采用微組配裝置的親核放射氟化的制作方法
【專利摘要】一種用于實施[18F]氟化物相轉(zhuǎn)移的微量溶液和接著消除共沸干燥過程的2-[18F]FDG的放射合成。[18F]氟化物相轉(zhuǎn)移采用廉價一次性應(yīng)用的微型微芯片實施。另外，每一個隨后步驟可在相同的單一微芯片上實施。
【專利說明】采用微組配裝置的親核放射氟化
[0001]本申請為分案申請，原申請的申請日為2007年12月20日，申請?zhí)枮?00780051581.X，發(fā)明名稱為“采用微組配裝置的親核放射氟化”。
發(fā)明領(lǐng)域
[0002]本發(fā)明涉及放射示蹤劑合成領(lǐng)域。更具體地講，本發(fā)明涉及采用微結(jié)構(gòu)的PET放射示蹤劑合成。
[0003]發(fā)明背景
[0004]微流(Microfluidic)裝置對PET放射示蹤劑合成提供幾種顯著的益處,包括減少輻射屏蔽需求、反應(yīng)時間更靈活、對反應(yīng)條件的控制增加和減少試劑消耗。放射示蹤劑合成可大致地描述為需要4個步驟，捕集/相轉(zhuǎn)移、標(biāo)記、脫保護和純化。幾位作者先前已經(jīng)報導(dǎo)微流裝置在放射合成2-[18F]FDG中的用途，其中采用簡單微流’ T’ -混合器實施放射性標(biāo)記和脫保護反應(yīng)。然而到目前為止，如以下描述的那樣，僅一組已經(jīng)報導(dǎo)通過采用具有許多閥門的循環(huán)系統(tǒng)的更具挑戰(zhàn)性的[18F]氟化物相轉(zhuǎn)移方法，并且已經(jīng)證實對小動物PET掃描具有足夠的放射性的工作(720 μ Cil8F-)。
[0005]典型的18F-氟化物相轉(zhuǎn)移方法采用相轉(zhuǎn)移樹脂。攜帶水的18F-氟化物通過裝填有合適樹脂珠粒的柱子被推進。當(dāng)水通過樹脂時，18F-氟化物被捕集。然后通過用水、碳酸鉀(K2CO3)、乙腈(MeCN)和作為相轉(zhuǎn)移催化劑的Kryptofix?:組成的洗脫液沖洗來洗掉樹脂的
18F-氟化物。生成的18F-氟化物不是無水的，因為需要水以溶解碳酸鉀。需要后者來引入K+-離子起對18F-離子的 抗衡離子的作用。常用的洗脫液組分含有乙腈和20% -73%之間的水。但對于隨后發(fā)生的標(biāo)記反應(yīng)，通常應(yīng)避免水的存在，因為極性的水分子通過水合作用屏蔽18F-離子，從而保護它們免于親核進攻。為了獲得反應(yīng)性“裸露的(naked)” 18F-氟離子，溶液通常通過共沸蒸餾干燥。所以相轉(zhuǎn)移可分為首先的溶劑交換和其次的附加干燥。
[0006]用于實施溶劑交換的已知方法包括固相萃取法(SPE)、電極法和電透析。在SPE中，18F-氟化物通過樹脂珠粒捕集并且之后自樹脂洗脫。該方法已被很好地確立并且是有效的，應(yīng)該很容易在微芯片上實施。然而，將珠粒填充進入微芯片的微結(jié)構(gòu)是一種挑戰(zhàn)并且預(yù)計可需要另外的干燥步驟。在電極法中，18F-離子被陽極俘獲。在溶劑交換后，它們通過反向電壓而被釋放。當(dāng)不需要另外的干燥步驟時，這樣的方法對在微結(jié)構(gòu)上的經(jīng)濟實用性操作而言在技術(shù)上過于復(fù)雜。在電透析中，攜帶18F-離子的水通過疏水膜。在膜另一側(cè)的體積填充有乙腈。水不能滲透膜，但是18F-離子經(jīng)電場驅(qū)使通過膜遷移進入乙腈。因為離子可轉(zhuǎn)移進入干燥乙腈中，如果膜的水滲透性足夠低，可不需要另外的干燥步驟。然而，在微芯片上的電透析還未得到證實。
[0007]用于另外干燥步驟的最常見方法為共沸蒸餾。因為乙腈與水形成共沸混合物，通過經(jīng)真空下加熱蒸發(fā)乙腈-水混合物以干燥18F-氟化物是可能的。該步驟已經(jīng)由UCLA/Siemens小組在微芯片上實施并且為迄今為止僅有的被公開用于在微芯片上實施步驟I的方法。該方法采用相當(dāng)復(fù)雜的在圖1中顯示的微結(jié)構(gòu)設(shè)計，具有多達40個主動微閥和多達9個蠕動泵閥門組。通過經(jīng)透氣性聚二甲基硅氧烷(PDMS)基質(zhì)蒸發(fā)溶劑實施共沸干燥。缺點是PDMS與大多數(shù)有機溶劑不相容并可引起可浸出的問題。
[0008]合成[18F]FDG的最常用方法為 Hamacher 等，J.Nucl.Med.27 =235-238(1986)的方法，其中1，3，4，6_四-O-乙?；?2-0-三氟甲磺?；?β-D-吡喃甘露糖與[18F]氟化物的反應(yīng)在無水溶劑中實施。新近，氟化方法，包括其中在溶劑中存在控制量的水的用于合成[18FjFDG的方法已經(jīng)在W02006/054098中有描述。
[0009]先有技術(shù)氟化系統(tǒng)10包括許多用于向微流裝置12提供’干燥’ 18F-氟化物的部件，所述氟化物用于與標(biāo)記的前體混合。系統(tǒng)10采用了六-端口液相層析環(huán)路注射閥14，其中s印-pak柱16已經(jīng)替代環(huán)路。18F-氟化物被供給閥門14的輸入口。自閥門14的輸出指向四-端口選擇閥18。K2C03/K222洗脫液在經(jīng)調(diào)節(jié)器22、壓力表24和流量計26提供和控制的氦氣壓力下自源貯器20提供。最后，針狀閥28引導(dǎo)氦氣，以促使洗脫液朝向閥門14以便在s印-pak柱16中與18F-氟化物混合。CH3CN也在氦氣壓下通過針狀閥32自貯器30向閥18提供。氦氣壓力也通過針狀閥34分別提供給閥18。來自sep-pakl6的洗出液與CH3CN混合并引向安放在用于常規(guī)加熱和干燥的加熱器38中的干燥容器36中。然后’干燥的’ 18F-氟化物通過泵40導(dǎo)向微流裝置12。
[0010]微流裝置12限定輸入口 42、輸出端44和在流體連通之間延伸的細長微流通道46。輸入口 42被置于與泵40的輸出管線48和離開前體池50的輸出管線49的流體連通處。前體(例如三氟甲磺酸酯)由池50經(jīng)泵52提供并開始在輸入口 42與18F-氟化物混合。通道46包括第一螺旋通路54和第二螺旋通路56。第一螺旋通路54為其中發(fā)生標(biāo)記反應(yīng)的通道46的部分。裝置12進一步限定以與位于第一和第二螺旋通路54和56之間的通道46的流體連通提供的第二輸入口 58。第二輸入口 58也以與NaOH的池55的流體連通提供。泵60引導(dǎo)NaOH通過輸出管線59進入通道46，以便在第二螺旋通路56中與標(biāo)記的18F-氟化物混合物混合并因此提供脫保護。所有流體在泵40、52和60的壓力下通過裝置12引導(dǎo)，以便生成的混合物自輸出端44引出并通過管道62進入一對sep-pak柱64和66用于純化。
[0011]該系統(tǒng)的總體設(shè)計可能對于一次性應(yīng)用的微芯片太昂貴。所以共沸干燥對微流合成仍然是一種挑戰(zhàn)。
[0012]因此需要廉價、高容量的微量溶液用于實施排除共沸干燥過程的[18F]氟化物相轉(zhuǎn)移。另外，需要能夠在放射合成過程的每一個步驟采用微芯片的裝置和方法。
[0013]附圖簡沭
[0014]圖1顯示基于MFD的結(jié)合先有技術(shù)的常規(guī)干燥裝置的親核[F-18]氟化系統(tǒng)的圖解實例。
[0015]圖2顯示基于簡化MFD的結(jié)合本發(fā)明nanopaks的親核[F-18]氟化系統(tǒng)。
[0016]圖3顯示本發(fā)明的nanopak的剖視圖。
[0017]圖4描繪了本發(fā)明的6個微芯片。
[0018]圖5描繪了用于不采用溢流堰保留樹脂顆粒的微結(jié)構(gòu)的擁擠效應(yīng)。
[0019]圖6描繪了用于實施捕集和/或純化步驟的本發(fā)明COC微芯片。
[0020]圖7描繪了用于標(biāo)記和脫保護的本發(fā)明另一種可供選擇的微芯片。
[0021]圖8描繪了用于接收洗脫的18F并然后實施標(biāo)記和脫保護步驟的本發(fā)明另一種可供選擇的微芯片。[0022]圖9顯示了描述在標(biāo)記期間使用不同含水量的放射化學(xué)純度的圖。
[0023]圖10顯示在PS-HC03上捕集[18F]氟化物(Iml)的35次試驗的結(jié)果。
[0024]圖11以圖表表示了當(dāng)采用具有不同含水量的洗脫液時所捕集18F的洗脫結(jié)果。
[0025]圖12描繪了用于試驗的Syrris混合器微芯片的示意圖。
[0026]圖13描繪了用于證明在微芯片上合成的試驗裝置結(jié)構(gòu)的示意圖。
[0027]優(yōu)選實施方案的詳細描述
[0028]本發(fā)明構(gòu)思了通過避免相轉(zhuǎn)移后需要另外的干燥或者通過另一種可供選擇的干燥方法的兩種可供選擇的方法。通常認為為實現(xiàn)有效的親核取代，氟離子必須是“裸露的”(即未水合)并且因此通常包括耗時的共沸干燥步驟。然而，如同由W02006/054098公開的和在圖9中顯示的，F(xiàn)DG在乙腈中的詳細分析合成已經(jīng)顯示一些含水量是可以接受的并且與完全干燥的反應(yīng)溶液相比較0.1% -0.7%的含水量甚至是有益的。因此，本發(fā)明提供用含有對洗脫必要的最小量水的洗脫液洗脫-捕集的18F-。本發(fā)明通過加入含有被溶解前體的乙腈調(diào)節(jié)反應(yīng)溶液的含水量至0.5%。
[0029]本發(fā)明也提供了用于實施捕集步驟的裝置。在一個實施方案中，本發(fā)明裝置為nanopak,—種具有約1-15 μ L容積的細長管(elongate tube)?；蛘?本發(fā)明提供可實施捕集步驟以使洗脫可進一步用于放射示蹤劑合成方法的微芯片結(jié)構(gòu)。本發(fā)明期待捕集和洗脫步驟可在獨立于其中發(fā)生標(biāo)記和脫保護步驟的微芯片的nanopak或微芯片上實施?；蛘?，本發(fā)明期待用于實施捕集、標(biāo)記和脫保護步驟的單一微芯片。另外，可提供單一微芯片用于實施放射示蹤劑合成的全部四`個主要步驟。
[0030]為了避免需要單獨的干燥步驟，可改進相轉(zhuǎn)移方法以傳遞“足夠干燥的”溶液或者可改進標(biāo)記方法以在反應(yīng)混合物中接受更多的水。
[0031]電極相轉(zhuǎn)移法僅需要用有機溶劑而非共沸干燥沖洗帶有18F-氟化物的電極。發(fā)現(xiàn)這對微結(jié)構(gòu)上的經(jīng)濟實用操作太具挑戰(zhàn)性。所公開的成功方法采用具有鉬電極的玻璃態(tài)碳素容器。本發(fā)明人已在該項研究之前試驗一種更簡單的操作。
[0032]應(yīng)用常用的SPE相轉(zhuǎn)移方法和含有離子液體(1-丁基-3-甲基咪唑儋三氟甲磺酸鹽)的反應(yīng)溶劑的另一種可供選擇的標(biāo)記方法已經(jīng)由Kim等公開。該方法是高度耐水的并允許在標(biāo)記時無須預(yù)先干燥。在Ha_ersmith實驗室的初步試驗顯示該離子液體由于過高的背壓而太粘滯，以致不能用于我們的微結(jié)構(gòu)。
[0033]本發(fā)明公開了可采用僅稍作修飾而不需要進一步干燥的“經(jīng)典” SPE相轉(zhuǎn)移方法。在TO2006/054098中證實了對FDG合成不需要完全無水的溶液，并且溶劑中控制量的水可導(dǎo)致產(chǎn)物改善的放射化學(xué)純度。
[0034]因為能夠用含有少于0.7 %水的液體洗脫在樹脂珠粒上捕集的18F-氟化物，本發(fā)明也證實了能夠采用樹脂相轉(zhuǎn)移而無需隨后的干燥。
[0035]洗脫液適當(dāng)?shù)剡x自以包含有機溶劑(適當(dāng)?shù)剡x自乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、二鑑烷、1，2_ 二甲氧基乙烷、環(huán)丁砜或N-甲基吡咯烷酮或任何它們的混合物)、水或含水有機溶劑的溶液中提供的任選地在相轉(zhuǎn)移催化劑例如Kryptofix存在下的鉀鹽(例如碳酸鉀、碳酸氫鉀或硫酸鉀)、四烷基銨鹽(例如四烷基碳酸銨、四烷基碳酸氫銨或四烷基硫酸銨)和銫鹽(例如碳酸銫、碳酸氫銫或硫酸銫)。適當(dāng)?shù)?，該溶液在干燥有機溶劑(即含有少于1000ppm的水)或以其在隨后的放射氟化反應(yīng)中耐受的水平例如含有1000ppm-50000ppm的水，優(yōu)選地為含有1000-15000ppm，更優(yōu)選地為含有2000ppm-7000ppm，適當(dāng)?shù)貫楹?500ppm-5000ppm水的含水有機溶劑中形成，如同在W02006/054098中講授的那樣。這樣，可避免放射氟化前的進一步干燥步驟。在一個實施方案中，洗脫液為在乙腈或乙腈/水混合物中的碳酸鉀和相轉(zhuǎn)移催化劑例如Kryptofix。
[0036]另外，本發(fā)明方法具有相同的SPE技術(shù)也可用于最終純化的益處。一旦已經(jīng)在微結(jié)構(gòu)上實施SPE相轉(zhuǎn)移，實施SPE純化是相對簡單明了的。
[0037]本發(fā)明方法還具有不需要獨立的混合器結(jié)構(gòu)的優(yōu)點，從而簡化微結(jié)構(gòu)的設(shè)計。
[0038]洗脫和捕集試驗用ImL的輻射處理的18O/水實施。樹脂的量必須足以不僅捕集18F-氟化物，而且捕集溶解于輻射處理的水中的遠遠超過氟化物的所有其它陰離子。來自文獻的輻射處理水的分析使得能夠估算陰離子濃度為261 μ mol/L。因為陰離子濃度可由于靶標(biāo)結(jié)構(gòu)、水質(zhì)、靶標(biāo)歷史及其它因素而變化，所以采用2的安全系數(shù)。
[0039]來自Macherey-Nagel的PS-HC03樹脂具有0.75meq/g的陰離子容量。樹脂的密度已被測定為0.45g/mL。從以上數(shù)據(jù)可見，對ImL的18F-氟化物溶液計算需要0.3 μ L的樹脂體積。因為從由 GE Healthcare of Little Chalfont, U.K.銷售的 TRACERlab FX 方面的經(jīng)驗得知，減少理論上要求的樹脂減少總體收率，且由于樹脂珠粒不能象在市售的SPE柱中一樣致密地裝填在微結(jié)構(gòu)中，為更高體積的樹脂(I μ L-15 μ L)而定制微結(jié)構(gòu)。
[0040]通過本發(fā)明方法產(chǎn)生的[18F]氟化物溶液可隨后用于[18F]放射示蹤劑合成，以實施標(biāo)記前體的親核[18F]氟化，形成[18F]放射示蹤劑。
[0041]如在此使用的術(shù)語“標(biāo)記前體”意指適合于放射標(biāo)記以形成[18F]放射示蹤劑的生物分子例如肽、蛋白質(zhì)、激素、多糖、寡核苷酸、抗體片斷、細胞、細菌、病毒或小的藥物樣分子。在一個實施方案中，標(biāo)記前體為可用于制備[18F]FDG的甘露糖三氟甲磺酸酯。
[0042]用通過本發(fā)明方法產(chǎn)生的[18F]氟化物溶液標(biāo)記前體的反應(yīng)可在升高的溫度例如高達200°C或在非極端溫度例如10°C -50°C下，并且最優(yōu)選地在環(huán)境溫度下實現(xiàn)。對放射氟化根據(jù)所實施的精確反應(yīng)、反應(yīng)容器的性質(zhì)、溶劑等選擇的溫度和其它條件對本領(lǐng)域技術(shù)人員將是顯而易見的。
[0043]在[18F]氟化后，可需要純化步驟，其可包括例如除去過量的[18F]氟化物、除去溶劑和/或與未反應(yīng)的標(biāo)記前體分離。過量的[18F]氟化物可通過常規(guī)技術(shù)例如離子交換色譜法(例如采用BIO-RAD AG1-X8或Waters QMA)或固相萃取法(例如采用氧化鋁)除去。過量的溶劑可通過常規(guī)技術(shù)例如在升高的溫度下真空蒸發(fā)或通過使惰性氣體(例如氮氣或IS氣)流經(jīng)過溶液除去?；蛘?，[18F]放射示蹤劑可在固相例如反相吸收劑如C5-18衍生的硅石柱上被捕集，而不需要的過量試劑和副產(chǎn)物被洗脫，并且然后[18F]放射示蹤劑可以純化的形式自固相被洗脫。在一個實施方案中，在微流裝置上實施[18F]放射示蹤劑的純化。`
[0044]Nanopaks
[0045]因為微芯片的開發(fā)是耗時的并且樹脂體積對于每一種設(shè)計是固定的，對于最初試驗開發(fā)了一種更簡單的方法，所謂的“Nanopak”管。Nanopak微結(jié)構(gòu)的目的是產(chǎn)生易于用樹脂裝填，易于與大規(guī)模和微小規(guī)模的裝置接口和便利于采用1-25 μ I范圍的樹脂體積探究自18O水微流固相萃取18F氟化物的試驗介質(zhì)。Nanopak由以用于固相萃取的樹脂體積裝填并通過手緊(finger tight)無凸緣HPLC裝置接合的長度為1/8"或1/16"聚四氟乙烯管線組成。
[0046]樹脂為Chromabond PS-HC03,Macherey Nagel 規(guī)定為 60 U m 直徑[d50=(60±15)U m, d95/d5: 2.5± I]。如通過在顯微鏡下檢測42個珠粒隨機樣本測定的那樣,試驗觀察顯示實際的珠粒粒度分布在19-113 u m直徑變化。該樹脂也用于玻璃、PMMA和環(huán)烯烴共聚物(COC)裝置。圖2描述了采用用于如下文描述方法的捕集步驟和純化步驟兩者的nanopak的放射示蹤劑合成系統(tǒng)110。
[0047]來自回旋加速器的18F-氟化物和來自池25的洗脫液被供給nanopakl02用于捕集18F。因為此時避免了對共沸干燥的需求，自nanopakl02的輸出包含繼續(xù)直接進行標(biāo)記的可接受量的水。自nanopakl02輸出的洗出液引向如先前描述的微流裝置12。
[0048]微流裝置12確定了輸入口 42、輸出端44和在其間流體連通延伸的細長微流通道46。輸入口 42被置于與泵40的輸出管線48和離開前體池50的輸出管線49的流體連通處。前體(例如三氟甲磺酸酯)由池50經(jīng)泵52提供并開始在輸入口 42與18F-氟化物混合。通道46包括第一螺旋通路54和第二螺旋通路56。第一螺旋通路54為其中發(fā)生標(biāo)記反應(yīng)的通道46的部分。泵60可引導(dǎo)NaOH通過輸出管線59進入通道46用于在第二螺旋通路56中與標(biāo)記的18F-氟化物混合物混合并因此提供脫保護，該步驟應(yīng)該是需要的。所有流體仍然在泵40、52和60的壓力下通過裝置12引導(dǎo)，以使生成的混合物自輸出端44引出并通過管 道62進入一對nanopak柱104和106進行純化。本發(fā)明還涉及每一個泵和池組合可另外包含迫使每一種流體通過所述微芯片的注射泵。
[0049]Nanopakl02因此簡單地接收洗脫液和18F-氟化物輸入物并且避免了對閥門14和18及所有對干燥18F-氟化物所需設(shè)備的需求。自Nanopakl02的輸出被引向微流裝置12的輸入口。Nanopaksl04和106能夠?qū)嵤┫惹巴ㄟ^sep-pak柱提供的純化步驟。因此,本發(fā)明的nanopaksl02、104和106及方法大大地簡化了用于放射示蹤劑合成的硬件的需求。
[0050]圖3 描述了本發(fā)明的 nanopakl02。Nanopakl02 (以及 nanopaksl04 和 106)包含具有限定輸入口 114的第一端112、限定輸出端118的第二末端116和限定于其間延長的延伸通路120的細長管形體110。過濾元件122橫跨通路120。樹脂124被提供于通路120中的濾器122的鄰近處(在輸出端118的對面)。第一和第二末端112和116與HPLC裝置緊密配合，以提供合成系統(tǒng)110中的流體密封連接。
[0051]Nanopaks中的樹脂體積自l_25iil變化。具有350 u m、900 u m和1.5mm內(nèi)徑的管被研究。Nanopaks被裝填5mg/ml MilliQ-高純度水(18MQ)的漿狀物并手工自注射器注入。較小內(nèi)徑的管材(350 和900 ym)給出較高背壓，導(dǎo)致用樹脂填充該部分的問題。最終采用了 1/8"外徑,1.5mm內(nèi)徑和約6-7cm長的管材(tubing)。管材長度包含對裝置必要的部分?？傞L度不隨樹脂體積顯著變化，因為裝置占用的長度為總長度的大部分。樹脂在管材中由濾紙(達1/16"管材)或Vyon (Porvair Plc.，Norfolk, U.K.)微孔聚乙烯共聚物(達1/8"管材)限制。用于1/8"管材的Vyon燒結(jié)材料為2.4mm厚。
[0052]Nanopak的長期局限性是I)其不能變?yōu)閱纹晌⒘飨到y(tǒng)的部分和2)缺乏幾何柔順性(即僅為圓柱形樹脂柱，因為限制性結(jié)構(gòu)為管材)。但是它們提供實施非常迅速的捕集的可能性且可易于改變洗脫試驗參數(shù)。
[0053]微芯片
[0054]本發(fā)明也構(gòu)思采用微組配(miecrofabricated)芯片以捕集池中的樹脂珠粒并通過溢流堰阻止珠粒離開。如在圖5中顯示的另一種可供選擇的設(shè)計不采用溢流堰捕集而是代之以在池R出口的收窄幾何結(jié)構(gòu)X占用珠粒，這引起擁擠效應(yīng)，阻止珠粒B離開通道。在一些設(shè)計中僅有用于捕集和洗脫的珠粒通道被結(jié)合到其它設(shè)計中，即加入用于隨后標(biāo)記和脫保護反應(yīng)的混合器。本發(fā)明的微芯片可自合適的玻璃或聚合物例如COC形成。微芯片可采用在堿中濕式蝕刻微結(jié)構(gòu)和通過覆蓋物的入口 /出口的粉室爆破(powder blasting)的聯(lián)合形成。采用掩模鉆蝕(mask undercutting)技術(shù),可在微通道中形成溢流堰結(jié)構(gòu)而不需要耗費雙掩模結(jié)構(gòu)。
[0055]六種變化的玻璃微芯片設(shè)計顯示在圖4中。圖4的微芯片結(jié)構(gòu)被編為1-6號。每一個微芯片結(jié)構(gòu)包含第一和第二微通道網(wǎng)狀構(gòu)造，分別稱為'a'和'b'，其中'a'網(wǎng)狀構(gòu)造為兩者中容量較小的網(wǎng)狀構(gòu)造，而'b'網(wǎng)狀構(gòu)造為兩者中容量較大的網(wǎng)狀構(gòu)造。盡管微芯片1-3和5-6可實施本發(fā)明nanopaks的相同功能，但是沒有顯示在那些微芯片中使用的樹脂來清楚地描述微芯片結(jié)構(gòu)。
[0056]微芯片1-6合乎需要地通過沿著它們的主面之一連接兩個延伸的平面殼體形成。圖8顯示本發(fā)明微芯片的斜視圖以更好地著重于該構(gòu)造。所述殼體合乎需要地為透明的。因此所提供的微芯片1-6的視圖被顯示俯視微芯片并通過透明的殼體。一般地，延伸的平面殼體中的一個限定微芯片的流體輸送微通道，而另一個平面殼體覆蓋微通道途徑以包圍它并因此限定所包圍的微通道網(wǎng)狀構(gòu)造。覆蓋平面殼體進一步限定位于具有微通道網(wǎng)狀構(gòu)造的不同部分的覆蓋在登記庫上面(overlying registry)的入口和出口，并使得能夠提供或從微芯片取用各種流體。另外，在各端口施加用于引導(dǎo)流體通過微通道網(wǎng)狀構(gòu)造的液壓。變化的液壓使得操作人員能夠引導(dǎo)通過微通道網(wǎng)狀構(gòu)造所引導(dǎo)的流體的流向和最終目的地。
[0057]微芯片1-3和5-6可變化地包含輸入口 1、輸出端0和填充口 F。這些微芯片中的每一個包含通過填充口 F提供樹脂進入的池R。微芯片5和6采用淚珠狀池，而微芯片1-3采用直形通道池。如同所顯示的那樣，對于通道2a、2b、3a、3b、6a和6b，填充口 F與輸入口I在同一處。對于微芯片la、lb、5a和5b，填充通道C在填充口 F與池R之間直接流體連通，即填充通道進入池本身。每一個輸入口 I接收自回旋加速器輸出的18F-氟化物。然后18F-氟化物通過池R引向最接近相應(yīng)溢流堰或通道縮頸(constrictions)蓄積的樹脂。然后洗脫液通過池R引向輸出端O。因此，該18F-氟化物混合物準(zhǔn)備好用于在隨后的微通道微芯片混合器中的進一步反應(yīng)。
[0058]圖4的微芯片結(jié)構(gòu)1-3包含分別標(biāo)記為'a'和'b/的I和10 yl直形通道設(shè)計(直形中通道的轉(zhuǎn)角數(shù)相對低)。通道la、2a、3a和3b不采用溢流堰，但是代之以在通道的相對寬區(qū)段與相對窄區(qū)段之間采用錐形流道，如在圖4中描述的那樣。通道2b在通道的輸出末端加入了單一溢流堰W。通道Ib分別在通道的輸入和輸出末端提供了第一溢流堰Wl和第二溢流堰W2。通道Ib還包含與池R直接流體連 通的第二填充口 F和填充通道C。通道與池具有90微米(+/-10微米)的目標(biāo)深度并且延伸的通道直形區(qū)段具有通過已知掩蔽腐蝕技術(shù)形成的約90-112.5微米之間的寬度。
[0059]通道4a和4b的微芯片結(jié)構(gòu)提供全部系統(tǒng)部件的選擇。通道4a提供采用與用于放射標(biāo)記的微量混合器M流體連通的用于18F氟化物濃縮的單一溢流堰W固相萃取通道的I U I通道。用于本發(fā)明的每一個混合器通過螺旋然后反螺旋以最佳利用可在微芯片得到的空間和提供兩種流體混合的通道路徑形成。然后通過輸出端O自微芯片得到通道4a的混合器M的輸出以任選得到中間處理或分析。微芯片結(jié)構(gòu)4b提供三個以串聯(lián)方式連接以任選使用任何一個或同時使用全部三個的三個微量混合器Ml、M2和M3。流體在輸入口 Il和12提供并在Ml中混合。該反應(yīng)的輸出可通過輸出端Ol除去或者可被引入到第二混合器M2中，用于與通過第三入口 13提供的另一種流體混合。然后來自混合器M2的輸出與通過第四入口 14引導(dǎo)用于在混合器M3中混合的流體混合，其產(chǎn)物在輸出端02除去。
[0060]通道5a和5b分別提供在通道的輸入和輸出末端采用第一和第二溢流堰Wl和W2的I和10 ill淚滴設(shè)計。淚滴池R通過填充口 F和填充通道C填充珠粒。通道結(jié)構(gòu)6a和6b分別提供在通道的輸出末端采用第一溢流堰W的I和10 Ul淚滴設(shè)計。淚滴池通過輸入口 I向通道填充珠粒。
[0061 ] 為了填充玻璃微芯片，使約Imm3的樹脂顆粒懸浮于2ml的超純HPLC-級水中。通過超聲攪動30分鐘分散顆粒。沉積用作粗濾技術(shù)以除去最大顆粒，因為那些最大顆粒將在填充期間阻塞裝置。自超聲波浴移出后使混旋液沉降30-45秒。然后用針和注射器吸取頂部Iml的水。超純HPLC_級乙醇由于其較低表面能也被試驗作為混旋液的介質(zhì)。
[0062]將注射器中的混旋液手動注入到微芯片中，同時在顯微鏡下觀察填充操作。I U I直形設(shè)計和I 與10 淚滴設(shè)計被填充。對于10 U I淚滴設(shè)計，也將混旋液注入到微芯片中，同時將微芯片浸入到超聲波浴中。I U I微芯片，直形和淚滴設(shè)計兩者，通過腔室入口或通過分開的填充通道，經(jīng)向微芯片注入珠粒在水中的混旋液填充樹脂珠粒。溢流堰正確發(fā)揮功能。Iy I直形-和淚滴-設(shè)計被填充eoym顆粒。溢流堰結(jié)構(gòu)在限制珠粒時是有效的，入口在填充期間不堵塞并且背壓足夠低，以致不需要在超聲波浴中沉沒填充。
[0063]對于最終的放射化學(xué)試驗，玻璃裝置采用短長度PEEK管材和化學(xué)抗性環(huán)氧樹脂，Araldite2021 (Vantico Ltd., U.K.)的組合或 Micronit Microf luidics4515 微芯片支架接合。實際上，IOiU通道結(jié)`構(gòu)未被采用。
[0064]圖6和7分別描繪了本發(fā)明的微結(jié)構(gòu)或微芯片150和210，其可聯(lián)合使用以實施捕集、洗脫、標(biāo)記和脫保護步驟。微芯片150與圖4的微芯片5相同，后者采用淚滴狀通道152和第一與第二溢流堰154與156。池158為在第一與第二溢流堰154與156之間延長的通道152的部分。進入池158的載荷的樹脂通過填充口 160和開口直接與淚滴池158流體連通的填充通道162。在池158中的樹脂珠粒上捕集[18F]氟化物后，洗出液通過輸入口 164提供以流過通道152直到輸出端166。然后所洗脫的[18F]氟化物可被引向圖7的微芯片210。
[0065]圖7描繪在入口 212接收洗脫的[18F]氟化物和在入口 214接收前體的微芯片210，[18F]氟化物與前體在發(fā)生標(biāo)記的第一迂回微通道混合器216中混合。來自第一混合器216的輸出可通過第一出料口 218除去或者通過發(fā)生脫保護的第二迂回微通道混合器220引導(dǎo)。第二輸入口 220接受用于與第二混合器222中的物質(zhì)混合的另一種流體例如鹽酸。第二混合器222的出料口 224提供未純化的產(chǎn)物。本發(fā)明期待純化可采用如對捕集講授的本發(fā)明nanopak或微結(jié)構(gòu)完成，但是在該情況中這樣的微結(jié)構(gòu)將提供產(chǎn)品的純化。
[0066]用于微芯片結(jié)構(gòu)的另一種可供選擇的物質(zhì)PMMA盡管因為其不耐溶劑而不適合于放射標(biāo)記微結(jié)構(gòu)，但是可用于采用相同微芯片設(shè)計的捕集和洗脫試驗，所述相同微芯片設(shè)計可在以后通過自適合于放射標(biāo)記的其它物質(zhì)形成的其它結(jié)構(gòu)使用。原型PMMA裝置通過對含有微流通道部分的三層Scotch雙面膠粘帶(3M，USA)的PMMA片材進行層疊產(chǎn)生。微流通道采用Trotec Speedy C02激光切割機(Laserite, U.K.)自膠粘帶的中間層進行切害I]。頂層具有經(jīng)由那里切割處于具有中間層微流通道的覆蓋在登記庫上面的入口和出口端。一旦三層被完全裝配，裝置可提供結(jié)構(gòu)例如對圖4的通道la、2a、3a和3b顯示的那些結(jié)構(gòu)(即沒有溢流堰的那些結(jié)構(gòu))。所構(gòu)造的PMMA裝置采用短長度的PEEK管材和化學(xué)抗性環(huán)氧樹脂接合。層疊的微流裝置除生產(chǎn)的勞動強度外對制備是廉價和簡單的。250 寬和262.5 U m深的通道尺寸導(dǎo)致珠粒池容積為1-15 u L并在250-1500 u LmirT1流速下試驗。這樣的裝置能夠裝填并用于以可接受的背壓有效捕集氟化物(42-90%)。除了 eOym珠粒以外，IOOiim珠粒也已用于PMMA裝置。它們的粒度分布據(jù)測定為54-134。
[0067]或者仍然地，本發(fā)明提供由COC形成的微芯片。COC耐得住許多有機物并且是抗輻射的。COC已經(jīng)作為用于FASTlab合成儀的反應(yīng)容器材料被試驗。用于完全集約化FDG生產(chǎn)和模塊式單元測試的微流通道自環(huán)烯烴共聚物6013 (Topas Advanced polymers GmbH,德國)產(chǎn)生。微流通道通過在運行 D4Technology Ltd., (Hampshire, U.K.)的 ExcaliburCAD/CAM 軟件(Datron, Buckinghamshire, U.K.)的 Datron M6CNC 機器上米用 0.3mm HSS 端銑刀具(Toolex，Somerset，U.K.)直接微切削加工制備。通道用熱擴散粘合密封。COC裝置由于材料的溶劑抗性和易于制備作為該研究的部分被試驗。裝置產(chǎn)生外部花費￡15- ￡40每裝置。COC具有使其適合于注射成型并因此適合于大量生產(chǎn)用于一次性應(yīng)用的裝置制備的另外的有利條件。COC微芯片已經(jīng)被開發(fā)將整個試驗裝置加上SPE純化集成到單一微芯片上。
[0068]圖8描繪自COC形成具有混合器和10 U I樹脂腔室(chambers)的作為全合成系統(tǒng)起作用的微芯片310。COC集成的微芯片310提供了具有用于18F相轉(zhuǎn)移的第一樹脂腔室或池314、標(biāo)記反應(yīng)器316、脫保護反應(yīng)器318以及用于純化的第二樹脂腔室或池320的微通道312。微芯片310包 含第一個延伸的平面殼體322和第二個延伸的平面殼體324。殼體322和324中的每一個用透明的COC形成以致于位于內(nèi)部的微通道312似乎在該視野下是可見的。殼體322和324可用通過兩體延長的螺栓326和328機械固定以確保兩殼體的相互位置。殼體322限定了敞頂微通道途徑330，后者當(dāng)與殼體324聯(lián)結(jié)時形成封閉的(除了入口和出料口)微通道312。殼體324限定了所有的微芯片310經(jīng)由那里的入口和出料口，以致于每一個位于具有微通道330部分的覆蓋在登記庫上面，以使流體能夠引入微通道途徑312或自微通道312除去。殼體322和324被結(jié)合在一起以防止流體自微通道312漏出。
[0069]第一和第二溢流堰332和334在第一殼體322中形成并延長跨過微通道312至第一池314兩邊中任何一邊。填充口 336通過第二殼體324被限定并且填充通道338以流體連通延伸于第一池314與填充口 336之間。樹脂通過填充口 336和填充通道338傳遞至第一池314。提供與池314的第一溢流堰332相對的第一與第二輸入口通道340與342，以分別流體連通延伸至第一和第二輸入口 344和346。例如，[18F]氟化物可通過第一輸入口344提供并且洗脫液通過第二輸入口 346提供，兩者流入第一池314。所洗脫的[18F]氟化物到達與第一池314的第二溢流堰334相對的微通道312。
[0070]微芯片310的第二殼體324進一步限定了通過在期間流體連通延伸的前體流通道347與微通道312流體連通的第三輸入口 345。前體流體連通道347與微通道312的連接處位于池314與標(biāo)記反應(yīng)器316之間。通過第三輸入口 347傳遞的前體與來自第一池314的洗脫的[18F]氟化物混合并當(dāng)兩者流過標(biāo)記反應(yīng)器316時同時進一步混合。標(biāo)記反應(yīng)器 316為提供螺旋和反螺旋流動通道以確保前體與洗出液完全混合以實施合成方法的標(biāo)記步驟的微通道312的部分。
[0071]微芯片310的第二殼體324也限定了通過在期間流體連通延伸的區(qū)段350與微通道312流體連通的第四輸入口 348。區(qū)段354在超出標(biāo)記反應(yīng)器316與脫保護反應(yīng)器318之間的位置與微通道312連通。第四輸入口 348可用于引入脫保護劑(如果需要這樣)或者在標(biāo)記后除去氟化的流體。脫保護發(fā)生于脫保護反應(yīng)器318。脫保護反應(yīng)器318為提供螺旋和反螺旋流動通道以確保標(biāo)記的[18F]氟化物完全混合以實施合成方法的脫保護步驟的微通道312的部分。來自脫保護反應(yīng)器318的輸出可被引向第二池320或通過區(qū)段 354自微芯片310流向第五輸入口 356。
[0072]第三和第四溢流堰360和362延伸跨過微通道313以在期間限定第二池320。填充口 364通過第二殼體324確定并且填充通道366流體連通延伸于第二池320與填充口 364之間。樹脂通過填充口 364和填充通道366傳遞至第二池320。第二池320中的樹脂當(dāng)其向出料口 368或370中任何一個流過第四溢流堰362時提供脫保護的[18F]氟化物溶液的純化。提供另一個端口 372與微通道312流體連通，第二池320的上游應(yīng)要求提供另外的洗脫液用于純化步驟。出料口 368和370便于自第二池320交替引導(dǎo)洗出液至交替的目的地(如果需要)。
[0073]SPF分離而不需另外的干燥
[0074]為了保持后洗脫氟化物溶液含水量低至足以確保適當(dāng)標(biāo)記，采用以下策略:
[0075](1)在樹脂上捕集18F-氟化物后，用含有剛好足夠的水以便能完全洗脫氟化物的碳酸鹽/K222/水/乙腈溶液洗脫。預(yù)計對此需要的水量導(dǎo)致對于標(biāo)記水濃度太高。
[0076](2)為此用另外的乙腈稀釋被洗脫的液體。在起點時，在該“最終氟化物溶液”中的水濃度保持在≤0.5 %。
[0077]對于以下試驗，采用以下術(shù)語:
[0078]碳酸鹽溶液意指溶解于水中的碳酸鉀。
[0079]洗脫液意指以上碳酸鹽溶液加上含有以與所用碳酸鹽濃度相匹配的化學(xué)計量濃度溶解的Kryptofix的乙腈。
[0080]最終氟化物溶液意指洗脫液加上洗脫后被加入以保持水濃度低至足以用于隨后標(biāo)記的額外的乙腈。
[0081]以上方法應(yīng)使18F-氟化物的捕集效力(目標(biāo):90-100% )、洗脫效力(目標(biāo):9 0% -100% )、整個方法的速度和最大標(biāo)記產(chǎn)率(不受氟化物溶液的水含量影響)最佳化。預(yù)計幾個參數(shù)對18F-氟化物的捕集和洗脫并因此對該方法的最佳化是恰當(dāng)?shù)?。即捕集樹脂的量、洗脫液的水濃度、洗脫液的碳酸鹽含量、用于捕集的流速、用于洗脫的流速和洗脫液的體積為均衡的和最佳化的全部參數(shù)。
[0082]捕集樹脂的量指示更多樹脂將更有效地被捕集，但是也要求更多體積的洗脫液。洗脫液中較高的水濃度將更有效地洗脫，但是也將降低標(biāo)記產(chǎn)率。洗脫液中更多的碳酸鹽含量預(yù)計更有效地洗脫，但是洗脫液中受限的水含量將限制碳酸鹽的溶解度。用于捕集的較低流速將更有效地捕集，但是由于衰變上升而導(dǎo)致喪失活性。類似地，較低的洗脫速度將更有效地洗脫，但是由于衰變上升而導(dǎo)致喪失活性。最后，較高的洗脫液體積將更有效地洗脫，但是將增加洗脫和全部隨后步驟的持續(xù)時間，導(dǎo)致由于衰變而喪失活性。
[0083]預(yù)計大多數(shù)以上參數(shù)不彼此獨立起作用。所以對于完整的研究，全部參數(shù)必須通過保持其它參數(shù)恒定來變化。集中于大多數(shù)關(guān)鍵參數(shù)的直覺策略被采用，從而樹脂體積和洗脫液中的水濃度被研究。
[0084]試駘1-
[0085]isF-氟化物產(chǎn)牛
[0086]含有配備Havar50ii tm銀箔的銀靶標(biāo)(GE P52310JL)的具有0.8ml體積的GEPETtrace回旋加速器被采用。18O源為97%。來自Rotem Industries Ltd.的18O富集的水用水稀釋為20-30%。
[0087]固相萃取
[0088]如以上描述的那樣實施向nanopak管中裝填樹脂。為了捕集，將含有相當(dāng)于約0.5mCi的18F-氟化物的18O-水的等分試樣通過加入超純水制備為總體積ImL并采用PHD2000 注射泵(Harvard Apparatus, Kent, U.K.)使之以 100-1500 u Lmin-1 的多種流速通過裝置。起始活性、捕集活性和試驗喪失采用IG12離子室測量并作為沒有衰變校正捕集的百分數(shù)繪圖，除非另外指明。
[0089]甘露糖三氟甲磺酸酯的大暈放射標(biāo)記
[0090]實施[18F]四?；咸烟?FTAG)與2_脫氧_2_[18F]氟-d_葡萄糖(FDG)的大量合成，以便能夠在伴隨和不伴隨共沸干燥`的常規(guī)大規(guī)模方法與微流固相萃取方法之間進行比較。
[0091]r^F]四酰化葡萄糖(FTAG)
[0092]向 ImL18F-氟化物水溶液(0.5mCi)中加入 0.3mL (0.1M) K2C03 (0.06mM K+)、0.7mL乙腈、26mg K222(0.07mM)并伴隨N2氣流下加熱至120°C反應(yīng)約5分鐘以幫助共沸干燥。干燥后，使容器冷卻至85°C并加入在0.5mL無水乙腈中的20mg甘露糖三氟甲磺酸酯且在85°C下保持10分鐘，導(dǎo)致放射化學(xué)純度為72-90% (n=3)。在沒有共沸干燥下實施的以上反應(yīng)如所預(yù)計的那樣導(dǎo)致FTAG的放射化學(xué)純度下降至5-6% (n=2)。
[0093]2-脫氫-2-PfI 氟-d-葡萄糖(FDG)
[0094]通過用堿水解將FTAG脫保護并通過向冷卻的(<40°C )反應(yīng)器中加入
0.3mL(0.3M)氫氧化鈉實施制備FDG。充分混合下在約I分鐘內(nèi)發(fā)生水解，放射化學(xué)純度為至少80%。
[0095]產(chǎn)率測丨定
[0096]標(biāo)記反應(yīng)的總產(chǎn)率受到標(biāo)記反應(yīng)本身的產(chǎn)率，即多少18F-氟化物與前體反應(yīng)和受到二級損失象放射性衰變或合成系統(tǒng)中放射性捕集的限制。如果后者因素可忽略，產(chǎn)率完全由反應(yīng)產(chǎn)率確定并可通過測定放射化學(xué)純度(RCP)測量。放射化學(xué)純度定義為產(chǎn)物分子的放射性除以全部其它18F種類(未反應(yīng)的18F-氟化物和位點產(chǎn)物)的放射性。
[0097]因為二級損失在所有試驗系列中被認為是恒定的，RCP用于許多試驗中尋求產(chǎn)率對幾種參數(shù)的依存關(guān)系。在一些試驗中，總產(chǎn)率通過比較每個合成步驟的起始活性與產(chǎn)物活性直接測量，如通過沒有衰變校正的IG12離子室測定的那樣，除非另外指明。
[0098]放射化學(xué)純度通過采用分析型放射-HPLC的放射性檢測確定(Bioscan，F(xiàn)lowcount FC-3300-NaI/PMT)。采用配備有20ii L進樣環(huán)管的Rheodyne8125注射器實施將樣品
注射到 NucleosillO u m, NH2, 100 A，250x4.6mm 柱(Phenomenex, U.K.)中，以 2ml min-1
運行流動相為60%乙腈，40% 0.1M pH7磷酸鹽緩沖水溶液。通過在Compaq Prolina PC上運行的放射-HPLC軟件(Laura vl.4a, Lablogic, U.K.)實施峰面積的比較。
[0099]試駘1-結(jié)果
[0100]對有效氟化物捕集需要的樹脂體積
[0101]為了研究小量固相樹脂對18F-氟化物萃取的用途，在此描述的裝置如所描述的那樣制備并填充1-25 UL之間的樹脂。從圖10(捕集效力)圖表可見盡管用非常小量的珠?？色@得良好的捕集效力，但是捕集效力呈現(xiàn)大程度的可變性。圖10的結(jié)果為35次試驗的平均值；然而為清楚起見一些異常值已被除去。有效捕集ImL輻射處理的18O-水的18F-氟化物需要最小的樹脂體積為5 yL。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)IOil L樹脂足以捕集來自ImL輻射處理的18O-水的氟化物。
[0102]自小的樹脂體積洗脫氟化物
[0103]接著，如在圖11中顯示的那樣，確定11%的水含量足以自IOii L樹脂有效洗脫18F。
[0104]對放射標(biāo)記所用洗脫液的適用性
[0105]然后確定含有5 ii L的0.1M K2CO3每0.5ml乙腈和K222的洗脫液適合于FTAG和FDG合成。為了對較大體積(>10 u DNanopaks獲得可重現(xiàn)的洗脫，水量增加至10 y L并且乙腈體積相應(yīng)增加以保持反應(yīng)混`合物中總的水濃度為0.5%和總的反應(yīng)體積為2mL。隨后用在ImL乙腈中的10 ii L的0.1OM溶液洗脫5次含有10.8-15.7uL珠粒體積的Nanopaks,得到72-89% (n=5)的洗脫。
[0106]因此確定對用相等體積的洗脫液和前體溶液有效捕集、洗脫和FDG合成而不需共沸干燥的合適條件可采用10-15UL樹脂，用ImL含有99%乙腈+1%的0.1M K2CO3在水中的洗脫液和用于標(biāo)記的而加入的在乙腈中的ImL前體達到(減少水含量至0.5% )。
[0107]試駘2
[0108]該試驗研究全合成方法在單一微芯片上的集成。
[0109]對微流合成的洗脫方法試驗
[0110]最初的FDG微量合成試驗米用Nanopak和市售玻璃混合器微芯片410用于標(biāo)記(Africa微量反應(yīng)器,Syrris Ltd., Hertfordshire, U.K.) ?微芯片410的幾何形狀顯示在圖12中。微芯片410通過如先前描述的那樣將第一和第二延伸的平面玻璃體連接在一起形成，其限定了在其間的細長微通道412。圖12提供微芯片410的具體尺寸標(biāo)準(zhǔn)。微芯片410提供了第一輸入口 414、第二輸入口 416和在離開輸入口 414與416的通道412相對末端的輸出端418。輸入口 414與416分別通過區(qū)段422和424與混合連接處420流體連通。微通道412包括在連接處420與輸出端418之間連續(xù)延長的第一螺旋形混合區(qū)段426和第二螺旋形反應(yīng)區(qū)段428。
[0111]圖13描繪用于試驗的合成系統(tǒng)510的簡圖。Nanopak512與具有用于實施標(biāo)記反應(yīng)的微通道516的第一微芯片514和具有用于實施脫保護步驟的微通道520的第二微芯片518連接。來自微芯片518的未純化的輸出被收集于小瓶522。Nanopak512接收分別來自源524和526的18F-氟化物與洗脫液兩者。所洗脫的18F-氟化物與來自前體源528的前體流混合并被促使通過微通道516用于標(biāo)記。加熱器530向微芯片514提供熱量用于標(biāo)記反應(yīng)。然后來自微芯片514的被標(biāo)記的輸出與來自源532的NaOH在位于微芯片514與518中間的連接處534混合并全部被迫使通過微通道520用于脫保護。來自微芯片518的未純化的輸出被引向小瓶522。表2給出試驗的詳細說明。
[0112]微芯片514和518為由Syrris制備的1000 y L雙輸入玻璃反應(yīng)微芯片。Nanopak512自一段聚四氟乙烯管形成并且含有15 y L具有60 y m珠粒大小的Chromaf ixPS-HC03 (來自Macherey Nagel)樹脂。起始活性為0.4_lmCi,標(biāo)記試驗高達ICi。加熱器530提供85°C的標(biāo)記溫度。用于捕集的流速為1000 u L/分鐘，而反應(yīng)流速為250 u L/分鐘。放射化學(xué)純度，不需純化為80%，如經(jīng)HPLC測量的那樣。
[0113]在Nanopaks上捕集來自ImL18O-水的18F-氟化物。隨后用K222/K2C03洗脫氟化物并在升高的溫度下，于微流裝置上與在乙腈溶液中的甘露糖三氟甲磺酸酯混合。在室溫下收集混合物并在11分鐘的整個過程時間后經(jīng)歷HPLC分析。結(jié)果概述在以下表1中。
[0114]
【權(quán)利要求】
1.一種用于實施[18F]氟化物相轉(zhuǎn)移的裝置，所述裝置包括: 細長管形體，其具有限定入口的第一開口端、限定出口的第二開口端，所述管形體限定所述入口與出口之間流體連通延伸的細長池； 過濾裝置，其跨越與所述出口相鄰的所述池；和 樹脂，其位于離開所述出口與所述過濾裝置相對的所述池中，所述樹脂的大小得以由所述過濾裝置保留在所述池中。
2.權(quán)利要求1的裝置，其中所述過濾裝置包括濾紙。
3.權(quán)利要求1的裝置，其中所述過濾裝置包含微孔共聚物。
4.權(quán)利要求1的裝置，其中所述樹脂包含功能化聚苯乙烯。
5.權(quán)利要求4的裝置，其中所述樹脂包含直徑約60微米大小的珠粒。
6.權(quán)利要求1的裝置，其中所述管形體用聚四氟乙烯制成。
7.一種用于實施親核氟化相轉(zhuǎn)移的微芯片，所述微芯片包括: 微芯片殼體，其包含沿著每一個所述殼體的主面連接的第一和第二伸長殼體； 延伸的微通道，其被限定于所述第一殼體和第二殼體之間； 第一輸入口，其被延長經(jīng)由那里與所述微通道流體連通的所述第一殼體限定； 第一輸出端，其被延長經(jīng)由那里與所述微通道流體連通的所述第一殼體限定；` 池，其由位于所述第一輸入口與所述第一輸出端之間的所述微通道的延伸部分限定；和 樹脂，其被所述微芯片殼體保留在所述池中。
8.權(quán)利要求7的微芯片，其還包括由所述第一殼體限定并經(jīng)由那里延長的第一填充口和在所述第二輸入口與所述池之間的流體連通延長的所述第一與第二殼體之間限定的第一通道區(qū)段，所述第二輸入口與所述第一通道區(qū)段的大小使得所述樹脂經(jīng)由那里進入所述池。
9.權(quán)利要求8的微芯片，其中所述微芯片殼體通過限定所述池的一端的縮頸將所述樹脂保留在所述池中。
10.權(quán)利要求9的微芯片，所述微芯片在所述池的所述一端還包含第一溢流堰。
11.權(quán)利要求10的微芯片，所述微芯片在所述池的另一端還包含第二溢流堰。
12.權(quán)利要求7的微芯片，其中所述微通道的至少一部分沿著螺旋通道延長。
13.權(quán)利要求7的微芯片，所述微芯片還包含由所述第一殼體限定并經(jīng)由那里延長的第二填充口和在所述第二填充口與所述池之間的流體連通延長的所述第一與第二殼體之間限定的第二通道區(qū)段，所述第二填充口與所述第二通道區(qū)段的大小使得所述樹脂經(jīng)由那里進入所述池。
14.權(quán)利要求7的微芯片，其中所述池還包含所述微通道的延伸直形區(qū)段。
15.權(quán)利要求7的微芯片，其中所述池還包含所述微通道的淚滴狀區(qū)段，以使所述微通道的寬度沿著所述池的長度方向變化。
16.用于實施親核氟化相轉(zhuǎn)移和標(biāo)記的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括: (a)一種用于實施[18F]氟化物相轉(zhuǎn)移的捕集裝置，所述捕集裝置包括: 細長管形體，其具有限定入口的第一開口端、限定出口的第二開口端，所述管形體限定在所述入口與出口之間流體連通延伸的細長池；過濾裝置，其跨越與所述出口相鄰的所述池； 樹脂，其位于離開所述出口與所述過濾裝置相對的所述池中，所述樹脂的大小得以由所述過濾裝置保留在所述池中； (b)用于實施標(biāo)記的微芯片，所述微芯片包括: 微芯片殼體，其包含沿著每一個所述殼體的主面連接的第一和第二伸長殼體； 延伸的微通道，其被限定于所述第一殼體和第二殼體之間； 第一輸入口，其被延長經(jīng)由那里與所述微通道流體連通的所述第一殼體限定； 第一輸出端，其被延長經(jīng)由那里與所述微通道流體連通的所述第一殼體限定；和(C)細長中空管道，其延伸于所述捕集裝置的所述出口與所述微芯片的所述第一入口之間。
17.權(quán)利要求16的系統(tǒng)，其中所述微通道還包含至少一個沿著螺旋通道延長的區(qū)段。
18.權(quán)利要求17的微芯片，其中所述微通道還包含至少一個沿著反螺旋通道延長的區(qū)段。
19.一種用于實施親核氟化相轉(zhuǎn)移和標(biāo)記的微芯片，所述微芯片包括: 微芯片殼體，其包含沿著每一個所述殼體的主面連接的第一和第二伸長殼體； 延伸的微通道，其被限定于所述第一殼體和第二殼體之間； 第一輸入口，其由延長經(jīng)`由那里與所述微通道流體連通的所述第一殼體限定； 第一輸出端，其由延長經(jīng)由那里與所述微通道流體連通的所述第一殼體限定； 池，其由位于所述第一輸入口與所述第一輸出端之間的所述微通道的延伸部分限定；和 第二輸入口，其由延長經(jīng)由那里在所述池與所述輸出端之間的連接處與所述微通道流體連通的所述第一殼體限定； 其中所述微通道包含在所述連接處與所述輸出端之間延長的混合區(qū)段。
20.權(quán)利要求19的微芯片，所述微芯片還包含在所述池內(nèi)由所述微芯片殼體保留的樹脂。
21.權(quán)利要求19的微芯片，所述微芯片還包含由延長經(jīng)由那里與位于所述第一輸入口與所述池之間的所述微通道流體連通的所述第一殼體限定的第三輸入口。
22.權(quán)利要求19的微芯片，所述微芯片還限定由延長經(jīng)由那里直接與所述池流體連通的所述第一殼體限定的第一填充口。
23.權(quán)利要求19的微芯片，其中所述混合區(qū)段還包含螺旋-反螺旋流動通道。
24.一種用于實施親核氟化標(biāo)記和脫保護的微芯片，所述微芯片包括: 權(quán)利要求19的微芯片，其中所述微芯片還包含 位于所述混合區(qū)段與所述輸出端之間的所述微通道的第二混合區(qū)段；和由所述第一殼體限定并延長經(jīng)由那里與位于所述混合區(qū)段與所述第二混合區(qū)段之間的所述微通道流體連通的第四輸入口。
25.一種用于實施親核氟化相轉(zhuǎn)移、標(biāo)記、脫保護和純化的微芯片，所述微芯片包括: 權(quán)利要求23的微芯片，其中所述微芯片還包含 第二池，其由位于所述第二混合區(qū)段與所述第一輸出端之間的所述微通道的延伸部分確定；和第五輸入口，其由所述第一殼體限定并延長經(jīng)由那里與位于所述第二混合區(qū)段與所述第二池之間的所述微通道流體連通。
26.權(quán)利要求25的微芯片，所述微芯片還包含由所述第一殼體限定并延長經(jīng)由那里與位于所述第二池與所述第一輸出端之間的所述微通道流體連通的第二輸出端。
27.權(quán)利要求26的微芯片，所述微芯片還包含在其一端延長跨越所述池的第一溢流堰。
28.權(quán)利要求27的微芯片，所述微芯片還包含在其另一端延長跨越所述池的第二溢流堰。
29.權(quán)利要求26的微芯片，所述微芯片還包含在其一端延長跨越所述第二池的第一溢流堰。
30.權(quán)利要求29的微芯片，所述微芯片還包含在其另一端延長跨越所述池的第二溢流堰。
31.權(quán)利要求19的微芯片，其中所述第二輸入口與前體源流體連通。
32.一種用于實施親核氟化標(biāo)記和脫保護的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括: 權(quán)利要求19的微芯片； 由所述微芯片殼體保留在所述池內(nèi)的樹脂；` 與所述池的所述第一端流體連通的18F源； 與所述池的所述第一端流體連通的洗脫液源；和 與所述第二輸入口流體連通的前體源。
33.一種用于實施親核氟化標(biāo)記和脫保護的微芯片，其包括: 權(quán)利要求24的微芯片； 由所述微芯片殼體保留在所述池內(nèi)的樹脂； 與所述池的所述第一端流體連通的18F源； 與所述池的所述第一端流體連通的洗脫液源； 與所述第二輸入口流體連通的前體源；和 與所述第四輸入口流體連通的脫保護劑源。
34.一種用于實施親核氟化相轉(zhuǎn)移、標(biāo)記、脫保護和純化的系統(tǒng)，該系統(tǒng)包括: 權(quán)利要求25的微芯片； 由所述微芯片殼體保留在所述池內(nèi)的樹脂； 與所述池的所述第一端流體連通的18F源； 與所述池的所述第一端流體連通的洗脫液源； 與所述第二輸入口流體連通的前體源； 與所述第四輸入口流體連通的脫保護劑源； 與所述第五輸入口流體連通的第二洗脫液源。
35.權(quán)利要求7的微芯片，其中: 所述第一殼體還包含第一和第二層，其中所述第一層限定用于所述微通道的通路，以使所述微通道被限定于第二層與所述第二殼體之間。
36.權(quán)利要求35的微芯片,其中所述第一層、第二層和所述第一殼體還包含PMMA片材。
【文檔編號】B01J19/00GK103772085SQ201310713944
【公開日】2014年5月7日 申請日期:2007年12月20日 優(yōu)先權(quán)日:2006年12月21日
【發(fā)明者】C.斯蒂爾, R.福特, E.利奧, S.里澤 申請人:哈默史密斯網(wǎng)上成像有限公司