一種阿米卡星的制備方法
【專利摘要】本發(fā)明公開了一種阿米卡星的制備方法，屬于醫(yī)藥【技術領域】。本發(fā)明在硅烷化反應過程中，將硫酸銨微粉化，去掉常用溶劑，六甲基二硅氮烷既作為反應物又作為溶劑，反應時間縮短至2小時左右，物料易于操作，環(huán)境友好。另外在硅化反應過程中加入二價金屬有機弱酸鹽作為絡合劑，可將硅化反應的時間縮短至1小時左右，同時提高了后續(xù)?；磻x擇性，提高了合成阿米卡星的收率。
【專利說明】一種阿米卡星的制備方法
【技術領域】
[0001]本發(fā)明涉及一種阿米卡星的制備方法，屬于醫(yī)藥【技術領域】。
【背景技術】
[0002]硫酸阿米卡星為半合成氨基糖苷類抗生素，其抗菌譜較廣，對多種細菌均有較強的抗菌能力。硫酸阿米卡星自上個世紀70年代上市后，憑借其療效確切很快被廣泛應用，成為世界上臨床常用的一線抗感染藥。在我國硫酸阿米卡星已被列入國家基本藥物目錄，也被收入到《國家基本醫(yī)療保險和工傷保險藥品目錄》甲類藥物中。
[0003]阿米卡星，又稱丁胺卡那霉素?，F(xiàn)有的阿米卡星合成路線中最常用的是硅烷化保護路線(蔣忠良，王宇。丁胺卡那霉素的新合成方法[J]，精細與專用化學品，2004，12(10)，26-28)。具體為:(1)以卡那霉素A為原料經(jīng)過硅烷化反應對卡那霉素A的11個羥基及氨基進行保護得到甲硅烷基卡那霉素A (化合物1):(2)以Y-鄰苯二甲酰亞氨基-α-羥基丁酸(PHBA)和N-羥基鄰苯二甲酰亞胺(NOP)為原料，在N，N-二環(huán)已基碳化二亞胺(DCC)作用下脫水反應制得活性酯(化合物II) ;(3)以甲硅烷基卡那霉素A與活性酯為原料分別經(jīng)過酰化、水解和肼解反應得到阿米卡星。如下述路線所示。
【權利要求】
1.一種阿米卡星的制備方法，包括: (1)以卡那霉素A和六甲基二硅氮烷為原料，經(jīng)過硅烷化反應對卡那霉素A的羥基和氨基進行保護得到甲硅烷基卡那霉素A ; (2)以Y-鄰苯二甲酰亞氨基-α-羥基丁酸和N-羥基鄰苯二甲酰亞胺為原料，在N, N- 二環(huán)已基碳化二亞胺作用下脫水反應制得活性酯； (3)以甲硅烷基卡那霉素A與活性酯為原料分別經(jīng)過?；?、水解和肼解反應得到阿米卡星； 其特征是，所述步驟(1)為:將硫酸銨微粉化至粒度為d0.1 ( lum, d0.9 ( IOum ;取卡那霉素A，加入六甲基二硅氮烷和微粉化硫酸銨，在40-10(TC進行硅烷化反應至無氨氣排除，蒸干后得到甲硅烷基卡那霉素A。
2.如權利要求1所述的一種阿米卡星的制備方法，其特征是，所述步驟(1)硅烷化反應中加入二價金屬有機弱酸鹽。
3.如權利要求2所述的一種阿米卡星的制備方法，其特征是，所述二價金屬有機弱酸鹽中二價金屬為:Mg2+，F(xiàn)e2+或者Cu2+ ;有機弱酸為甲酸、乙酸或者丙酸。
4.如權利要求2或3所述的一種阿米卡星的制備方法，其特征是，所述二價金屬有機弱酸鹽加入量為卡那霉素A重量的0.01-0.1倍。
5.如權利要求4所 述的一種阿米卡星的制備方法，其特征是，所述二價金屬有機弱酸鹽其加入量為卡那霉素A重量的0.02-0.05倍。
6.如權利要求1或2所述的一種阿米卡星的制備方法，其特征是，所述微粉化硫酸銨的加入量為卡那霉素A重量的0.001-0.1倍；所述卡那霉素A與六甲基二硅氮烷的摩爾比為I:5.5-55。
7.如權利要求6所述的一種阿米卡星的制備方法，其特征是，所述微粉化硫酸銨的加入量為卡那霉素A重量的0.01-0.05倍。
8.如權利要求6所述的一種阿米卡星的制備方法，其特征是，所述卡那霉素A與六甲基二硅氮烷的摩爾比為1: 10-20。
9.如權利要求1或2所述的一種阿米卡星的制備方法，其特征是，所述反應溫度為50-80。。。
10.如權利要求1或2所述的一種阿米卡星的制備方法，其特征是，所述微粉化硫酸銨的粒度為:d0.1 ^ 0.5um, d0.9 ^ 5um。
【文檔編號】B01J35/10GK103601768SQ201310560936
【公開日】2014年2月26日 申請日期:2013年11月13日 優(yōu)先權日:2013年11月13日
【發(fā)明者】蔡成偉, 孫政軍, 宿乾貞, 布彬彬, 王仕川, 樊長瑩, 李保勇, 吳柯, 張兆珍, 董廷華 申請人:齊魯天和惠世制藥有限公司