用于抗體和Fc-融合蛋白親和色譜IV純化的配體的制作方法
【專利摘要】本發(fā)明涉及一種配體取代的基質(zhì)在抗體或抗體片段親和純化中的應(yīng)用，所述配體取代的基質(zhì)包括一種支撐材料和至少一種與所述支撐材料共價(jià)鍵合的配體，所述配體由結(jié)構(gòu)式(I)表示L-(Sp)v-Ar1-Am-Ar2(I)其中L是支撐材料上配體附連的連接點(diǎn)；Sp是間隔基團(tuán)；v為0或1；Am是酰胺基-NR1-C(O)-，其中要么NR1與Ar1附連且-C(O)-與Ar2附連，要么-C(O)-與Ar1附連且NR1與Ar2附連；以及R1是氫或C1-C4烷基，更優(yōu)選為氫或甲基；最優(yōu)選為氫；Ar1是一個(gè)通過化學(xué)鍵與Sp或L相連的5-、6-或7-元單核芳香環(huán)或部分飽和芳香環(huán)，且其還可選擇地(a)通過化學(xué)鍵與一個(gè)進(jìn)一步的5-或6-元單核芳香環(huán)附連；或(b)作為一個(gè)多核環(huán)體系的一部分，與一個(gè)單核或雙核芳香環(huán)融合；其中Ar1通過化學(xué)鍵直接與Am相連，所述化學(xué)鍵存在于構(gòu)成Ar1的所述5-、6-或7-元芳香環(huán)上，或通過化學(xué)鍵間接相連，所述化學(xué)鍵要么存在于與Ar1附連的進(jìn)一步的5-或6-元芳香環(huán)上，要么存在于與Ar1融合的進(jìn)一步的5-或6-元芳香環(huán)上；且其中Ar1要么沒有被進(jìn)一步取代，要么附連至至少一個(gè)取代基上，所述取代基選自C1-C4烷基、C3和C4環(huán)烷基、C2-C4鏈烯基、C2-C4炔基、鹵素、C1-C4鹵代烷基、羥基取代的C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、羥基取代的C1-C4烷氧基、鹵代C1-C4烷氧基、C1-C4烷氨基、C1-C4烷硫基、-NO2、＝O、＝S、＝NH、-OH以及它們的組合；Ar2是一個(gè)未被取代的5-或6-元單核芳香環(huán)，或通過化學(xué)鍵附連至至少一個(gè)取代基上，所述取代基選自C1-C6烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C6鏈烯基、C5和C6環(huán)烯基、C2-C6炔基、鹵素、C1-C6鹵代烷基、羥基取代的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、羥基取代的C1-C6烷氧基、鹵代C1-C6烷氧基、C1-C6烷氨基、C1-C6烷硫基、氨甲?；?、C1-C4亞烷二氧基(優(yōu)選為亞甲二氧基和亞乙二氧基)、-OH、-SH、5-或6-元單核芳香環(huán)以及它們的組合；且其中Ar2除了可通過化學(xué)鍵連接到上述取代基上，還可選擇地作為多核環(huán)體系的一部分，與一個(gè)5-或6-元單核芳香環(huán)融合。
【專利說明】用于抗體和Fc-融合蛋白親和色譜IV純化的配體

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及蛋白分離領(lǐng)域，尤其涉及通過親和分離技術(shù)對(duì)含有免疫球蛋白化區(qū) 段的單克隆和多克隆抗體及融合蛋白的提純，特別是利用小分子配體的色譜。

【背景技術(shù)】
[0002] 免疫球蛋白是在人類和其他脊椎動(dòng)物體液內(nèi)發(fā)現(xiàn)的一類可溶性蛋白。它們也稱作 "抗體"，并在細(xì)胞識(shí)別、結(jié)合和粘著的過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用?？贵w是低聚物的糖蛋白，其通 過識(shí)別和消滅抗原而在免疫系統(tǒng)中扮演著重要角色，抗原一般是指細(xì)菌和病毒。
[0003] 抗體聚合鏈的構(gòu)造包括所謂的重鏈和輕鏈?；镜拿庖咔虻鞍讍卧型ㄟ^二硫 鍵連接的兩條相同的重鏈和兩條相同的輕鏈。重鏈有五種類型（a, Y，6, ￡，y)，它們決 定了免疫球蛋白的類型。輕鏈組包括兩種亞型，入和K。
[0004] IgG是在血液和其它體液內(nèi)發(fā)現(xiàn)的可溶性抗體。它們由B細(xì)胞衍生的漿細(xì)胞構(gòu)成， W對(duì)細(xì)菌或其它病原體作出反應(yīng)并壓制它。IgG是一種分子量約為150kDa的Y形糖蛋白， 包括兩個(gè)重鏈和兩個(gè)輕鏈。每個(gè)鏈都區(qū)別于一個(gè)恒定區(qū)和一個(gè)可變區(qū)。重鏈的兩個(gè)駿基末 端域形成化片段（"恒定片段"），重鏈和輕鏈的氨基末端域識(shí)別抗原，并被稱為Fab片段 ("抗原結(jié)合片段"）。
[0005] 抗體的化片段和蛋白或蛋白域結(jié)合形成化融合蛋白，為一個(gè)給定藥物的標(biāo)祀提 供特異性。例如域抗體-化融合蛋白，其中化片段的兩個(gè)重鏈只與特定抗體的重鏈（VH) 可變區(qū)或輕鏈（VL)可變區(qū)中的一個(gè)相連。其它Fc融合蛋白是Fc片段與任意類型的治療 性蛋白或蛋白域的結(jié)合。Fc部分可增加蛋白藥物的穩(wěn)定性和傳遞性。
[0006] 治療性抗體和化融合蛋白用于治療各種疾病，突出性的例子包括風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、 銀屑病、多發(fā)性硬化癥和多種形式的癌癥。治療性抗體可W是單克隆抗體或多克隆抗體。 單克隆抗體是由一種單一的抗體產(chǎn)生的細(xì)胞系，顯示出針對(duì)一種單一抗原的相同的特異 性。癌癥的可能治療方法包括可壓制腫瘤細(xì)胞特異性抗原的抗體。貝伐單抗（Avastin， Genentech公司）是一種單克隆抗體，其可壓制血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF)，從而防止新血管 生長(zhǎng)至腫瘤組織內(nèi)。
[0007] 治療性融合蛋白，如依那西普巧nbrel，Amgen公司，與化片段連接的TNF-受體 域）或阿法賽特（Amevive，Biogen Idee公司，與人IgGl的化部分連接的LFA-3)被利用 或開發(fā)作為抵抗自身免疫性疾病的藥物。
[0008] 蛋白的生物分離是指從各種生物的原料流中恢復(fù)和純化蛋白產(chǎn)品，它是食品、制 藥和生物技術(shù)工業(yè)中的重要操作單元。越來越多的治療性單克隆抗體（Mgb,)和融合蛋白 正在進(jìn)入市場(chǎng)，或處于臨床開發(fā)中。該種蛋白需要特別高的純度，并由復(fù)雜的多步驟純化實(shí) 現(xiàn)。下游加工和提純構(gòu)成約50%至80%的制造成本，因此，開發(fā)新的或改進(jìn)現(xiàn)有的提純策 略（1)仍需相當(dāng)大的努力。
[0009] 親和色譜是一種最有效的用于純化蛋白的方法。它基于蛋白與配體相互作用的高 度特異性。配體與固定相共價(jià)結(jié)合，而固定相用于從原料溶液中捕獲祀蛋白。親和配體能 夠高特異性和選擇性地結(jié)合它們的標(biāo)祀，從而從復(fù)雜混合物中獲取多達(dá)千倍的富集產(chǎn)率。
[0010] 通常，大多數(shù)單克隆抗體和化融合蛋白的純化方案的第一步是蛋白A的親和色 譜。蛋白A是暴露于細(xì)菌金黃色葡萄球菌的表面上的，與細(xì)胞壁相關(guān)的蛋白。其W納摩爾 級(jí)的親和力與不同物種的免疫球蛋白的恒定部分（化域）結(jié)合，尤其是人的IgGi、IgGs和 IgG4(2)亞型。然而，蛋白A的應(yīng)用受到會(huì)滲入產(chǎn)物和在應(yīng)用于W適當(dāng)?shù)某绦蜻M(jìn)行消毒和清 潔的苛刻條件下穩(wěn)定性差的限制。蛋白A的化學(xué)穩(wěn)定性可W通過利用基因工程蛋白A的變 體的單克隆抗體純化加 W改善。然而，蛋白A樹脂的高成本致使需要尋找合適的替代品，特 別是小分子替代品。
[0011] Mabsorbent A2P(Prometic Biosciences公司）是一種用于純化免疫球蛋白的小 分子配體。但是該配體沒有適當(dāng)?shù)倪x擇性（3)，不能應(yīng)用在色譜處理中。
[0012] 另一種方法是將混合模式色譜作為抗體純化的基本捕捉步驟。最常用的材料基于 固定的2-琉基己基化巧（MEP HyperCel，化11公司），其可有效地從發(fā)酵肉湯中捕捉IgG， 但與蛋白A相比具有較低的宿主細(xì)胞蛋白化(P)清除率。（4)
[0013] 合成的小分子親和配體是在純化治療性蛋白中特別令人感興趣的，因?yàn)樗鼈兤毡?具有較高的化學(xué)穩(wěn)定性和較低的生產(chǎn)成本。合成的親和配體更加容易獲得，比基于蛋白的 配體尤為便宜，其在嚴(yán)格條件下更堅(jiān)固，并具有可與蛋白A相媳美甚至高于蛋白A的選擇 性，可能為抗體和Fc融合蛋白的純化提供合適的方案。取決于祀蛋白，該種親和配體最好 是可提供與蛋白A相同的廣泛適用性的，能識(shí)別IgG型免疫球蛋白和化融合蛋白的恒定化 區(qū)。
[0014] 本發(fā)明要解決的問題是提供一種與抗體和化融合蛋白的化區(qū)相結(jié)合的小分子親 和配體（化合物）。優(yōu)選地，小分子配體本身必須可與基質(zhì)結(jié)合。本發(fā)明進(jìn)一步的問題是， 提供一種基質(zhì)，包括與抗體和化融合蛋白的化區(qū)相結(jié)合的小分子親和配體。
[0015] 該問題由下述本發(fā)明實(shí)施例解決。


【發(fā)明內(nèi)容】

[0016] 本發(fā)明涉及一種配體取代的基質(zhì)在蛋白的親和純化中，特別是抗體或抗體片段的 親和純化中的應(yīng)用，所述配體取代的基質(zhì)包括一種支撐材料和至少一種與支撐材料共價(jià)鍵 合的配體，本發(fā)明的配體取代的基質(zhì)，或者說，本發(fā)明的配體由結(jié)構(gòu)式（I)表示
[0017] k(Sp) v-Ar 1 -Am_Ar 2
[001 引 a)
[001引其中
[0020] L是支撐材料上配體附連的連接點(diǎn)；
[00川 Sp是間隔基團(tuán)；
[0022] V 為 0 或 1 ;
[0023] Am是醜胺基-NRi-C做-，其中要么NRi與Ari附連且-C (0)-與Ar2附連，要 么-C (0)-與Afi附連且NRi與Ar2附連；W及
[0024] Ri是氨或C1-C4焼基，更優(yōu)選為氨或甲基；最優(yōu)選為氨；
[00巧]Afi是一個(gè)通過化學(xué)鍵與Sp或L相連的5-、6-或7-元單核芳香環(huán)或部分飽和芳 香環(huán)，且其還可選擇地
[0026] (a)通過化學(xué)鍵與一個(gè)進(jìn)一步的5-或6-元單核芳香環(huán)附連；或
[0027] 化）作為一個(gè)多核環(huán)體系的一部分，與一個(gè)單核或雙核芳香環(huán)融合；
[0028] 其中Ari通過化學(xué)鍵直接與Am相連，所述化學(xué)鍵存在于構(gòu)成Ari的所述5-、6-或 7-元芳香環(huán)上，或通過化學(xué)鍵間接相連，所述化學(xué)鍵要么存在于與Ari附連的進(jìn)一步的 5-或6-元芳香環(huán)上，要么存在于與Ari融合的進(jìn)一步的5-或6-元芳香環(huán)上；
[0029] 且其中Ari要么沒有被進(jìn)一步被取代，要么附連至至少一個(gè)取代基上，所述取代基 選自C1-C4焼基、C3和C4環(huán)焼基、C2-C4帰基、C2-C4快基、團(tuán)素、C1-C4團(tuán)代焼基、輕基取代的 焼基、C1-C4焼氧基、輕基取代的焼氧基、團(tuán)代焼氧基、C1-C4焼氨基、C1-C4焼 硫基、-N02、= 0、= S、= NH、-0H W及它們的組合；
[0030] Ar2是一個(gè)未被取代的5-或6-元單核芳香環(huán)，或通過化學(xué)鍵附連至至少一個(gè)取 代基上，所述取代基選自Ci-Ce焼基、Cs-Ce環(huán)焼基、C2-Ce帰基、Cg和Q環(huán)帰基、C2-Ce快基、 團(tuán)素、Q-Ce團(tuán)代焼基、輕基取代的Q-Ce焼基、Ci-Ce焼氧基、輕基取代的Q-Ce焼氧基、團(tuán)代 Ci-Q焼氧基、Ci-Q焼氨基、Ci-Q焼硫基、氨甲醜基、C1-C4亞焼二氧基（優(yōu)選為亞甲二氧基 和亞己二氧基）、-0H、-SH、5-或6-元單核芳香環(huán)W及它們的組合；且其中Ar 2除了可通過 化學(xué)鍵附連至上述取代基上，還可選擇地作為一個(gè)多核環(huán)體系的一部分與一個(gè)5-或6-元 單核芳香環(huán)融合。
[0031] 結(jié)構(gòu)式（I)代表本發(fā)明的配體或本發(fā)明的配體取代的基質(zhì)。如果L被認(rèn)作是本發(fā) 明的支撐材料/基質(zhì)的一部分，那么結(jié)構(gòu)式（I)代表配體取代的基質(zhì)。如果L不被認(rèn)作是 本發(fā)明的支撐材料/基質(zhì)的一部分，那么結(jié)構(gòu)式（I)代表附連到基質(zhì)后的配體。本發(fā)明上 下文中，結(jié)構(gòu)式（I)優(yōu)選代表附連到基質(zhì)后的配體。在此解釋下，本發(fā)明的配體在附連至支 撐材料/基質(zhì)之前，最好由結(jié)構(gòu)式（II)表示，見下文。
[0032] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，符合結(jié)構(gòu)式（I)的本發(fā)明的配體（附連到支撐材料/ 基質(zhì)后），或者換一種說法，本發(fā)明的配體取代的支撐材料/基質(zhì)具備結(jié)構(gòu)式（la)的結(jié)構(gòu)。 本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施例中，符合結(jié)構(gòu)式（I)的本發(fā)明的配體（附連到支撐材料/基 質(zhì)后），或者換一種說法，本發(fā)明的配體取代的基質(zhì)具備結(jié)構(gòu)式（lb)中的結(jié)構(gòu)。在結(jié)構(gòu)式 aa)或結(jié)構(gòu)式訊）中，L、Sp、N、Rl、Arl和Ar2W及整數(shù)v都具有與結(jié)構(gòu)式a)有關(guān)的上文 所定義的含義。
[0033] k(Sp)v-Ari-N 巧 i)-C(0)-Ar2 (la)
[0034] k(Sp)v-Ari-C(0)-N 巧 i)-Ar2 (扣）
[0035] 本發(fā)明所述配體與人源多克隆和單克隆IgG結(jié)合，尤其是人IgGi、IgGs、IgGs和 IgG4和來自不同動(dòng)物種類的多克隆和單克隆IgG，如兔子和老鼠的免疫球蛋白。
[0036] 由于L是支撐材料/基質(zhì)上的適當(dāng)?shù)膶?shí)體，配體取代的基質(zhì)也可由（Ic)描述，其 中M是基質(zhì)/支撐材料，W及具有與結(jié)構(gòu)式（I)相關(guān)的所列含義的其它變體。
[0037] MA-(Sp) v-Ari-Am-Ar2 (Ic)
[0038] 本發(fā)明還涉及所述配體取代的基質(zhì)和在連接點(diǎn)L與基質(zhì)附連前后的所述配體（其 也可稱作為"化合物"），該附連也可W是通過一個(gè)間隔基團(tuán)Sp的。所述基質(zhì)包括支撐材 料，即基質(zhì)完全由支撐材料構(gòu)成，或支撐材料形成基質(zhì)的一部分，該種情況的基質(zhì)還包括除 了支撐材料W外的組分。
[0039] 本發(fā)明還包含在上下文中所詳細(xì)描述的配體取代的基質(zhì)，其中的基質(zhì)進(jìn)一步包括 至少一種與配體結(jié)合的蛋白，優(yōu)選為一種抗體或一種抗體的一個(gè)片段。所述抗體或抗體片 段優(yōu)選為一種IgG型抗體或一中化融合蛋白。在一個(gè)進(jìn)一步的優(yōu)選實(shí)施例中，所述配體結(jié) 合至所述抗體或融合蛋白的一個(gè)Fc片段或域。在一個(gè)進(jìn)一步的優(yōu)選實(shí)施例中，所述Fc片 段或域或所述抗體屬于IgG抗體類別，更優(yōu)選為屬于人的IgG或?qū)儆谌嗽炊嗫寺』騿慰寺?IgG，尤其屬于 IgGi、IgGs、IgGs 和 IgG4。
[0040] 本發(fā)明因此包括一種配體或化合物，其中所述化合物與一種蛋白結(jié)合，優(yōu)選為一 種抗體或一種抗體的片段，所述配體或化合物在與支撐材料/基質(zhì)附連之前，具有結(jié)構(gòu)式：
[0041] (Sp 巧 v-Ari-Am-Ar2 (II)
[004引其中L、v、Ar\Am和Ar2具有后文所定義的與結(jié)構(gòu)式訊相關(guān)的含義，且其中SpP 是如下所述的間隔前驅(qū)體。本發(fā)明進(jìn)一步涉及所述配體在對(duì)一種抗體或一種抗體的一個(gè)片 段進(jìn)行親和純化中的應(yīng)用，優(yōu)選為本申請(qǐng)中所詳細(xì)描述的在配體附連到適當(dāng)?shù)幕|(zhì)之后的 應(yīng)用。
[0043] 如果結(jié)構(gòu)式（I)中V是0,那么配體是或?qū)?huì)是直接與L鍵合的。在其它實(shí)施例 中，配體是或?qū)?huì)是通過一個(gè)間隔基團(tuán)Sp與支撐材料鍵合。該種情況適用于當(dāng)結(jié)構(gòu)式（I) 中的V不為0時(shí)。
[0044] 上述結(jié)構(gòu)式（I)中L是連接點(diǎn)，也稱作"附連點(diǎn)"。本領(lǐng)域技術(shù)人員是清楚適當(dāng)?shù)?連接點(diǎn)/附連點(diǎn)的位置的。
[0045] 可W理解，所述連接點(diǎn)L要么是直接與所述配體/化合物相連，要么是通過一個(gè)間 隔相連。L是支撐材料上的一個(gè)適當(dāng)?shù)膶?shí)體，它憑借其自身將本發(fā)明的配體與支撐材料連接 起來。本領(lǐng)域技術(shù)人員知道何為適當(dāng)?shù)膶?shí)體。通常L是或可W是實(shí)體的一部分，它產(chǎn)生于 支撐材料上的一個(gè)適當(dāng)?shù)墓倌軋F(tuán)與配體的前驅(qū)體化合物上的一個(gè)相應(yīng)官能團(tuán)形成與基質(zhì) 結(jié)合的配體的反應(yīng)。本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，所述配體的前驅(qū)體化合物（其與支撐材料反 應(yīng)生成配體取代的基質(zhì)）包括一個(gè)間隔前驅(qū)體。"間隔前驅(qū)體"與化學(xué)實(shí)體有關(guān)，該化學(xué)實(shí) 體形成所述間隔在形成配體取代的基質(zhì)后保留的那一部分，且其含有適當(dāng)?shù)墓倌軋F(tuán)（前驅(qū) 體基團(tuán)），所述官能團(tuán)通過與支撐材料上適當(dāng)?shù)墓倌軋F(tuán)反應(yīng)形成連接點(diǎn)以見下文。如果配 體的前驅(qū)體化合物不含有一個(gè)間隔前驅(qū)體（并將直接通過化學(xué)鍵與支撐材料相連），所述 適當(dāng)?shù)墓倌軋F(tuán)（前驅(qū)體基團(tuán)）就自己與配體附連。
[0046] 在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，L直接通過化學(xué)鍵，優(yōu)選為單鍵，與結(jié)構(gòu)式（I)中的配體相 連。由于L是支撐材料上的一個(gè)實(shí)體，結(jié)合的配體從而通過L與支撐材料相連。本文中，術(shù) 語"支撐材料"是指本領(lǐng)域技術(shù)人員所知并是在市場(chǎng)上可獲得的聚合物，，該也使得它們有 助于實(shí)現(xiàn)本發(fā)明的目的。
[0047] 本發(fā)明所述配體包括結(jié)構(gòu)單元
[0048] -Ar^-Am-Ar^ (III)
[0049] 其中結(jié)構(gòu)式（III)中Ar\Am和Ar2所具有的含義和優(yōu)選含義，將在下文中定義，或 在說明書和實(shí)施例有關(guān)結(jié)構(gòu)式（I)和（II)的其它部分中定義。結(jié)構(gòu)式（III)中描述的結(jié) 構(gòu)單元出現(xiàn)在附連到支撐材料/基質(zhì)之后和之前的配體中。
[0050] 結(jié)構(gòu)式（I)和/或結(jié)構(gòu)式（II)，或包含結(jié)構(gòu)單元的結(jié)構(gòu)式（III)中所描述的配體 與蛋白結(jié)合，所述蛋白優(yōu)選為抗體，優(yōu)選為IgG型抗體和化融合蛋白，尤其是抗體或融合蛋 白的Fc片段或域，其中最優(yōu)選為所述Fc片段或域或抗體屬于IgG抗體類別，更優(yōu)選為屬于 人的IgG，或?qū)儆谌嗽炊嗫寺』騿慰寺gG，特別是屬于IgGi、IgG2、IgGg和IgG4。
[0051] 在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，上述定義的配體在附連到基質(zhì)/支撐材料上之后和之前與 上述定義的蛋白結(jié)合。
[0052] 在一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施例中，本申請(qǐng)涉及一種配體在蛋白親和純化中的應(yīng)用，所述 蛋白優(yōu)選為一種抗體或抗體片段，所述配體的結(jié)構(gòu)如本發(fā)明結(jié)構(gòu)式（I)(包括結(jié)構(gòu)式（la)、 (lb)和（Ic))，和/或結(jié)構(gòu)式（II)所描述，和/或包含結(jié)構(gòu)式（III)所描述的結(jié)構(gòu)單元， 其中L、Sp、SpP、Am、Arl、Ar2、Rl和/或v具有的含義同關(guān)于結(jié)構(gòu)式a)、aa)、ab)、ac)、 (II)和/或（III)的定義，和/或本說明書和實(shí)施例，特別是優(yōu)選實(shí)施例中的定義。在本實(shí) 施例中，所述蛋白、抗體或抗體片段優(yōu)選為具有結(jié)構(gòu)式（I)、（II)和/或（III)中預(yù)設(shè)的性 質(zhì)。在本實(shí)施例中，所述配體可W附連在基質(zhì)上，也可W不附連在基質(zhì)上，優(yōu)選地，本實(shí)施例 中的配體附連在基質(zhì)上。
[0053] 本發(fā)明上下文中的"鍵"最好是共價(jià)化學(xué)鍵，如單鍵、雙鍵或H鍵，優(yōu)選為單鍵。
[0054] 在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，L是一個(gè)官能團(tuán)或化學(xué)實(shí)體，其要么在本發(fā)明的配體與支撐 材料/基質(zhì)附連之前存在于支撐材料上，要么在本發(fā)明的配體附連于支撐材料/基質(zhì)的過 程中的化學(xué)反應(yīng)中形成（"新的官能團(tuán)"）。
[00巧]一般情況下，支撐材料包括供分子附連的官能團(tuán)，所述分子優(yōu)選為本發(fā)明的配體。 在本發(fā)明的文本中，所述官能團(tuán)被認(rèn)為是支撐材料的一部分，該也適用于本發(fā)明的配體與 支撐材料通過鍵相連的情況（即L通過鍵直接與配體相連，不存在間隔基團(tuán)Sp，見下文）， 且其中所述鍵直接形成于本發(fā)明所述的各個(gè)配體和所述支撐材料上供分子附連的官能團(tuán) 之間，或在所述官能團(tuán)變形為鍵（優(yōu)選為單鍵）時(shí)，直接形成于本發(fā)明所述的各個(gè)配體和所 述支撐材料本體之間。
[0056] 如果鍵直接形成于本發(fā)明所述的各配體和所述與支撐材料上分子附連的官能團(tuán) 之間，所述官能團(tuán)可相互轉(zhuǎn)化成新官能團(tuán)，其隨后附連在支撐材料上。本發(fā)明上下文中，該 新官能團(tuán)被認(rèn)為是支撐材料/基質(zhì)的一部分，并形成以通過鍵連接所述配體和所述基質(zhì)， 所述鍵優(yōu)選為單鍵。
[0057] 支撐材料和本發(fā)明配體上適當(dāng)?shù)墓倌軋F(tuán)（或"前驅(qū)體基團(tuán)"，即出現(xiàn)在本發(fā)明的配 體附連之前）之間相互獨(dú)立并允許配體與支撐材料之間的直接連接，所述官能團(tuán)包括但不 限于；-0H、-甜、畑2、〉畑、甲賴酸醋、H氣甲基賴酸醋、芳基賴酸醋、駿酸、賴酸、磯酸、亞磯醜 胺、環(huán)氧化物、N-輕基玻巧醜亞胺駿酸醋、1-輕基苯并H哇基駿酸醋、1-輕基-7-氮雜苯并 H哇基駿酸醋、氣、氯、漠、楓、馬來醜亞胺、丙帰酸醋、丙帰醜胺、酵、麗、脫、醜脫、0-焼基輕 胺、異氯酸醋、異硫氯酸醋、氯酸醋、硫氯酸醋、己帰諷。
[0058] 存在于支撐材料上的官能團(tuán)可W根據(jù)配體的連接而相互轉(zhuǎn)化的官能團(tuán)（"新官能 團(tuán)"）包括但不限于：碳-碳單鍵、碳-氮單鍵、芳基焼基離、芳基焼基硫離、二芳基離、二芳 基硫離、芳基焼基胺、芳基二焼基胺、醜胺、醜脫、賴醜胺、賴酸醜脫、N-芳氧基醜胺、N-芳氧 基賴醜胺、磯酸醋、磯醜胺、磯醜脫、N-芳氧基磯醜胺、蹤、巧、脈、硫脈、異脈、亞氨碳酸醋、異 硫脈、亞氨硫代碳酸醋。
[0059] 在本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施例中，L與間隔基團(tuán)-Sp-相連。本實(shí)施例中，L是一 個(gè)鍵或化學(xué)單元，源于支撐材料上適當(dāng)?shù)墓倌軋F(tuán)與間隔基團(tuán)上適當(dāng)?shù)墓倌軋F(tuán)（或"前驅(qū)體 基團(tuán)"）之間的反應(yīng)。因此，支撐材料上的官能團(tuán)與間隔基團(tuán)Sp上的官能團(tuán)（或"互補(bǔ)基團(tuán) ")之間的化學(xué)反應(yīng)，使得本發(fā)明的配體通過連接點(diǎn)L與支撐材料相連。
[0060] 所述間隔基團(tuán)Sp優(yōu)選碳氨化合物基團(tuán)，其含有C、H和進(jìn)一步的原子。本領(lǐng)域技術(shù) 人員所知的適當(dāng)?shù)倪M(jìn)一步原子包括0、S、N、P、Si。所述碳氨化合物基團(tuán)可W是直鏈的、支 鏈的或環(huán)狀的。W下對(duì)間隔基團(tuán)Sp進(jìn)行詳細(xì)的描述。Sp通過單鍵、雙鍵或H鍵與本發(fā)明 配體的Ari相連，優(yōu)選為單鍵。此外，Sp與一個(gè)官能團(tuán)（前驅(qū)體基團(tuán)）相連，由此本發(fā)明的 配體可W與存在于基質(zhì)上的官能團(tuán)（前驅(qū)體官能團(tuán)）在形成新官能團(tuán)（也稱作"最終官能 團(tuán)"、最終化學(xué)實(shí)體或連接單元）的化學(xué)反應(yīng)中共價(jià)連接。該種可能存在于支撐材料上和Sp 上的官能團(tuán)（前驅(qū)體基團(tuán)）可W是相互獨(dú)立的，其實(shí)例包括但不限于；-OH、-SH、N肥、〉NH、 甲賴酸醋、H氣甲基賴酸醋、芳基賴酸醋、駿酸、賴酸、磯酸、亞磯醜胺、環(huán)氧化物、N-輕基玻 巧醜亞胺駿酸醋、1-輕基苯并H哇基駿酸醋、1-輕基-7-氮雜苯并H哇基駿酸醋、氣、氯、 漠、楓、馬來醜亞胺、丙帰酸醋、丙帰醜胺、酵、麗、脫、醜脫、0-焼基輕胺、異氯酸醋、異硫氯酸 醋、氯酸醋、硫氯酸醋、己帰諷。由支撐材料上的官能團(tuán)與間隔Sp上的官能團(tuán)反應(yīng)衍生出的 適當(dāng)?shù)倪B接單元的實(shí)例包括但不限于；碳-碳單鍵、離、芳基焼基離、芳基焼基硫離、二芳基 離、硫離、二芳基硫離、二焼基胺、H焼基胺、芳基焼基胺、芳基二焼基胺、醜胺、醋、醜脫、賴 醜胺、賴酸醜脫、N-芳氧基醜胺、N-芳氧基賴醜胺、磯酸醋、磯醜胺、磯醜脫、N-芳氧基磯醜 胺、蹤、巧、脈、硫脈、異脈、亞氨碳酸醋、異硫脈、亞氨硫代碳酸醋。
[006。 如前文所述，間隔基團(tuán)Sp通常用于連接結(jié)構(gòu)式（I)中配體的Ari和官能團(tuán)（前驅(qū) 體基團(tuán)），所述官能團(tuán)可W與支撐材料上的官能團(tuán)（前驅(qū)體基團(tuán)團(tuán)）發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，形成最 終官能團(tuán)（連接單元）。通常，Sp也可W是含有環(huán)狀亞單元的直鏈或支鏈碳氨化合物。該碳 氨化合物可W是飽和的或不飽和的，即它可含有雙鍵或H鍵。如果Sp是直鏈碳氨化合物， 它可W將一個(gè)配體部分和支撐材料上的一個(gè)前驅(qū)體基團(tuán)連接起來，相反，如果Sp是支鏈碳 氨化合物，它可W將多個(gè)配體部分和支撐材料上的一個(gè)前驅(qū)體基團(tuán)連接起來。除了 C和H， 所述碳氨化合物還可W含有其他原子如N、0、P和S，優(yōu)選N和0。碳鏈可W被其他原子或原 子團(tuán)打斷。Sp可W包括打斷碳鏈的不同原子或原子團(tuán)的組合。打斷碳氨化合物碳鏈的原子 或原子團(tuán)的實(shí)例為-0-、〉N-、-C( = 0)N化)-、-C( = 0)N<、-0-P( = 0) (-0-)2?？?W理解的 是，如果所述碳氨化合物是被一個(gè)H價(jià)原子或原子團(tuán)，如-N< (叔胺基）、-C ( = 0) -N< (叔醜 胺），或-0 (P = 0 (-0-) 2 (磯醋）打斷的，所述原子團(tuán)可作為連接多個(gè)Sp的配體連接的亞單 元和攜帶官能團(tuán)的Sp的亞單元的支鏈點(diǎn)，所述官能團(tuán)與支撐材料上的官能團(tuán)發(fā)生化學(xué)反 應(yīng)，并最終形成如前所述的連接單元。額外的合適的原子團(tuán)可向Sp中引入支鏈點(diǎn)，所述原 子團(tuán)包括天然或非天然的H官能團(tuán)氨基酸，如谷氨酸、天冬氨酸、氨基丙二酸、賴氨酸、鳥氨 酸和二氨基丙酸。在該些情況下，所述H價(jià)部分的官能團(tuán)中的一個(gè)可W作為與支撐材料上 的官能團(tuán)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的官能團(tuán)。通常Sp的總長(zhǎng)度低于100個(gè)原子，優(yōu)選低于50個(gè)原子， 更優(yōu)選低于30個(gè)原子。如果Sp是支鏈的，其長(zhǎng)度定義為連接Sp與官能團(tuán)的原子（所述官 能團(tuán)是與支撐材料上的官能團(tuán)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的官能團(tuán)）與直接連接至一個(gè)Ari部分的最遠(yuǎn) 的原子之間的距離，其長(zhǎng)度低于100個(gè)原子，優(yōu)選低于50個(gè)原子，更優(yōu)選低于40個(gè)原子。
[0062] 與碳基官能團(tuán)（FG)(如駿酸、酵、環(huán)氧化物、駿酸活性醋）（所述官能團(tuán)是與支撐 材料上的官能團(tuán)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)的官能團(tuán)）相連的直鏈Sp的適當(dāng)?shù)膶?shí)體的例子包括但不限 于：
[0063] FG-(CH2)n-(亞焼基）其中1《n《100,優(yōu)選1《n《50,更優(yōu)選1《n《30 ;
[0064] FG-(邸2)n-0-(亞焼氧基），其中1《n《99,優(yōu)選1《n《49,更優(yōu)選1《n《29 ; [006引 FG-(CH2)n-N做-(亞焼基胺基），其中1《n《99,優(yōu)選1《n《49,更優(yōu)選 1《n《29 ;
[006引 FG-CH2(-0-CH2-CH2)。-(低聚己二醇），其中1《n《30,優(yōu)選1《n《15,更優(yōu)選 1《n《9 ;
[0067] FG-CH2(-〇-CH2-CH2)n-〇-(低聚己二醇基氧），其中1《n《30,優(yōu)選1《n《15， 更優(yōu)選1《n《9 ;
[0068] FG-CH2(-0-CH2-CH2)"-N化)-(低聚己二醇基氨基，其中l(wèi)《n《30,優(yōu)選 115,更優(yōu)選1《n《9 ;
[0069] FG-CH2 (-O-CH2-CH2) 2-N 化)-C ( = 0)-邸2 (-O-CH2-CH2) 2-(被醜胺打斷的低聚己二 醇）；
[0070] FG-CH2 (-0-邸2-邸2) 2-N 化)-C ( = 0)-邸2 (-0-邸2-邸2) 2-0-(被醜胺打斷的低聚己二 醇基氧）；
[0071] FG-CH2 (-O-CH2-CH2) 2-N 化)-C ( = 0)-邸2 (-O-CH2-CH2) 2-N 化)-(被醜胺打斷的低聚 己二醇基氨基）。
[0072] 附連至一個(gè)非碳基官能團(tuán)（FG)(如畑2、0山5山氯、漠、楓、異氯酸醋、異硫氯酸醋） (所述官能團(tuán)用于與支撐材料上的化學(xué)基團(tuán)發(fā)生化學(xué)反應(yīng)）的直鏈Sp的適當(dāng)?shù)膶?shí)體的實(shí)例 包括但不限于：
[0073] FG-(CH2)n-(亞焼基）其中1《n《100,優(yōu)選1《n《50,更優(yōu)選1《n《30 ;
[0074] FG-(邸2) n-0-(亞焼氧基），其中1《n《99，優(yōu)選1《n《49，更優(yōu)選1《n《29 ;
[007引 FG-(CH2)n-N做-(亞焼基氨基），其中1《n《99,優(yōu)選1《n《49,更優(yōu)選 1《n《29 ;
[0076] FG-CH2CH2 (-O-CH2-CH2)n-(低聚己二醇），其中 1《n《30,優(yōu)選 1《n《15,更優(yōu) 選1《n《9 ;
[00W] FG-CH2CH2 (-O-CH2-CH2)n-0-(低聚己二醇基氧），其中 1《n《30,優(yōu)選 1《n《15， 更優(yōu)選1《n《9 ;
[00巧]FG-CH2CH2 (-0-邸2-邸2) n-N做-(低聚己二醇基氨基），其中1《n《30，優(yōu)選 1《n《15,更優(yōu)選1《n《9 ;
[0079] FG-CH2CH2 (-O-CH2-CH2) 2-N化)-C ( = 0)-邸2 (-O-CH2-CH2) 2-(被醜胺打斷的低聚己 二醇）；
[0080] FG-CH2CH2 (-0-邸2-邸2) 2-N 化)-C ( = 0)-邸2 (-0-邸2-邸2) 2-0-(被醜胺打斷的低聚 己二醇基氧）；
[0081] FG-CH2CH2 (-0-邸2-邸2) 2-N 化)-C ( = 0)-邸2 (-0-邸2-邸2) 2-N 化)-(被醜胺打斷的低 聚己二醇基氨基）。
[0082] 支鏈Sp的適當(dāng)實(shí)體的實(shí)例含有一個(gè)H官能原子團(tuán)，其中一個(gè)官能團(tuán)起到與支撐 材料上的官能團(tuán)發(fā)生反應(yīng)的作用，包括但不限于：
[0083] HaN-C (H) (-C ( = 0) _ N (H) _ C H2CH2 (_ 0 _ CH2CH2) 2") ( _ CHa -C (= 0)-N(H)-CH2CH2(-0-CH2CH2)2-)(谷氨酸雙（3,5-二氧-1-辛基）醜胺；N&基團(tuán)用于與支撐 材料上官能團(tuán)發(fā)生反應(yīng)）；
[0084] HaN-C 化）（-C ( = 0) -N 化)-邸2邸2邸2-) (-CH2-C ( = 0) -N 化)-邸2邸2邸2-)(谷氨酸雙 (正丙基）醜胺；N&基團(tuán)用于與支撐材料上官能團(tuán)發(fā)生反應(yīng)）；
[008引 H0-C( = 0)-C 化）（-N 化）-C( = 0)-畑2(-0-畑2畑2)2_)(-畑2-N 化）-C(= 0)-邸2(-0-邸2邸2)2-) (N，N' -雙（3, 5 -二氧雜辛醜）二氨基丙酸；駿酸基團(tuán)用于與支撐材 料上官能團(tuán)發(fā)生反應(yīng)）。
[0086] 在本發(fā)明的一個(gè)實(shí)施例中，Ri選自氨，和C1-C4焼基，其中C1-C4焼基通常為直鏈或 支鏈焼基，可W包括一個(gè)環(huán)焼基單元，如甲基、己基、正丙基、異丙基、正下基、異下基、仲下 基、叔了基、環(huán)丙基、甲基環(huán)丙基。
[0087] RM尤選自氨、己基和甲基。更優(yōu)選自氨或甲基。最優(yōu)選為氨。
[0088] Ari是脂環(huán)或雜環(huán)的單核芳香環(huán)或部分飽和的芳香環(huán)，該環(huán)具有5、6或7元。Ari 通過一個(gè)化學(xué)鍵與Sp或L相連。該化學(xué)鍵可W是單鍵、雙鍵或H鍵，優(yōu)選為單鍵。Ari除了 有與Sp或L相連的化學(xué)鍵W外，還可W有與取代基相連的鍵。
[0089] 如果Ari是一個(gè)雜環(huán)的芳香環(huán)或部分飽和的雜環(huán)芳香環(huán)，它含有選自于N、S和0 的至少一個(gè)雜原子，優(yōu)選自N和S，更優(yōu)選為一個(gè)或多個(gè)N原子。在所有該些實(shí)施例中，Ari 優(yōu)選為一個(gè)5元或6元環(huán)。
[0090] 如果Ari不通過化學(xué)鍵與一個(gè)進(jìn)一步的5-或6-元單核芳香環(huán)相連，或不與一個(gè)進(jìn) 一步的單核或雙核芳香環(huán)體系融合，那么ArM尤選為一個(gè)6元脂環(huán)芳香環(huán)（如苯）或一個(gè) 具有N原子的6元雜環(huán)（例如化巧、嚼巧、化嗦）。在本實(shí)施例中，ArM尤選為苯環(huán)或化巧， 化巧是更優(yōu)選的。
[0091] 在一個(gè)實(shí)施例中，Ari通過化學(xué)鍵與一個(gè)進(jìn)一步的5-或6-元單核芳香環(huán)附連。Ari 與進(jìn)一步的5-或6-元單核芳香環(huán)的連接鍵可W是單鍵或雙鍵，優(yōu)選為單鍵。所述進(jìn)一步 的5-或6-元單核芳香環(huán)可W是脂環(huán)的或雜環(huán)的，即它含有一個(gè)或多個(gè)選自N、0和S的雜 原子。
[0092] 如果Ari通過化學(xué)鍵與一個(gè)5-或6-元單核芳香環(huán)附連，那么ArM尤選為喔哇、惡 哇、異喔哇、異惡哇、H哇，其中H哇和喔哇是更優(yōu)選的。與Ari相連的5-或6-元環(huán)優(yōu)選為苯 或化巧。所述化巧或苯環(huán)可W是未被取代的或被至少一個(gè)實(shí)體取代的，所述實(shí)體選自；-0H、 甲基、己基、己氧基、單氣甲基、二氣甲基、S氣甲基、甲氧基、單氣甲氧基、二氣甲氧基、；氣 甲氧基。Afi與5-或6-元單核芳香環(huán)附連的單元優(yōu)選為；4- H哇基苯、5- H哇基苯、2-喔 哇基苯、4-喔哇基苯、5-喔哇基苯、2-惡哇基苯、4-惡哇基苯、5-惡哇基苯、3-異喔哇基苯、 4-異喔哇基苯、5-異喔哇基苯、3-異惡哇基苯、4-異惡哇基苯、5-異惡哇基苯、3-異喔哇基 苯、4-異喔哇基苯、5-異喔哇基苯。Ari與5-或6-元單核芳香環(huán)附連的進(jìn)一步優(yōu)選單元為： H哇基化巧、喔哇基化巧、惡哇基化巧、異惡哇基化巧、異喔哇基化政其中化巧單元可W與 Ari的不同位置連接，且化巧的N原子可W位于不同的位置。Ari與5-或6-元單核芳香環(huán) 附連的更優(yōu)選單元為；4- H哇基苯、4-喔哇基苯、2-(4-喔哇基）化巧和3-(4-喔哇基）化 巧，其中4-H哇基苯是最優(yōu)選的。
[0093] 本申請(qǐng)中，術(shù)語"部分飽和芳香環(huán)"是指5、6-或7-元芳香環(huán)，其中的一個(gè)或多個(gè) 雙鍵被單鍵所取代?？蒞理解的是，該環(huán)不是全部飽和的，即存在兩個(gè)SP 2原子。部分飽和 環(huán)體系中的一個(gè)或多個(gè)原子可W被=0取代。
[0094] 在另一個(gè)實(shí)施例中，Ari作為一個(gè)多核芳香環(huán)體系或部分飽和芳香環(huán)體系的一部 分與一個(gè)單核或雙核芳香環(huán)體系融合。一個(gè)多核環(huán)體系是指一個(gè)雙核或H核體系，優(yōu)選為 一個(gè)雙核體系。
[0095] 本申請(qǐng)中，術(shù)語"部分飽和的多核環(huán)體系"是指一個(gè)5、6-或7-元芳香環(huán)與另一個(gè) 單核或多核芳香環(huán)融合，且其中有一個(gè)或多個(gè)雙鍵被單鍵所取代?？蒞理解的是，該環(huán)不是 全部飽和的，即仍然有至少兩個(gè)sp2原子。由于與所述環(huán)融合的芳香環(huán)體系是不飽和的，至 少Ari的部分飽和環(huán)的那些原子，其也是附加環(huán)體系的一部分，是sp2原子。部分飽和環(huán)體 系中一個(gè)或多個(gè)原子可W被=0取代。
[0096] 如果Ari與一個(gè)進(jìn)一步的單核或雙核芳香環(huán)體系融合，那么ArM尤選為咪哇、H哇、 惡哇、喔哇、異惡哇、異喔哇、化哇、化咯、咪哇晰、惡哇晰、四氨化嗦或四氨[1田-1，4-氧氮 雜卓，其中更優(yōu)選為咪哇、咪哇晰和化哇，最優(yōu)選為咪哇和咪哇晰。所述進(jìn)一步的芳香環(huán)體 系優(yōu)選為單核。所述進(jìn)一步的芳香環(huán)體系優(yōu)選為苯、喔吩、化巧、嚼巧、化嗦、巧喃、喔哇或惡 哇，其中更優(yōu)選為苯、喔吩和化巧，最優(yōu)選苯。優(yōu)選的、更優(yōu)選的和最優(yōu)選的進(jìn)一步芳香環(huán)體 系可W是未被取代的或被至少一個(gè)實(shí)體取代，所述實(shí)體選自-0H、甲基、己基、己氧基、單氣 甲基、二氣甲基、H氣甲基、甲氧基、單氣甲氧基、二氣甲氧基、H氣甲氧基。由Ari與一個(gè)進(jìn) 一步的芳香環(huán)體系融合而形成的單元是雙核或H核環(huán)體系，優(yōu)選為雙核環(huán)體系。
[0097] 優(yōu)選的單元是苯并咪哇、2-甲基苯并咪哇、2-己基苯并咪哇、2-甲氧基苯并咪 哇、苯并H哇、2, 3-二氨-[1田苯并咪哇-2麗、剛哇、1，2, 3, 4-四氨唾惡晰-2-3-麗、 2, 3, 4, 5-四氨苯并[鬥[1，4]氧氮雜卓-5-麗、苯并喔哇和苯并惡哇，其中更優(yōu)選為苯并 咪哇、2-甲基苯并咪哇、2-己基苯并咪哇、2-甲氧基苯咪哇和2, 3-二氨-[1田苯并咪 哇-2-麗，最優(yōu)選苯并咪哇和2-甲基苯并咪哇。
[0098] Ari通過化學(xué)鍵直接與Am相連，所述化學(xué)鍵存在于構(gòu)成Ari的所述5-、6-或7-元 芳香環(huán)或部分飽和芳香環(huán)之上，或Ari間接通過化學(xué)鍵與Am相連，所述化學(xué)鍵存在于與Ari 附連的進(jìn)一步的5-或6-元芳香環(huán)或與Ari融合的進(jìn)一步的芳香環(huán)上。Ari和Am的直接連 接可W發(fā)生在前述所有3個(gè)可選項(xiàng)中，即當(dāng)Ari與一個(gè)進(jìn)一步的5-或6-元單核芳香環(huán)附 連時(shí)，或當(dāng)Ari作為一個(gè)多核環(huán)體系的一部分與一個(gè)進(jìn)一步的5-或6-元環(huán)融合時(shí)，或當(dāng)W 上兩種情況都沒發(fā)生時(shí)。
[0099] 在本發(fā)明的一個(gè)進(jìn)一步的實(shí)施例中，Ari未被進(jìn)一步取代。術(shù)語"未被進(jìn)一步取代" 是指，除了連到Sp或L上的化學(xué)鍵及可選地存在于Ari上的一個(gè)或多個(gè)化學(xué)鍵（該些鍵選 自于連至Am的可選鍵、連至進(jìn)一步的5-或6-元芳香環(huán)的鍵W及將Ari與芳香環(huán)融合的鍵） W外，只有氨原子存在于Ari上，上述指定的鍵種類除外。
[0100] 在另一個(gè)實(shí)施例中，Ari與至少一個(gè)如下詳細(xì)描述的取代基附連。所述至少一個(gè)取 代基可W存在于前述的所有可選項(xiàng)中，即當(dāng)Ari與Am直接相連時(shí)，或當(dāng)Ari與一個(gè)進(jìn)一步的 5-或6-元單核芳香環(huán)附連時(shí)，或當(dāng)Afi作為一個(gè)多核環(huán)體系的一部分與一個(gè)5-或6-元芳 香環(huán)融合時(shí)，或當(dāng)W上各種情況都沒發(fā)生時(shí)（該種情況下Ari必須與Am直接相連）。
[0101] 所述至少一個(gè)取代基選自；C1-C4焼基、C3和C4環(huán)焼基、C2-C4鏈帰基、C2-C4快基、團(tuán) 素、C1-C4團(tuán)代焼基、輕基取代的焼基、C1-C4焼氧基、輕基取代的C1-C4焼氧基、團(tuán)素取 代的C1-C4焼氧基、C1-C4焼基氨基、C1-C4焼硫基、-N02、= 0、= S、= NH、0H及它們的組合。
[0102] 焼基包括甲基、己基、正丙基、異丙基、正了基、異了基、仲了基、叔了基。 焼氧基包括甲氧基、己氧基、正丙氧基、異丙氧基、正下氧基、異下氧基、仲下氧基、叔下氧 基。Cs和C4環(huán)焼基是環(huán)丙基、環(huán)了基和甲基環(huán)丙基。C1-C4團(tuán)代焼基包括：氣-、二氣-和 H氣甲基，W及被一個(gè)或多個(gè)氣取代的己基、正丙基、異丙基、正下基、異下基、仲下基、叔下 基；氯-、二氯-和H氯甲基，W及被一個(gè)或多個(gè)氯取代的己基、正丙基、異丙基、正下基、異 下基、仲下基、叔下基。團(tuán)素取代的C1-C4焼氧基包括；氣-、二氣-和H氣甲氧基，W及被一 個(gè)或多個(gè)氣取代的己氧基、正丙氧基、異丙氧基、正下氧基、異下氧基、仲下氧基、叔下氧基； 氯-、二氯-和H氯甲基，W及被一個(gè)或多個(gè)氯取代的己氧基、正丙氧基、異丙氧基、正下氧 基、異下氧基、仲下氧基、叔下氧基。
[0103] 優(yōu)選的取代基是；甲基、己基、丙基、甲氧基、己氧基、二氣甲基、H氣甲基、H氣甲 氧基、二氣甲氧基、環(huán)丙基、輕甲基、-n〇2、= 0,其中最優(yōu)選為甲基、己基、甲氧基和=0。
[0104] Ari與至少一個(gè)取代基連接的鍵可W是單鍵或雙鍵。
[0105] Ari或來源于進(jìn)一步的5-或6-元芳香環(huán)與Ari附連而產(chǎn)生的單元或來源于將進(jìn) 一步的5-或6-元芳香環(huán)與Afi融合而產(chǎn)生的單元與Sp或L W及Am附連。
[0106] 取決于Am的取向，其與Ari或源于一個(gè)進(jìn)一步的5-或6-元芳香環(huán)與Ari的附連 或融合而產(chǎn)生的單元之間的附連可W通過Am上的C = 0基團(tuán)或Am上的NRi基團(tuán)來實(shí)現(xiàn)。 未與進(jìn)一步的5-或6-元芳香環(huán)附連或融合的Ari的適當(dāng)實(shí)體包括但不限于；苯、喔吩、口比 巧、嚼巧、化嗦或化嗦。
[0107] 在一個(gè)優(yōu)選的實(shí)施例中，Afi是苯。在本實(shí)施例中，Am上的NRi基團(tuán)或C = 0基團(tuán) 和Sp或L之間可W彼此定向?yàn)猷徫?、間位或?qū)ξ?，?yōu)選為間位或?qū)ξ?，更?yōu)選為對(duì)位。在 另一個(gè)實(shí)施例中，Afi是化巧。在本實(shí)施例中，所述Am上的NRi基團(tuán)或C = 0基團(tuán)和Sp或 L之間可W彼此定向?yàn)猷徫?、間位或?qū)ξ?，?yōu)選為間位或?qū)ξ?，更?yōu)選對(duì)位，同時(shí)化巧的N原 子可W位于不同的位置。
[0108] 由于Ari與一個(gè)進(jìn)一步的5-或6-元芳香環(huán)附連而產(chǎn)生的適當(dāng)?shù)膶?shí)體的例子包括 但不限于；4- H哇基苯，5- H哇基苯，2-喔哇基苯，4-喔哇基苯，5-喔哇基苯，2-惡哇基苯， 4-惡哇基苯，5-惡哇基苯，3-異喔哇基苯，4-異喔哇基苯，5-異喔哇基苯，3-異惡哇基苯， 4- 異惡哇基苯，5-異惡哇基苯，3-異喔哇基苯，4-異喔哇基苯，5-異喔哇基苯。在該些情況 下，Am的NRi基團(tuán)或C = 0基團(tuán)通常附連至苯部分，并可能位于相對(duì)于Ari的5-元芳香環(huán) 的鄰位、間位或?qū)ξ唬瑑?yōu)選為間位或?qū)ξ?，而Sp或L則通常通過Ari的一個(gè)環(huán)原子與Ari的 5- 元芳香環(huán)附連，其不與與苯部分附連的環(huán)原子相鄰。
[0109] 由于Ari與一個(gè)進(jìn)一步的5-或6-元芳香環(huán)附連而產(chǎn)生的適當(dāng)?shù)膶?shí)體的進(jìn)一步的 例子包括但不限于；H哇基化巧，喔哇基化巧，惡哇基化巧，異惡哇基化巧，異喔哇基化巧， 其中化巧單元可W附連在Ari的不同位置上，且化巧的N原子可W位于不同的位置。在該些 情況下，Am的NRi基團(tuán)或C = 0基團(tuán)通常附連至化巧部分，并可能位于相對(duì)于Ari上5-元 芳香環(huán)的鄰位、間位或?qū)ξ唬瑑?yōu)選為間位或?qū)ξ?，而Sp或L則通常通過Ari的一個(gè)環(huán)原子與 Ari的5-元芳香環(huán)附連，其不與與化巧部分附連的環(huán)原子相鄰。
[0110] 由于Ari與一個(gè)進(jìn)一步的5-或6-元芳香環(huán)融合而產(chǎn)生的適當(dāng)?shù)膯卧睦影?括但不限于；苯并咪哇、苯并H哇、2, 3-二氨-[1田苯并咪哇、剛哇、1，2, 3, 4-四氨唾喔晰、 2, 3, 4, 5-四氨苯并[鬥[1，4]氧氮雜卓、苯并喔哇、苯并惡哇，其中更優(yōu)選為苯并咪哇和 2, 3-二氨-[1田苯并咪哇，最優(yōu)選為苯并咪哇。
[011。 如果由于Ari與一個(gè)進(jìn)一步的5-或6-元芳香環(huán)融合而產(chǎn)生的單元是苯并咪哇，那 么L或Sp通常附連在1-或2-位，而Am的NRi基團(tuán)或C = 0基團(tuán)則通常附連在5-或6-位， 優(yōu)選為5-位。如果由于Ari與一個(gè)進(jìn)一步的5-或6-元芳香環(huán)融合而產(chǎn)生的單元是苯并H 哇，那么L或Sp通常附連在1-位，而Am的NRi基團(tuán)或C = 0基團(tuán)則通常附連在5-位。如 果由于Ari與一個(gè)進(jìn)一步的5-或6-元芳香環(huán)融合而產(chǎn)生的單元是2, 3-二氨-[1田苯并 咪哇，那么L或Sp通常附連在1-位，而Am的NRi基團(tuán)或C = 0基團(tuán)則通常附連在5-位。 如果由于Ari與一個(gè)進(jìn)一步的5-或6-元芳香環(huán)融合而產(chǎn)生的單元是剛哇，那么L或Sp通 常附連在1-位，而Am的NRi基團(tuán)或C = 0基團(tuán)則通常附連在3-或5-位。如果由于Ari與 一個(gè)進(jìn)一步的5-或6-元芳香環(huán)融合而產(chǎn)生的單元是四氨唾喔晰，那么L或Sp通常附連在 1- 位，而Am的NRi基團(tuán)或C = 0基團(tuán)則通常附連在6-或7-位，優(yōu)選6-位。如果由于Ari 與一個(gè)進(jìn)一步的5-或6-元芳香環(huán)融合而產(chǎn)生的單元是2, 3, 4, 5-四氨苯并[f] [1，4]氧氮 雜，那么L或Sp通常附連在4-位，而Am的NRi基團(tuán)或C = 0基團(tuán)則通常附連在7-位。女口 果由于Afi與一個(gè)進(jìn)一步的5-或6-元芳香環(huán)融合而產(chǎn)生的單元是苯并喔哇，那么L或Sp 通常附連在2-位，而Am的NRi基團(tuán)或C = 0基團(tuán)則通常附連在5-或6-位。如果由于Ari 與一個(gè)進(jìn)一步的5-或6-元芳香環(huán)融合而產(chǎn)生的單元是苯并惡哇，那么L或Sp通常附連在 2- 位，而Am的NRi基團(tuán)或C = 0基團(tuán)則通常附連在5-或6-位。
[0112] Ar2是一個(gè)5或6元脂環(huán)或雜環(huán)的單核芳香環(huán)。Ar2通過化學(xué)鍵與Am相連。在一 個(gè)實(shí)施例中，Ar2與Am的N原子相連；在另一個(gè)實(shí)施例中，Ar2與Am的C原子相連。優(yōu)選地， Ar2與Am的N原子相連。除了連至Am的化學(xué)鍵，Ar2可W附連至至少一個(gè)進(jìn)一步的化學(xué)實(shí) 體上，即至少一個(gè)取代基或作為一個(gè)多核環(huán)體系的一部分與一個(gè)5-或6-元單核芳香環(huán)融 厶 口 〇
[0113] 如果Ar2是雜環(huán)芳香環(huán)，它含有至少一個(gè)來自于N、S和0的雜原子，優(yōu)選為N和S， 更優(yōu)選為至少一個(gè)N原子和至少一個(gè)S原子，最優(yōu)選為兩個(gè)N原子和一個(gè)S原子。在所有 該些實(shí)施例中，Ar 2優(yōu)選為一個(gè)5-或6-元環(huán)，更優(yōu)選為一個(gè)5-元環(huán)。
[0114] 如果Af2沒有與一個(gè)進(jìn)一步的單核或雙核芳香環(huán)體系融合，在一個(gè)實(shí)施例中，Af2 是一個(gè)6-元脂環(huán)芳香環(huán)（如苯）或是一個(gè)具有至少一個(gè)N原子的6-元雜環(huán)（如化巧、嚼 巧、化嗦、化嗦或H嗦）。在本實(shí)施例中，Af2優(yōu)選為苯、化巧、化嗦、化嗦或嚼巧，其中更優(yōu)選 為苯和化嗦。在另一個(gè)實(shí)施例中，Af2是一個(gè)具有至少一個(gè)來自于N、S和0的雜原子的5 元雜環(huán)，其中優(yōu)選為N和S。適當(dāng)?shù)腁r 2的例子包括但不限于；惡哇、異惡哇、喔哇、異喔哇、 1，2, 4-惡二哇、1，2, 4-喔二哇、1，3, 4-惡二哇、1，3, 4-喔二哇、化咯、化哇、咪哇、喔吩、巧 喃。優(yōu)選的Ar2的例子為喔哇、1，2, 4-喔二哇和1，3, 4-喔二哇，其中最優(yōu)選為1，2, 4-喔二 哇和1，3, 4-喔二哇。
[0115] 在另一個(gè)實(shí)施例中，Af2作為一個(gè)多核環(huán)體系的一部分與一個(gè)單核或雙核芳香環(huán) 體系融合。一個(gè)多核環(huán)體系是指一個(gè)雙核或H核環(huán)體系，優(yōu)選為一個(gè)雙核環(huán)體系。
[0116] 如果Ar2與一個(gè)進(jìn)一步的單核或雙核芳香環(huán)體系融合，那么Ar2優(yōu)選為1H-化哇、 喔哇、惡哇或咪哇。如果Ar 2是1H-化哇，那么第二芳香環(huán)體系通過4-和5-位與Ar2融合， 而Am附連在3-位。如果Ar 2是喔哇，那么第二芳香環(huán)通過4-和5-位與Ar2融合，而Am附 連在2-位。如果Ar 2是惡哇，那么第二芳香環(huán)體系通過4-和5-位與Ar2融合，而Am附連 在2-位。如果Ar 2是咪哇，那么第二芳香環(huán)體系通過1-和2-位與Ar2融合，而Am附連在 4-位?；蛘?，所述第二芳香環(huán)體系通過4-和5-位與Ar 2融合，而Am附連在2-位。進(jìn)一步 的芳香環(huán)體系優(yōu)選為單核。所述進(jìn)一步的芳香環(huán)體系優(yōu)選為苯、喔吩、化巧、巧喃、喔哇、惡 哇或咪哇，更優(yōu)選為苯或喔哇。如果所述進(jìn)一步的芳香環(huán)體系是喔哇，那么它是通過2-和 3-位與Ar2融合的。由于Ar 2與至一個(gè)進(jìn)一步的芳香環(huán)體系融合而形成的單元優(yōu)選為苯并 惡哇（Am附連在2-位上），苯并喔哇（Am附連在2-位上）、剛哇（Am附連在3-位上）或咪 哇并[2, 1-b]喔哇（Am附連在6-位上）。
[0117] 如果Ar2是惡哇或喔哇，那么它可W通過4-和5-位與環(huán)戊帰融合，而不是與一個(gè) 第二芳香環(huán)體系融合。所產(chǎn)生的單元，也即優(yōu)選單元，是5, 6-二氨-4H-環(huán)戊并惡哇（Am附 連在2-位上）和5, 6-二氨-4H-環(huán)戊并喔哇（Am附連在2-位上），其中更優(yōu)選為5, 6-二 氨-4H-環(huán)戊并喔哇。
[0118] 在本發(fā)明進(jìn)一步的實(shí)施例中，Ar2未被進(jìn)一步取代。術(shù)語"未被進(jìn)一步取代"是指 除了與Am相連的化學(xué)鍵及可選的將Ar 2與芳香環(huán)融合而存在的鍵W外，只有氨原子存在于 Ar2上，上述指定的鍵種類除外。
[0119] 在另一個(gè)實(shí)施例中，Ar2與下述至少一個(gè)取代基附連。所述至少一個(gè)取代基可存在 于前述的所有兩個(gè)任意選項(xiàng)中，即當(dāng)Ar2作為一個(gè)多核環(huán)體系的一部分而與至一個(gè)進(jìn)一步 的5-或6-元環(huán)融合時(shí)，或當(dāng)Ar 2未與一個(gè)進(jìn)一步的環(huán)融合時(shí)。Ar2連至至少一個(gè)取代基的 鍵可W是單鍵或雙鍵，優(yōu)選為單鍵。
[0120] Ar2可通過化學(xué)鍵與至少一個(gè)取代基附連，所述取代基選自Ci-Ce焼基、Cs-Ce環(huán)焼 基、C2-Ce鏈帰基、Ce和Ce環(huán)帰基、C2-Ce快基、團(tuán)素、Ci-Ce團(tuán)代焼基、輕基取代的Ci-Ce焼基、 CrCe焼氧基、輕基取代的Ci-Ce焼氧基、團(tuán)素取代的Ci-Ce焼氧基、Ci-Ce焼氨基、Ci-Ce焼硫 基、-〇H、SH、氨甲醜基、C1-C4亞焼基二氧基、一個(gè)5-或6-元單核芳香環(huán)及它們的組合，且其 中Ar 2除了可通過化學(xué)鍵附連至上述取代基上，還可選擇地作為一個(gè)多核環(huán)體系的一部分 與一個(gè)5-或6-元單核芳香環(huán)融合。
[0121] Ci-Ce焼基包括甲基、己基、正丙基、異丙基、正下基、異下基、仲下基、叔下基、戊基 和己基。Q-Ce焼氧基包括甲氧基、己氧基、正丙氧基、異丙氧基、正了氧基、異了氧基、仲了氧 基、叔下氧基、戊氧基和己氧基。Cs-Q環(huán)焼基包括環(huán)丙基、環(huán)下基、環(huán)戊基、環(huán)己基、甲基環(huán)丙 基、二甲基環(huán)丙基、H甲基環(huán)丙基、己基環(huán)丙基、丙基環(huán)丙基、甲基己基環(huán)丙基、甲基環(huán)下基、 二甲基環(huán)下基、己基環(huán)下基、和甲基環(huán)戊基。Ci-Ce團(tuán)代焼基包括：氣-、二氣-和H氣甲基， W及被一個(gè)或多個(gè)氣取代的己基、正丙基、異丙基、正下基、異下基、仲下基、叔下基、丙基和 己基；氯-、二氯-和H氯甲基，W及被一個(gè)或多個(gè)氯取代的己基、正丙基、異丙基、正下基、 異了基、仲了基、叔了基、丙基和己基。團(tuán)素取代的C1-C4焼氧基包括；氣-、二氣-和二氣甲 氧基，W及被一個(gè)或多個(gè)氣取代的己氧基、正丙氧基、異丙氧基、正下氧基、異下氧基、仲下 氧基、叔下氧基；氯-、二氯-和H氯甲基，W及被一個(gè)或多個(gè)氯取代的己氧基、正丙氧基、異 丙氧基、正下氧基、異下氧基、仲下氧基、叔下氧基。C1-C4亞焼基二氧基包括亞甲二氧基、亞 己二氧基、亞丙二氧基、亞下二氧基，優(yōu)選為亞甲二氧基和亞己二氧基。
[0122] 優(yōu)選的取代基是甲基、己基、正丙基、異丙基、甲氧基、己氧基、二氣甲基、H氣甲 基、H氣甲氧基、二氣甲氧基、環(huán)丙基、輕甲基、叔下基、異下基、仲下基、氣、氯、氨基甲醜基、 己硫基、甲硫基，其中最優(yōu)選為甲基、己基、氨基甲醜基、甲氧基、己硫基和環(huán)丙基。
[0123] 在一個(gè)實(shí)施例中，Ar2通過化學(xué)鍵附連的取代基是一個(gè)5-或6-元單核芳香環(huán)。Ar2 與5-或6-元芳香環(huán)結(jié)合的鍵可W是單鍵或雙鍵，優(yōu)選為單鍵。進(jìn)一步的5-或6-元單核 芳香環(huán)可W是脂環(huán)或雜環(huán)，即它可W含有一個(gè)或多個(gè)選自于N、0和S的雜原子。
[0124] 如果Ar2通過化學(xué)鍵附連至一個(gè)5-或6-元單核芳香環(huán)，那么Ar2優(yōu)選為惡哇、 異惡哇、咪哇、化哇、化咯、喔哇、異喔哇、1，2, 4-喔二哇、1，3, 4-喔二哇、化巧、化嗦或嚼巧， 更優(yōu)選為化哇、喔哇、異喔哇、1，2, 4-喔二哇、1，3, 4-喔二哇或化嗦，最優(yōu)選為化哇、喔哇、 1，2, 4-喔二哇或1，3, 4-喔二哇。如果Ar2是惡哇，那么Am附連至2-位，而所述進(jìn)一步的 單核芳香環(huán)附連至4-或5-位?；蛘?，Am附連至4-或5-位，而所述進(jìn)一步的單核芳香環(huán) 附連至2-位。如果Ar 2是異惡哇，那么Am附連至3-位，而所述進(jìn)一步的單核芳香環(huán)附連 至5-位。或者，Am附連至5-位，而所述進(jìn)一步的單核芳香環(huán)附連至3-位。如果Ar 2是咪 哇，那么Am附連至2-位，而所述進(jìn)一步的單核芳香環(huán)附連至4-位。或者，Am附連至4-位， 而所述進(jìn)一步的單核芳香環(huán)附連至2-位。如果Ar 2是化哇，那么Am附連至3-位，而所述 進(jìn)一步的單核芳香環(huán)附連至5-位?；蛘?，Am附連至3-或4-位，而所述進(jìn)一步的單核芳香 環(huán)附連至1-位。如果Ar 2是化咯，那么Am附連至2-位，而所述進(jìn)一步的單核芳香環(huán)附連 至4-位?；蛘?，Am附連至4-位置，而所述進(jìn)一步的單核芳香環(huán)附連至2-位。再或者Am 附連至3-位，而所述進(jìn)一步的單核芳香環(huán)附連至1-位。如果Ar2是喔哇，那么Am附連至 2-位，而所述進(jìn)一步的單核芳香環(huán)附連至4-或5-位。或者，Am附連至4-或5-位，而所述 進(jìn)一步的單核芳香環(huán)附連至2-位。如果Ar 2是異喔哇，那么Am附連至3-位，而所述進(jìn)一 步的單核芳香環(huán)附連至5-位?；蛘撸珹m附連至5-位置，而所述進(jìn)一步的單核芳香環(huán)附連 至3-位。如果Ar 2是1，2, 4-喔二哇，那么Am附連至3-位，而所述進(jìn)一步的單核芳香環(huán)附 連至5-位?；蛘?，Am附連至5-位，而所述進(jìn)一步的單核芳香環(huán)附連至3-位。如果Ar 2是 1，3, 4-喔二哇，Am附連至2-位，而所述進(jìn)一步的單核芳香環(huán)附連至5-位。如果Ar2是化 巧，那么Am和所述進(jìn)一步的單核芳香環(huán)彼此位于間位或?qū)ξ?，?yōu)選為對(duì)位，而化巧核的N原 子可W位于不同的位置。如果Ar 2是化嗦，那么Am附連至3-位，而所述進(jìn)一步的單核芳香 環(huán)附連至6-位。或者，Am附連至5-位，而所述進(jìn)一步的單核芳香環(huán)附連至3-位。再或者， Am附連至3-位，而所述進(jìn)一步的單核芳香環(huán)附連至5-位。如果Ar2是嚼巧，那么Am和所 述進(jìn)一步的單核芳香環(huán)彼此位于間位或?qū)ξ?，?yōu)選為對(duì)位，而嚼巧核的N原子可W位于不 同的位置。
[01巧]所述與Ar2附連的進(jìn)一步的5-或6-元芳香環(huán)優(yōu)選為苯、巧喃、喔吩、惡哇、異惡哇、 喔哇、異喔哇或化巧。更優(yōu)選為巧喃、惡哇、異惡哇或化巧，其中最優(yōu)選為巧喃。如果所述進(jìn) 一步的單核芳香環(huán)是巧喃，那么其通過2-或3-位與Ar 2附連。如果所述進(jìn)一步的單核芳香 環(huán)是喔吩，那么其通過2-或3-位與Ar2附連。如果所述進(jìn)一步的單核芳香環(huán)是惡哇，那么 其通過2-、4-或5-位與Ar 2附連。如果所述進(jìn)一步的單核芳香環(huán)是異惡哇，那么其通過3-、 4- 或5-位與Ar2附連。如果所述進(jìn)一步的單核芳香環(huán)是喔哇，那么其通過2-、4-或5-位 與Ar2附連。如果所述進(jìn)一步的單核芳香環(huán)是異喔哇，那么其通過3-、4-或5-位與Ar 2附 連。如果所述進(jìn)一步的單核芳香環(huán)是化巧，那么其通過2-、3-或4-位與Ar2附連。
[0126] Ar2與5-或6-元單核芳香環(huán)附連的優(yōu)選單元是1-苯基化哇（通過3-位與Am附 連）、2-(2-巧喃基）化哇（通過5-位與Am附連）、4-苯基喔哇（通過2-位與Am附連）、 5- 苯基喔哇（通過2-位與Am附連）、2-(2-巧喃基）-1，3, 4-喔二哇（通過5-位與Am附 連）、2- (3-巧喃基）-1，3, 4-喔二哇（通過5-位與Am附連）、2- (2-化巧基）-1，3, 4-喔二哇 (通過5-位與Am附連）、2- (3-化巧基）-1，3,4-喔二哇（通過5-位與Am附連）、2- (4- 口比 巧基）-1，3, 4-喔二哇（通過5-位與Am附連）、3- (2-巧喃基）-1，2, 4-喔二哇（通過5-位 與Am附連）、4- (2-巧喃基）喔哇（通過2-位與Am附連）、5- (2-巧喃基）喔哇（通過2-位 與Am附連）、2-苯基-1，3, 4-喔二哇（通過5-位與Am附連）、3-苯基-1，2, 4-喔二哇（通 過5-位與Am附連）、4-(2-化巧基）喔哇（通過2-位與Am附連）、4-(3-化巧基）喔哇 (通過2-位與Am附連）、4-(4-化巧基）喔哇（通過2-位與Am附連）、5-(2-化巧基）喔 哇（通過2-位與Am附連）、5- (3-化巧基）喔哇（通過2-位與Am附連）、5- (4-化巧基） 喔哇（通過2-位與Am附連）、3-(2-巧喃基）化嗦（通過6-位與Am附連）、2-(5-異惡哇 基）-1，3, 4-喔二哇（通過5-位與Am附連）、2- (5-惡哇基）-1，3, 4-喔二哇（通過5-位 與Am附連）、2-(2-惡哇基）-1，3, 4-喔二哇（通過5-位與Am附連）。
[0127] Ar2與5-或6-元單核芳香環(huán)附連的更優(yōu)選單元是2- (2-巧喃基）-1，3, 4-喔二哇 (通過5-位與Am附連）、2- (3-巧喃基）-1，3, 4-喔二哇（通過5-位與Am附連）、3- (2-巧 喃基）-1，2, 4-喔二哇（通過5-位與Am附連）、4-(2-巧喃基）喔哇（通過2-位與Am附 連）、5-(2-巧喃基）喔哇（通過2-位與Am附連）、4-(2-化巧基）喔哇（通過2-位與Am 附連）、4- (3-化巧基）喔哇（通過2-位與Am附連）、4- (4-化巧基）喔哇（通過2-位與 Am附連）、3-(2-巧喃基）化嗦（通過6-位與Am附連）、2-(5-異惡哇基）-1，3, 4-喔二哇 (通過5-位與Am附連）、2-巧-惡哇基）-1，3, 4-喔二哇（通過5-位與Am附連）、2-(2-惡 哇基）-1，3, 4-喔二哇（通過5-位與Am附連）。Ar2與5-或6-元單核芳香環(huán)附連的最優(yōu)選 單元是2- (2-巧喃基）-1，3, 4-喔二哇（通過5-位與Am附連）、3- (2-巧喃基）-1，2, 4-喔 二哇（通過5-位與Am附連）、4-(2-化巧基）喔哇（通過2-位與Am附連）、4-(3-化巧 基）喔哇（通過2-位與Am附連）、4 (4-化巧基）喔哇（通過2-位與Am附連）。
[012引 Ar2與5-或6-元單核芳香環(huán)附連形成的單元，除了與Am附連W外，還可W與一個(gè) 或多個(gè)取代基附連，所述取代基選自：甲基、己基、甲氧基、亞甲二氧基（在該種情況下，該 取代基連接至Ar2與5-或6-元單核芳香環(huán)附連形成的單元的兩個(gè)原子上）、己氧基、二氣 甲基、H氣甲基、二氣甲氧基、H氣甲氧基、-F、-C1、-Br。優(yōu)選的取代基是甲基和亞甲二氧 基。
[0129] Ar2要么與C = 0基團(tuán)附連（見結(jié)構(gòu)式la)要么與NRi基團(tuán)附連（見結(jié)構(gòu)式扣）。
[0130] 前述對(duì)結(jié)構(gòu)式（I)中關(guān)于變量L、Sp、Ar\ Am、Ri和Ar2的不同意義的所有定義參 見本發(fā)明的實(shí)施例，包括每個(gè)變量的一般實(shí)施例、優(yōu)選實(shí)施例、更優(yōu)選實(shí)施例、極優(yōu)選實(shí)施 例，對(duì)于一個(gè)變量的一般、優(yōu)選、更優(yōu)選或極優(yōu)選實(shí)施例不考慮任何一個(gè)或所有其它變量的 影響，僅考慮該變量本身?？傊?，一個(gè)變量的一般實(shí)施例可W與其它任何變量的優(yōu)選、更優(yōu) 選、極優(yōu)選實(shí)施例進(jìn)行組合。
[0131] 接下來將遵循總結(jié)構(gòu)式（I)的優(yōu)選定義。
[0132] 在下述所有的實(shí)施例中（即優(yōu)選的、更優(yōu)選的、極優(yōu)選的），Ri是氨或甲基，最優(yōu)選 為氨。
[0133] 在本發(fā)明的一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，結(jié)構(gòu)式（I)中的變量的定義如下：
[0134] Ari是一個(gè)5-或6-元單核芳香環(huán)或含有1、2或3個(gè)N原子或苯的部分飽和芳香 環(huán)，其中所述單核環(huán)或苯通過化學(xué)鍵與Sp或L相連，另外可選地
[0135] (a)通過化學(xué)鍵與苯或喔吩附連；或
[0136] 化）作為一個(gè)多核環(huán)體系的一部分，與苯或喔吩融合；
[0137] 其中Ari通過化學(xué)鍵直接與Am相連，所述化學(xué)鍵存在于構(gòu)成Ari的所述芳香環(huán)或 苯上，或間接通過化學(xué)鍵相連，所述化學(xué)鍵要么存在于與Ari附連的的苯環(huán)或喔吩環(huán)上，要 么存在于與Ari融合的苯環(huán)或喔吩環(huán)上；
[0138] 且其中Ari要么沒有被進(jìn)一步取代，要么附連至至少一個(gè)取代基上，所述取代基選 自；甲基、己基、丙基、甲氧基、己氧基、二氣甲基、H氣甲基、H氣甲氧基、二氣甲氧基、環(huán)丙 基、輕甲基、-n〇2、= 0、= S W及它們的組合；和/或
[0139] Ar2是一個(gè)未被取代的5-元單核芳香環(huán)，或通過化學(xué)鍵附連至至少一個(gè)取代基上， 所述取代基選自：甲基、己基、正丙基、異丙基、甲氧基、己氧基、二氣甲基、H氣甲基、H氣甲 氧基、二氣甲氧基、環(huán)丙基、輕甲基、叔下基、異下基、仲下基、氣、氯、氨基甲醜基、己硫基、甲 硫基、5-或6-元單核芳香環(huán)W及它們的組合；且其中Ar 2可選地，除了可通過化學(xué)鍵附連至 上述取代基上，還可選擇地作為一個(gè)多核環(huán)體系的一部分，與苯或喔哇融合。
[0140] 在本發(fā)明的一個(gè)極優(yōu)選的實(shí)施例中，結(jié)構(gòu)式（I)中的變量具有W下意義：
[0141] Ari是一個(gè)5-或6-元單核芳香環(huán)或部分飽和芳香環(huán)，選自：咪哇、苯、日比、2, 3-二 氨-1H-咪哇和H哇，其通過化學(xué)鍵與Sp或L相連，且另外可選地
[0142] (a)通過化學(xué)鍵與苯附連；或
[0143] 化）作為一個(gè)多核環(huán)體系的一部分，與苯融合
[0144] 其中Ari通過化學(xué)鍵直接與Am相連，所述化學(xué)鍵存在于所述構(gòu)成Ari的5-或6-元 芳香環(huán)或部分飽和芳香環(huán)上，或間接通過化學(xué)鍵相接，所述化學(xué)鍵要么存在于與Ari附連的 苯環(huán)上，要么存在于與Ari融合的苯環(huán)上；
[0145] 且其中Ari要么沒有被進(jìn)一步取代，要么附連至至少一個(gè)取代基上，所述取代基選 自；甲基、己基、丙基、甲氧基、己氧基、二氣甲基、H氣甲基、H氣甲氧基、二氣甲氧基、環(huán)丙 基、輕甲基、-n〇2, = 0, = S W及它們的組合；和/或
[0146] Ar2是一個(gè)5-元單核芳香環(huán)，其含有至少一個(gè)原子選自于N、S、0,優(yōu)選為N、S，它 是未被取代的或其通過化學(xué)鍵附連至至少一個(gè)取代基上，所述取代基選自：甲基、己基、正 丙基、異丙基、甲氧基、己氧基、二氣甲基、H氣甲基、H氣甲氧基、二氣甲氧基、環(huán)丙基、輕 甲基、叔下基、異下基、仲下基、氣、氯、氨基甲醜基、己硫基、甲硫基、優(yōu)選為甲基、己基、甲氧 基、己硫基和環(huán)丙基、5-或6-元單核芳香環(huán)W及它們的組合；且其中Ar 2除了可通過化學(xué)鍵 附連至上述取代基上，還可選擇地作為一個(gè)多核環(huán)體系的一部分，與苯或喔哇融合。
[0147] 在本發(fā)明的一個(gè)極優(yōu)選的實(shí)施例中，結(jié)構(gòu)式（I)中的變量具有如下意義；Ari選自 苯并咪哇、2, 3 -二氨苯并咪哇、化巧和4- H哇基苯；
[0148] 其中Ari通過化學(xué)鍵與Sp或L相連，并附連在苯并咪哇的1-或2-位、2, 3 -二氨 苯并咪哇的1-位、化巧的2-位或4- H哇基苯的H哇基部分的1-位；
[0149] 其中Ari通過化學(xué)鍵與Am相連，并附連在苯并咪哇的5-或6-位、2, 3 -二氨苯并 咪哇的5-或6-位、化巧的5-位或4- H哇基苯的苯部分的4-位；
[0150] 且其中Ari要么沒有被進(jìn)一步取代，要么附連至至少一個(gè)取代基上，所述取代基選 自；甲基、己基、甲氧基=S和=0 W及它們的組合；和/或
[015。 Ar2是一個(gè)5-元單核芳香環(huán)，選自；1，2, 4-喔二哇、1，3, 4-喔二哇和喔哇；它是未 被取代的，或通過化學(xué)鍵附連至至少一個(gè)取代基上，所述取代基選自：甲基、己基、甲氧基、 己硫基和環(huán)丙基，選自化巧、巧喃、異惡哇、惡哇、異喔哇、喔哇的一個(gè)5-或6-元單核芳香 環(huán)，w及它們的組合。
[0152] 本發(fā)明還包括一種配體（與支撐材料附連之后），其與支撐材料一起形成在本發(fā) 明的方法中所使用的配體取代的基質(zhì)。所述配體在與基質(zhì)/支撐材料附連之前符合結(jié)構(gòu)式 (II)、（Ila)和（lib)，其中符號(hào)Sp、Ar\Ar2和Am具有上述的所定義的含義，包括優(yōu)選含義： [0 巧引（Sp 巧 v-Ari-Am-Ar2 (II)
[0154] (Sp 巧 v-Afi-N 巧 i)-C(0)--Ar2 (Ha)
[015 引（Sp 巧 v-Ari-C(0)-N 巧 i)-Ar2 (Hb)
[0156] 本發(fā)明所述配體含有結(jié)構(gòu)單元：
[0巧7] -Ar-Am-Ar' (III)
[015引其中Ar\Am和Ar2具有本說明書和實(shí)施例全文中與結(jié)構(gòu)式（I)有關(guān)的定義所給出 的含義。（III)中所描述的結(jié)構(gòu)單元存在于配體與支撐材料/基質(zhì)附連之前和之后。
[0159] 結(jié)構(gòu)式（I)所描述的和/或結(jié)構(gòu)式（II)所描述的和/或含有結(jié)構(gòu)式（III)中所 描述的結(jié)構(gòu)單元的配體與優(yōu)選為抗體，特別是IgG型抗體的蛋白W及Fc融合蛋白結(jié)合，尤 其是結(jié)合至所述抗體或所述融合蛋白的化片段或域，其中最優(yōu)選為所述化片段或域或所 述抗體屬于IgG抗體類別，更優(yōu)選為屬于人的IgG或?qū)儆谌嗽炊嗫寺』騿慰寺gG，尤其屬 于 IgGi、IgGg、IgGg 和 IgG*。
[0160] 在一個(gè)優(yōu)選實(shí)施例中，上述配體在與基質(zhì)/支撐材料附連之前和之后，與上述蛋 白結(jié)合。
[0161] 結(jié)構(gòu)式（II)、（Ila)和（lib)中所述配體包括與配體附連的間隔前驅(qū)體基團(tuán)SpP。
[0162] 結(jié)構(gòu)式（II)、（Ila)和（lib)中所述配體可作為前驅(qū)體用于合成沒有間隔基團(tuán)附 連的進(jìn)一步的化合物。所謂化合物在間隔基團(tuán)分裂后產(chǎn)生，具體情況可能為，與SpP相連的 配體的所具有的功能會(huì)發(fā)生轉(zhuǎn)變，轉(zhuǎn)變?yōu)楸绢I(lǐng)域技術(shù)人員所知的其它適當(dāng)?shù)墓δ堋樵撃?的的適當(dāng)?shù)姆磻?yīng)是本領(lǐng)域技術(shù)人員所知的。其所得到的化合物也包括在本發(fā)明中。
[0163] 本發(fā)明的基質(zhì)的優(yōu)選配體如下所述，其中在每個(gè)結(jié)構(gòu)式中，最左側(cè)的N原子與連 接點(diǎn)L連接（未顯示出）。下述所有結(jié)構(gòu)式顯示了與配體附連的間隔前驅(qū)體基團(tuán)（Sp巧：
[0164]

【權(quán)利要求】
1. 一種配體取代的基質(zhì)在抗體或抗體片段的親和純化中的應(yīng)用，所述配體取代的基質(zhì) 包括一種支撐材料和至少一種與所述支撐材料共價(jià)鍵合的配體，所述配體由結(jié)構(gòu)式（I)表 示 L- (Sp) y-Ar^Am-Ar2(I) 其中 L是支撐材料上配體附連的連接點(diǎn)； Sp是間隔基團(tuán)； v為0或1 ; Am是酰胺基-NRLC (0)-，其中要么NR1與Ar1附連且-C (0)-與Ar2附連，要么-C (0)-與 Ar1附連且NR1與Ar2附連；以及 R1是氫或烷基，更優(yōu)選地為氫或甲基；最優(yōu)選為氫； Ar1是一個(gè)通過化學(xué)鍵與Sp或L相連的5-、6_或7-元單核芳香環(huán)或部分飽和芳香環(huán)， 且其還可選擇地 (a) 通過化學(xué)鍵與一個(gè)進(jìn)一步的5-或6-元單核芳香環(huán)附連；或 (b) 作為一個(gè)多核環(huán)體系的一部分，與一個(gè)單核或雙核的芳香環(huán)融合 其中Ar1通過化學(xué)鍵直接與Am相連，所述化學(xué)鍵存在于構(gòu)成Ar1的所述5-、6_或7-元 芳香環(huán)或部分飽和芳香環(huán)上，或通過化學(xué)鍵間接相連，所述化學(xué)鍵要么存在于與Ar1附連的 進(jìn)一步的5-或6-元芳香環(huán)上，要么存在于與Ar1融合的進(jìn)一步的5-或6-元芳香環(huán)上； 且其中Ar1要么沒有被進(jìn)一步被取代，要么附連至至少一個(gè)取代基上，所述取代基選自 烷基、C3和C4環(huán)烷基、C2-C4烯基、C 2-C4炔基、鹵素、C「C4鹵代烷基、羥基取代的 烷基、q-c;烷氧基、羥基取代的q-c;烷氧基、鹵代q-c;烷氧基、q-c;烷氨基、q-c;烷硫 基、-N02、= 0、= S、= NH、-0H以及它們的組合； Ar2 -個(gè)是未被取代的5-或6-元單核芳香環(huán)，或通過化學(xué)鍵附連至至少一個(gè)取代基 上，所述取代基選自（；-(；烷基、C3-C6環(huán)烷基、C2-C 6烯基、C5和C6環(huán)烯基、C2-C6炔基、鹵素、 齒代烷基、羥基取代的烷基、烷氧基、羥基取代的烷氧基、齒代 烷氧基、Q-C；烷氨基、Q-C；烷硫基、氨甲酰基、亞烷二氧基，優(yōu)選為亞甲二氧基和亞乙 二氧基、-OH、SH、5-或6-元單核芳香環(huán)以及它們的組合；且其中Ar2除了可通過化學(xué)鍵附 連至上述取代基上，還可選擇地作為一個(gè)多核環(huán)體系的一部分，與一個(gè)5-或6-元單核芳香 環(huán)融合。
2. 如權(quán)利要求1所述的應(yīng)用，其中 Ar1是一個(gè)5-或6-元單核芳香環(huán)或含有1、2或3個(gè)N原子或苯的部分飽和芳香環(huán)，其 中所述單核環(huán)或苯通過化學(xué)鍵與Sp或L相連，另外可選地 (a) 通過化學(xué)鍵與苯或噻吩附連；或 (b) 作為一個(gè)多核環(huán)體系的一部分，與苯或噻吩融合； 其中Ar1通過化學(xué)鍵直接與Am相連，所述化學(xué)鍵存在于構(gòu)成Ar1的所述芳香環(huán)或苯上， 或間接通過化學(xué)鍵連接，所述化學(xué)鍵要么存在于與Ar1附連的的苯環(huán)或噻吩環(huán)上，要么存在 于與Ar1融合的苯環(huán)或噻吩環(huán)上； 且其中Ar1要么沒有被進(jìn)一步被取代，要么附連至至少一個(gè)取代基上，所述取代基選 自：甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、環(huán)丙 基、羥甲基、-no2、= 0、= S以及它們的組合； Ar2是一個(gè)未被取代的5-元單核芳香環(huán)，或通過化學(xué)鍵附連至至少一個(gè)取代基上，所 述取代基選自：甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧 基、二氟甲氧基、環(huán)丙基、羥甲基、叔丁基、異丁基、仲丁基、氟、氯、氨基甲酰基、乙硫基、甲硫 基、5-或6-元單核芳香環(huán)以及它們的組合；且其中Ar2除了可通過化學(xué)鍵附連至上述取代 基上，還可選擇地作為一個(gè)多核環(huán)體系的一部分，與苯或噻唑融合。
3. 如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中 R1是氫或甲基；最優(yōu)選地為氫 Ar1是一個(gè)5-或6-元單核芳香環(huán)或部分飽和芳香環(huán)，選自：咪唑、苯、吡啶、2, 3-二 氫-1H-咪唑和三唑，其通過化學(xué)鍵與Sp或L相連，且另外可選地 (a) 通過化學(xué)鍵與苯附連；或 (b) 作為一個(gè)多核環(huán)體系的一部分，與苯融合 其中Ar1通過化學(xué)鍵直接與Am相連，所述化學(xué)鍵存在于所述構(gòu)成Ar1的5-或6-元芳 香環(huán)或部分飽和芳香環(huán)上，或間接通過化學(xué)鍵相連，所述化學(xué)鍵要么存在于與Ar1附連的苯 環(huán)上，要么存在于與Ar1融合的苯環(huán)上； 且其中Ar1要么沒有被進(jìn)一步取代，要么附連至至少一個(gè)取代基上，所述取代基選自： 甲基、乙基、丙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、環(huán)丙基、 羥甲基、-N02, = 0, = S以及它們的組合； Ar2是一個(gè)5-元單核芳香環(huán)，其含有至少一個(gè)原子選自于N、S、0,優(yōu)選為N、S，它是未 被取代的或其通過化學(xué)鍵附連至至少一個(gè)取代基上，所述取代基選自：甲基、乙基、正丙基、 異丙基、甲氧基、乙氧基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、環(huán)丙基、羥甲基、叔 丁基、異丁基、仲丁基、氟、氯、氨基甲?；⒁伊蚧?、甲硫基、優(yōu)選為甲基、乙基、甲氧基、乙硫 基和環(huán)丙基、5-或6-元單核芳香環(huán)以及它們的組合；且其中Ar2除了可通過化學(xué)鍵附連至 上述取代基上，還可選擇地作為一個(gè)多核環(huán)體系的一部分，與苯或噻唑融合。
4. 如權(quán)利要求1至3中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中 Ar1選自苯并咪唑、2, 3 -二氫苯并咪唑、吡啶和4-三唑基苯； 其中Ar1通過化學(xué)鍵與Sp或L相連，并附連在苯并咪唑的1-或2-位、2, 3 -二氫苯并 咪唑的1-位、吡啶的2-位或4-三唑基苯的三唑基部分的1-位； 其中Ar1通過化學(xué)鍵與Am相連，并附連在苯并咪唑的5-或6-位、2, 3 -二氫苯并咪唑 的5-或6-位、批啶的5-位或4-三唑基苯的苯部分的4-位； 且其中Ar1要么沒有被進(jìn)一步被取代，要么附連至至少一個(gè)取代基上，所述取代基選 自：甲基、乙基、甲氧基=S和=0以及它們的組合； Ar2是一個(gè)5-元單核芳香環(huán)，選自：1，2, 4-噻二唑、1，3, 4-噻二唑和噻唑；它是未被取 代的，或通過化學(xué)鍵附連至至少一個(gè)取代基上，所述取代基選自：甲基、乙基、甲氧基、乙硫 基和環(huán)丙基，選自吡啶、呋喃、異惡唑、惡唑、異噻唑、噻唑的一個(gè)5-或6-單核芳香環(huán)，以及 它們的組合。
5. 如權(quán)利要求1至4中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所述支撐材料包括一種材料選自于：碳水化合物或交聯(lián)的碳水化合物，優(yōu)選為瓊脂糖、纖維素、葡聚糖、淀粉、藻酸鹽和角叉菜 膠、瓊脂糖凝膠、葡聚糖凝膠；合成聚合物，優(yōu)選為聚苯乙烯、苯乙烯-二乙烯基苯共聚物、 聚丙烯酸酯，PEG-聚丙烯酸酯共聚物、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯醇、聚酰胺和全氟化碳；無 機(jī)材料，優(yōu)選為玻璃，二氧化硅和金屬氧化物；及復(fù)合材料。
6. 如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的應(yīng)用，其中所述蛋白是一種抗體，優(yōu)選為一種IgG 型抗體或一種Fc融合蛋白。
7. 如權(quán)利要求6所述的應(yīng)用，其中純化是通過將配體取代的基質(zhì)上的配體與所述抗體 的Fc片段或域或所述融合蛋白結(jié)合來實(shí)現(xiàn)的。
8. 如權(quán)利要求6或7所述的應(yīng)用，其中所述Fc片段或域或所述抗體屬于IgG抗體類別， 更優(yōu)選為屬于人的IgG或?qū)儆谌嗽炊嗫寺』騿慰寺gG，尤其屬于IgG4。
9. 如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所定義的一種配體取代的基質(zhì)。
10. -種合成權(quán)利要求9所述配體取代的基質(zhì)的方法，其中一種如權(quán)利要求1至7中任 一項(xiàng)所詳細(xì)描述的符合結(jié)構(gòu)式（I)的配體與所述支撐材料附連。
11. 一種蛋白親和純化的方法，優(yōu)選為親和色譜法，其中需純化的蛋白與權(quán)利要求1至 5中任一項(xiàng)所定義的配體取代的基質(zhì)相接觸。
12. 如權(quán)利要求11所述方法，其中所述蛋白質(zhì)是一種抗體或一種Fc融合蛋白，且所述 配體與抗體的Fc區(qū)域或Fc融合蛋白結(jié)合。
13. -種如結(jié)構(gòu)式（II)所示的配體，其中Ar^Ar2和Am具有在權(quán)利要求1至4中所定 義的含義，且SpP是一種間隔前驅(qū)體， (SpP) y-Ar^Am-Ar2 (II)
14. 一種具有結(jié)構(gòu)式（III)所述結(jié)構(gòu)元素的配體，其中Ai^Ar2和Am具有在權(quán)利要求 1至4中所定義的含義 -Ar1 -Am-Ar2 (111)
15. -種如權(quán)利要求13或14所述的配體，其中所述配體與蛋白結(jié)合，優(yōu)選與抗體結(jié)合。
16. 如權(quán)利要求13至15中任一項(xiàng)所述配體在抗體或抗體片段的親和純化中的應(yīng)用，優(yōu) 選為在所述配體與適當(dāng)?shù)幕|(zhì)附連以后。
17. -種如權(quán)利要求9所述的配體取代的基質(zhì)，其中所述基質(zhì)進(jìn)一步包括至少一種與 所述配體結(jié)合的蛋白，優(yōu)選為一種抗體或一種抗體片段。
【文檔編號(hào)】B01D15/38GK104395335SQ201380015641
【公開日】2015年3月4日 申請(qǐng)日期:2013年2月8日 優(yōu)先權(quán)日:2012年2月8日
【發(fā)明者】比特曼·霍爾格, 阿諾德·馬克, 諾伊曼·托馬斯, 奧特·英奇, 施密特·克里斯汀娜, 塞庫(kù)拉·雷納特 申請(qǐng)人:努艾利克斯德國(guó)股份有限公司