一種人參皂苷納米顆粒及其透明水相分散體的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種人參皂苷納米顆粒的制備方法，該方法包括如下步驟：1)將皂苷或皂苷與分散劑溶于有機(jī)溶劑，并將皂苷溶液注入到反應(yīng)釜中；2)將反應(yīng)釜置于水浴中；3)向反應(yīng)釜中通入CO2氣體，調(diào)節(jié)反應(yīng)體系壓力達(dá)到預(yù)設(shè)壓力，皂苷納米顆粒即從反應(yīng)釜中沉淀析出。本發(fā)明還公開了所述人參皂苷納米顆粒的透明水相分散體的制備方法，本發(fā)明方法使用高密度氣體反溶劑技術(shù)制備出人參皂苷納米顆粒，減少了有機(jī)溶劑的使用量，使得整個(gè)工藝無毒、無污染，產(chǎn)品無溶劑殘留，生產(chǎn)成本低廉，對人體及環(huán)境具有非常好的保護(hù)作用。
【專利說明】一種人參皂苷納米顆粒及其透明水相分散體的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及藥物及保健食品制備領(lǐng)域，特別是涉及一種人參皂苷納米顆粒及其透明水相分散體的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]人參為五加科多年生草本植物，其化學(xué)成分包括人參皂苷，人參多糖和多種活性肽等。人參皂苷是人參的主要有效成分，現(xiàn)已明確知道的人參皂苷單體約有40余種。研究表明人參皂苷具有預(yù)防和抗腫瘤、增強(qiáng)心肌功能、延緩抗衰老、提高人體免疫力和抗疲勞等功效。
[0003]人參皂苷多為水難溶性化合物，該類化合物常常難以在口服后達(dá)到滿意的治療效果，從而大大限制了人參皂苷在醫(yī)藥及保健食品領(lǐng)域的應(yīng)用范圍，所以，提高人參皂苷的溶解度和生物利用度一直是藥物研究中的一個(gè)熱點(diǎn)。
[0004]經(jīng)研究表明，溶出速率的改變是提高水難溶性藥物的生物利用度的關(guān)鍵因素。根據(jù)Ostwald Freundrich方程表明，藥物溶出速率和藥物顆粒大小成反比，降低藥物顆粒粒徑可以大幅提高其溶出速率。近年來，隨著醫(yī)藥納米技術(shù)的發(fā)展，許多水難溶性藥物通過納米技術(shù)制備成納米顆?；蚣{米分散體，使其生物利用度大幅提高。專利CN101322682A報(bào)告了一種以高壓均質(zhì)法來制備納米藥物分散體的方法；專利CN102188372A公布了一種使用噴霧干燥法制備藥物納米顆粒的方法。這些方法可以使藥物納米化，進(jìn)而提高其溶出速率，但是本身也具有其應(yīng)用的局限性，例如制備工藝復(fù)雜，粒子粒徑大、分布不均，含有化學(xué)試齊Li，對人體及環(huán)境造成危害等等。

【發(fā)明內(nèi)容】

[0005]本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題是提供一種人參皂苷納米顆粒的制備方法，該方法使用高密度氣體反溶劑技術(shù)制備出人參皂苷納米顆粒，由于使用CO2作為反溶劑，大大減少了有機(jī)溶劑的使用量，使得整個(gè)工藝無毒、無污染，產(chǎn)品無溶劑殘留，生產(chǎn)成本低廉，對人體及環(huán)境具有非常好的保護(hù)作用。
[0006]本發(fā)明所要解決的第二個(gè)技術(shù)問題是提供一種人參皂苷透明水相分散體的制備方法。
[0007]為解決上述第一個(gè)技術(shù)問題，本發(fā)明采用的技術(shù)方案是提供一種人參皂苷納米顆粒的制備方法，該方法包括如下步驟:
[0008]I)將皂苷或皂苷與分散劑溶于有機(jī)溶劑，并將皂苷溶液注入到反應(yīng)釜中；
[0009]2)將反應(yīng)釜置于水浴中；
[0010]3)向反應(yīng)釜中通入CO2氣體，氣體通入速度為5-20ml/min，調(diào)節(jié)反應(yīng)體系壓力達(dá)到預(yù)設(shè)壓力，皂苷納米顆粒即從反應(yīng)釜中沉淀析出。
[0011]優(yōu)選的，步驟I)所述皂苷選自人參果中的皂苷、人參根莖總皂苷、人參皂苷單體Re或人參皂苷單體Rh2。[0012]優(yōu)選的，步驟I)所述有機(jī)溶劑選自乙醇、N，N_ 二甲基甲酰胺。
[0013]優(yōu)選的，步驟I)所述分散劑選自聚乙烯吡咯烷酮。
[0014]優(yōu)選的，步驟I)所述皂苷溶液體積為20-200ml，濃度為10_50mg/ml。
[0015]優(yōu)選的，步驟3)反應(yīng)釜中反應(yīng)體系的預(yù)設(shè)壓力為6_20MPa，反應(yīng)溫度為20_50°C，達(dá)到預(yù)設(shè)壓力的時(shí)間為5-20min。
[0016]優(yōu)選的，所述皂苷納米顆粒的粒徑為210_310nm ;所述皂苷納米顆粒的溶出速率為120min內(nèi)溶出98.5%_99.5%，比原料藥粉體的溶出速率快5_10倍。
[0017]為解決上述第二個(gè)技術(shù)問題，本發(fā)明所采用的技術(shù)方案是提供人參皂苷透明水相分散體的制備方法，該方法為用CO2吹掃除去第一個(gè)技術(shù)方案中制備得到的人參納米顆粒表面的有機(jī)溶劑，將得到的干燥顆粒加入到水中即可得到皂苷透明水相分散體。
[0018]優(yōu)選的,所述CO2吹掃速度為與步驟3)中預(yù)設(shè)壓力相同的壓力下2-8ml/min,用量為 150-260ml。
[0019]優(yōu)選的，所述皂苷透明水相分散體的皂苷濃度為0.5_50mg/ml。
[0020]本發(fā)明的有益效果是:
[0021]1.本發(fā)明首次使用高密度氣體反溶劑技術(shù)制備出人參皂苷納米顆粒。高密度氣體反溶劑技術(shù)是近幾年在醫(yī)藥領(lǐng)域新興的制粒技術(shù)，由于使用CO2作為反溶劑，大大減少有機(jī)溶劑的使用量，使得整個(gè)工藝無毒、無污染，產(chǎn)品無溶劑殘留，生產(chǎn)成本低廉，對人體及環(huán)境具有非常好的保護(hù)作用。
[0022]2.本發(fā)明所制得的皂苷納米顆粒具有粒徑小(粒徑為210_310nm)、分布窄、穩(wěn)定性強(qiáng)的特點(diǎn)。
[0023]3.本發(fā)明所制得的皂苷納米顆粒在水中具有優(yōu)良的分散性，在不存在任何輔助分散劑及助溶劑的條件下可以達(dá)到0.5-50mg/mL的濃度。
[0024]4.本發(fā)明不但適用于人參果或人參根莖總皂苷的制備，同時(shí)也適用于人參皂苷單體Re和Rh2等的制備。
[0025]5.本發(fā)明制備的皂苷納米顆粒的溶出速率明顯改善，20分鐘內(nèi)皂苷即可完全溶出，而相同狀態(tài)下，皂苷原料藥僅有總量的10-20%溶出。
【專利附圖】

【附圖說明】
[0026]圖1a是實(shí)施例1中人參果總皂苷原料藥粉體的掃描電鏡圖；
[0027]圖1b實(shí)施例1中人參果總皂苷納米顆粒的掃描電鏡圖；
[0028]圖2是實(shí)施例1中的人參果總皂苷原料藥粉體和納米顆粒在水相中分散的數(shù)碼照片;
[0029]圖3是實(shí)施例1和2中的人參果總皂苷原料藥粉體和納米顆粒在水溶液中的溶出度曲線圖；
[0030]圖4a是實(shí)施例3中的人參皂苷單體Re原料藥粉體的掃描電鏡圖；
[0031]圖4b是實(shí)施例3中的人參皂苷單體Re納米顆粒的掃描電鏡圖；
[0032]圖5是實(shí)施例3中的人參皂苷單體Re原料藥粉體與納米顆粒在水相中分散的數(shù)碼照片；
[0033]圖6是實(shí)施例3中的人參皂苷單體Re原料藥粉體與納米顆粒的X光晶體衍射(XRD)譜圖；
[0034]圖7是實(shí)施例3中的人參皂苷單體Re原料藥粉體與納米顆粒的氫核磁(1H NMR)譜圖；
[0035]圖8是實(shí)施例3和4中的人參皂苷單體Re原料藥粉體與納米顆粒的在水溶液中的溶出度曲線圖；
[0036]圖9是實(shí)施例5中的人參皂苷單體Re/PVP復(fù)合納米顆粒的掃描電鏡圖；
[0037]圖10是實(shí)施例5和6中的人參皂苷單體Re原料藥粉體與人參皂苷單體Re/PVP復(fù)合納米顆粒在水溶液中的溶出度曲線圖；
[0038]圖11是實(shí)施例7中的人參皂苷單體Rh2納米顆粒的掃描電鏡圖；
[0039]圖12是實(shí)施例7和8中的人參皂苷單體Rh2原料藥粉體與納米顆粒在水溶液中的溶出曲線圖。
【具體實(shí)施方式】
[0040]下面結(jié)合附圖及實(shí)施例對本發(fā)明進(jìn)一步加以說明，但本發(fā)明的內(nèi)容并不僅僅局限于下面的實(shí)施例或其他類似實(shí)例。
[0041]實(shí)施例1
[0042]I)稱取300mg人參果總皂苷溶入30ml N，N-二甲基甲酰胺(DMF)溶液當(dāng)中，配制成10mg/ml皂苷溶液，取IOml此皂苷溶液注入到反應(yīng)釜當(dāng)中；
[0043]2)實(shí)驗(yàn)裝置經(jīng)氣密性檢測之后置于水浴環(huán)境當(dāng)中，通過加熱器控制水溫從而使整個(gè)實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)溫度恒定在25 °C ；
[0044]3) CO2通過高壓泵通入到反應(yīng)裝置當(dāng)中并在6min內(nèi)使整個(gè)實(shí)驗(yàn)裝置壓力提升至
6.6MPa，調(diào)節(jié)高壓泵使整個(gè)實(shí)驗(yàn)裝置壓力保持恒定，反應(yīng)釜底部即有人參果總皂苷納米顆粒沉淀析出；納米顆粒平均粒徑為243.6nm。
[0045]實(shí)施例2
[0046]對實(shí)施例1制備得到的人參果總皂苷納米顆粒使用CO2吹掃反應(yīng)裝置，在相同壓力下使用180ml CO2吹掃，利用CO2將反應(yīng)釜中的有機(jī)溶劑帶出，之后卸下反應(yīng)釜，得到干燥的人參果總皂苷納米顆粒；取20mg人參果總皂苷納米顆粒加入到2ml水中，形成透明水相分散體，皂苷濃度為10mg/ml。
[0047]圖1a是實(shí)施I例所用人參果總皂苷原料藥粉體的掃描電鏡圖；圖1b是實(shí)施I例制得的人參果總皂苷納米顆粒的掃描電鏡圖；圖2是人參果總皂苷原料藥粉體和納米顆粒在水相中分散的數(shù)碼照片；圖3是實(shí)施例1所用人參果總皂苷原料藥粉體在水溶液中的溶出度曲線圖和實(shí)施例1制得的人參果總皂苷納米顆粒在水溶液中的溶出度曲線圖，從圖3可以看出，在15min內(nèi)，人參果總阜苷原料藥粉體僅溶出11.49%,而人參果總阜苷納米顆粒則溶出78.24%，是原料藥溶出速率的7倍，當(dāng)時(shí)間到達(dá)120min時(shí)，人參果總皂苷納米顆粒溶出度為99.03%,已經(jīng)幾乎完全溶解，而原料藥僅溶出21.47%。實(shí)施例3
[0048]I)稱取500mg人參皂苷單體Re溶入25ml乙醇溶液當(dāng)中，配制成20mg/ml皂苷溶液，取5ml此皂苷溶液注入到反應(yīng)釜當(dāng)中；
[0049]2)實(shí)驗(yàn)裝置經(jīng)氣密性檢測之后置于水浴環(huán)境當(dāng)中，通過加熱器控制水溫從而使整個(gè)實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)溫度恒定在40°C ；[0050]3) CO2通過高壓泵通入到反應(yīng)裝置當(dāng)中并在Smin內(nèi)使整個(gè)實(shí)驗(yàn)裝置壓力提升至16MPa，調(diào)節(jié)高壓泵使整個(gè)實(shí)驗(yàn)裝置壓力保持恒定，反應(yīng)釜底部即有人參皂苷單體Re納米顆粒沉淀析出，納米顆粒平均粒徑為216.3nm。
[0051]實(shí)施例4
[0052]對實(shí)施例3制備得到的人參皂苷單體Re納米顆粒使用CO2吹掃反應(yīng)裝置，在相同壓力下使用200ml CO2吹掃，利用CO2將反應(yīng)釜中的有機(jī)溶劑帶出，之后卸下反應(yīng)釜，得到干燥的人參阜苷單體Re納米顆粒；取20mg人參阜苷單體Re納米顆粒加入到2ml水中，形成透明水相分散體，阜苷濃度為10mg/ml。
[0053]圖4a是實(shí)施例3中的人參皂苷單體Re原料藥粉體的掃描電鏡圖；圖4b是實(shí)施例3中的人參皂苷單體Re納米顆粒的掃描電鏡圖；圖5是實(shí)施例3中的人參皂苷單體Re原料藥粉體與納米顆粒在水相中分散的數(shù)碼照片；圖6是實(shí)施例3中的人參皂苷單體Re原料藥粉體與納米顆粒的X光晶體衍射(XRD)譜圖；圖7是實(shí)施例3中的人參皂苷單體Re原料藥粉體與人參皂苷單體Re納米顆粒的氫核磁(1H NMR)譜圖；圖8是實(shí)施例3中的人參皂苷單體Re原料藥粉體在水溶液中的溶出度曲線圖和實(shí)施例3制得的人參皂苷單體Re納米顆粒在水溶液中的溶出度曲線圖，從圖8可以看出，在15min內(nèi)，人參皂苷單體Re原料藥粉體僅溶出13.01%，而皂苷Re納米顆粒則溶出97.67%，是原料藥溶出速率的7倍，當(dāng)時(shí)間到達(dá)120min時(shí)，皂苷Re納米顆粒溶出度為99.22%，已經(jīng)幾乎完全溶解，而原料藥僅溶出24.67%。
[0054]實(shí)施例5
[0055]I)稱取200mg人參皂苷單體Re與200mg聚乙烯吡咯烷酮(PVP)共同溶入到20mlN，N- 二甲基甲酰胺(DMF)溶液當(dāng)中，配制成濃度為20mg/ml的混合溶液，取5ml此混合溶液注入到反應(yīng)爸當(dāng)中；
[0056]2)實(shí)驗(yàn)裝置經(jīng)氣密性檢測之后置于水浴環(huán)境當(dāng)中，通過加熱器控制水溫從而使整個(gè)實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)溫度恒定在25 °C ；
[0057]3) CO2通過高壓泵通入到反應(yīng)裝置當(dāng)中并在IOmin內(nèi)使整個(gè)實(shí)驗(yàn)裝置壓力提升至14MPa，調(diào)節(jié)高壓泵使整個(gè)實(shí)驗(yàn)裝置壓力保持恒定，反應(yīng)釜底部即有人參皂苷單體Re/PVP復(fù)合納米顆粒沉淀析出；納米顆粒平均粒徑為303.8nm。
[0058]實(shí)施例6
[0059]對實(shí)施例5制備得到的人參皂苷單體Re/PVP復(fù)合納米顆粒使用CO2吹掃反應(yīng)裝置，在相同壓力下使用200ml CO2吹掃，利用CO2將反應(yīng)釜中的有機(jī)溶劑帶出，之后卸下反應(yīng)釜，得到干燥的人參皂苷單體Re/PVP復(fù)合納米顆粒取20mg人參皂苷單體Re/PVP復(fù)合納米顆粒加入到2ml去離子水中，形成透明水相分散體，皂苷濃度為5mg/ml。
[0060]圖9是實(shí)施例5制得的人參皂苷單體Re/PVP復(fù)合納米顆粒的掃描電鏡圖；圖10是實(shí)施例5所用的人參皂苷單體Re原料藥粉體在水溶液中的溶出度曲線圖和實(shí)施例5制得的人參皂苷單體Re/PVP復(fù)合納米顆粒在水溶液中的溶出度曲線圖，從圖10中可以看出，在15min內(nèi)，人參皂苷單體Re原料藥粉體僅溶出13.01%,而皂苷Re/PVP復(fù)合納米顆粒則溶出67.38%，是原料藥溶出速率的5倍，當(dāng)時(shí)間到達(dá)120min時(shí)，復(fù)合納米顆粒溶出度為99.17%，已經(jīng)幾乎完全溶解，而原料藥僅溶出24.67%。
[0061]實(shí)施例7
[0062]I)稱取500mg人參皂苷單體Rh2溶入25ml乙醇溶液當(dāng)中，配制成濃度為20mg/ml的皂苷溶液，取5ml此皂苷溶液注入到反應(yīng)釜當(dāng)中；
[0063]2)實(shí)驗(yàn)裝置經(jīng)氣密性檢測之后置于水浴環(huán)境當(dāng)中，通過加熱器控制水溫從而使整個(gè)實(shí)驗(yàn)系統(tǒng)溫度恒定在40°C ；
[0064]3) CO2通過高壓泵通入到反應(yīng)裝置當(dāng)中并在IOmin內(nèi)使整個(gè)實(shí)驗(yàn)裝置壓力提升至16MPa，調(diào)節(jié)高壓泵使整個(gè)實(shí)驗(yàn)裝置壓力保持恒定，反應(yīng)釜底部即有人參皂苷單體Rh2納米顆粒沉淀析出，納米顆粒平均粒徑為280.8nm。實(shí)施例8
[0065]對實(shí)施例7制備得到的人參皂苷單體Rh2納米顆粒使用CO2吹掃反應(yīng)裝置，在相同壓力下使用200ml CO2吹掃，利用CO2將反應(yīng)釜中的有機(jī)溶劑帶出，之后卸下反應(yīng)釜，得到干燥的人參阜苷單體Rh2納米顆粒；取20mg人參阜苷單體Rh2納米顆粒加入到2ml去離子水中，形成透明水相分散體，阜苷濃度為10mg/ml。
[0066]圖11是實(shí)施例7制得的人參皂苷單體Rh2納米顆粒的掃描電鏡圖；圖12是實(shí)施例7所用的人參皂苷單體Rh2原料藥粉體在水溶液中的溶出曲線圖和實(shí)施例7制得的人參皂苷單體Rh2納米顆粒在水溶液中的溶出曲線圖，從圖12可以看出，在15min內(nèi)，人參皂苷單體Rh2原料藥粉體僅溶出10.00%,而皂苷Rh2納米顆粒則溶出80.76%，是原料藥溶出速率的8倍，當(dāng)時(shí)間到達(dá)120min時(shí)，皂苷Rh2納米顆粒溶出度為98.90%,已經(jīng)幾乎完全溶解，而原料藥僅溶出26.78%。
【權(quán)利要求】
1.一種人參皂苷納米顆粒的制備方法，其特征在于，包括如下步驟: 1)將皂苷或皂苷與分散劑溶于有機(jī)溶劑，并將皂苷溶液注入到反應(yīng)釜中； 2)將反應(yīng)釜置于水浴中； 3)向反應(yīng)釜中通入CO2氣體，氣體通入速度為5-20ml/min，調(diào)節(jié)反應(yīng)體系壓力達(dá)到預(yù)設(shè)壓力，皂苷納米顆粒即從反應(yīng)釜中沉淀析出。
2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟I)所述皂苷選自人參果中的皂苷、人參根莖總皂苷、人參皂苷單體Re或人參皂苷單體Rh2。
3.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟I)所述有機(jī)溶劑選自乙醇、N, N-二甲基甲酰胺。
4.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟I)所述分散劑選自聚乙烯吡咯烷酮。
5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟I)所述皂苷溶液體積為20_200ml,濃度為 10_50mg/ml。
6.根據(jù)權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于:步驟3)反應(yīng)釜中反應(yīng)體系的預(yù)設(shè)壓力為6-20MPa，反應(yīng)溫度為20-50°C，達(dá)到預(yù)設(shè)壓力的時(shí)間為5_20min。
7.權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)所述制備方法制得的皂苷納米顆粒，其特征在于:所述皂苷納米顆粒的粒徑為210-310nm ;所述皂苷納米顆粒的溶出速率為120min內(nèi)溶出98.5%_99.5%。
8.一種人參皂苷透明水相分散體的制備方法，其特征在于，包括如下步驟:用CO2吹掃除去權(quán)利要求1-6任一項(xiàng)制備得到的人參納米顆粒表面的有機(jī)溶劑，將干燥的顆粒加入到水中即可得到皂苷透明水相分散體。
9.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于:所述CO2吹掃速度為與步驟3)中預(yù)設(shè)壓力相同的壓力下2-8ml/min，用量為150_260ml。
10.根據(jù)權(quán)利要求8所述的制備方法，其特征在于:所述皂苷透明水相分散體的皂苷濃度為 0.5_50mg/ml。
【文檔編號】B01J13/02GK103585937SQ201310479281
【公開日】2014年2月19日 申請日期:2013年10月14日 優(yōu)先權(quán)日:2013年10月14日
【發(fā)明者】張建軍, 騰巍 申請人:北京化工大學(xué)