的水溶液和胺類水溶液處理，提高兩者的的對(duì)映選擇性，對(duì)映異構(gòu)體(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[3,1,0]己烷-3-甲酸乙酯和(IR，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯的摩爾比>25:1，隨后采用體積比乙酸乙酯/正庚烷=1/20的混合淋洗液進(jìn)行色譜層析柱分離，分別得到產(chǎn)物(1S，3R，5S) -N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯。
4.如權(quán)利要求2所述的制備方法，其特征在于:所述第一步中，(R)-1-N-叔丁氧羰基-2，3-二氫-2-吡咯甲酸乙酯與二乙基鋅(ZnEt2)和氯碘甲烷(CH2ClI)按照摩爾比1:0.5~2:1~2混合，更進(jìn)一步優(yōu)選1/0.5/1或1/1/1或1/1/2或1/2/2，維持在反應(yīng)溫度-20°C~-15°C的條件下，反應(yīng)22~24h。
5.如權(quán)利要求2至4所述的制備方法，其特征在于:所述第二步具體為將第一步獲得的(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯和(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[3，1，0]己烷-3-甲酸乙酯各自與氫氧化鋰(LiOH)混合反應(yīng)，進(jìn)行堿性條件下的水解反應(yīng)，分別獲得(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[3，1,0]己烷-3-甲酸和(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[3,1,0]己烷-3-甲酸。
6.如權(quán)利要求2至5所述的制備方法，其特征在于:所述第三步具體為將第二步獲得的產(chǎn)物(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[3,1,0]己烷_3_甲酸和(1R，3R，5R) -N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[3，I，O]己烷-3-甲酸各自與嗎啉、1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸(EDCI)U-羥基苯并三唑(HOBT)和三乙胺(Et3N)混合進(jìn)行酰胺化反應(yīng)，分別獲得(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[3，1，0]己烷-3-甲酰胺嗎啉和(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[3,1,0]己烷_3_甲酰胺嗎啉。
7.如權(quán)利要求2至6所述的制備方法，其特征在于:所述(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[3,1,0]己烷-3-甲酸和(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[3,1,O]己烷-3-甲酸與嗎啉、1-乙基-(3- 二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸(EDCI)、1-羥基苯并三唑(HOBT)、三乙胺(Et3N)的摩爾反應(yīng)比為1:1.5~2.0:1.5~2.0:1.5~2.0:1.5~2.0，反應(yīng)條件為保持溫度為15~25°C反應(yīng)14~16h。
8.如權(quán)利要求2至7所述的制備方法，其特征在于:所述第四步具體為將第三步獲得的產(chǎn)物(1S，3R，5S)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[3,1,0]己烷_3_甲酰胺嗎啉和(1R，3R，5R)-N-叔丁氧羰基-2-氮雜雙環(huán)[3，1，0]己烷-3-甲酰胺嗎啉各自與三氟乙酸混合，進(jìn)行酸性條件下的酰胺水解反應(yīng)，隨后保持溫度5°C反應(yīng)2~4h，分別獲得(1S，3R，5S) -2-氮雜雙環(huán)[3,1,0]己烷-3-甲酰胺嗎啉和(lR，3R，5R)-2-氮雜雙環(huán)[3,1,0]己烷_3_甲酰胺嗎啉。
9.如權(quán)利要求2至8所述的制備方法，其特征在于:所述第五步具體為將第四步獲得的產(chǎn)物(lS，3R，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3，1，0]己烷-3-甲酰胺嗎啉和(IR，3R，5R)-2-氮雜雙環(huán)[3,1,0]己烷-3-甲酰胺嗎 啉各自與四氫鋰鋁(LiAlH4)混合，進(jìn)行堿性條件下的還原反應(yīng)，獲得(lS，3R，5S)-2-氮雜雙環(huán)[3，1，0]己烷-3-甲基嗎啉和(IR，3R，5R)-2-氮雜雙環(huán)[3，I，O]己燒-3_甲基嗎琳。
10.采用權(quán)利要求2至9所述的制備方法制備的具有環(huán)丙烷結(jié)構(gòu)的R-脯氨酸的嗎啉衍生物作為催化劑的應(yīng)用。
【文檔編號(hào)】B01J31/02GK103467360SQ201310411944
【公開日】2013年12月25日 申請(qǐng)日期:2013年9月9日 優(yōu)先權(quán)日:2013年9月9日
【發(fā)明者】謝景力, 余焓, 張俊勇 申請(qǐng)人:嘉興學(xué)院