煙酰胺及其生產(chǎn)方法和設(shè)備的制作方法
【專(zhuān)利摘要】本發(fā)明涉及一種用于制備煙酰胺粉末的方法，所述方法包括提供煙酰胺的水溶液并將所述溶液噴霧干燥的步驟。本發(fā)明還涉及煙酰胺粉末及其制備裝置和用途。
【專(zhuān)利說(shuō)明】煙酰胺及其生產(chǎn)方法和設(shè)備

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及一種煙酰胺粉末、其制備方法、以及與制備煙酰胺粉末相關(guān)的設(shè)備及 用途。

【背景技術(shù)】
[0002] 煙酰胺（尼克酰胺；煙堿酸酰胺，NSA，CAS編號(hào)98-92-0)為煙堿酸（維生素 B3)的 酰胺。它是一種水溶性維生素且為維生素 B群的一部分。因此，它由于是輔酶NAD+及NADP+ 的一部分而在人體及動(dòng)物體中發(fā)揮重要功能。人體中的煙酰胺不足會(huì)導(dǎo)致各種癥狀，包括 重量減輕、記憶障礙、睡眠病癥及皮膚疾病糙皮?。╬ellagra)，這些全部可以通過(guò)施用煙酰 胺進(jìn)行治療。
[0003] 煙酰胺用作食品添加劑及醫(yī)藥。它通常用作具有其他組分（尤其其他維生素）的 混合組成物的一部分。煙酰胺或包括煙酰胺的組成物的常見(jiàn)劑型為片劑。對(duì)于這些應(yīng)用，通 常在第一步驟中制備預(yù)混合物，其為煙酰胺與其他維生素及非活性成分（諸如加工助劑） 的混合物。接著將預(yù)混合物壓成片劑。
[0004] 希望從預(yù)混合物通過(guò)直接壓制來(lái)制備這些片劑。在制備片劑的直接壓制方法中， 干燥成分經(jīng)充分混合，然后壓制成片劑。這樣消除了與濕式?；椒ㄏ嚓P(guān)的干燥步驟。這 也降低了包括增加的設(shè)備、勞動(dòng)力、時(shí)間、工藝認(rèn)證及能量消耗的濕式粒化中涉及的較高成 本。然而，直接壓制要求煙酰胺粉末或包括煙酰胺的粉末組成物具有特殊性質(zhì)。
[0005] 直接壓制僅可在獲得穩(wěn)定片劑時(shí)適用。對(duì)于直接壓制，煙酰胺粉末應(yīng)用相對(duì)較低 力量丸?；瑫r(shí)所得片劑應(yīng)具有相對(duì)較高斷裂力。
[0006] 在工業(yè)片劑制備中，良好及穩(wěn)定可加工性要求各種性能。在這些性能中，重要的是 煙酰胺粉末具有良好流動(dòng)性。流動(dòng)性對(duì)于這些粉末的各種應(yīng)用（諸如包裝、運(yùn)輸、儲(chǔ)存及混 合）是重要的。流動(dòng)性也是用工業(yè)丸?；瘷C(jī)器從粉末制備片劑所必需的。
[0007] 此外，當(dāng)儲(chǔ)存粉末時(shí)，流動(dòng)性應(yīng)加以保持。現(xiàn)有技術(shù)中已知的煙酰胺粉末傾向于結(jié) 塊、成團(tuán)和凝聚。由此，向丸?；O(shè)備中的流動(dòng)受到限制，可能在機(jī)器中形成沉積物且生產(chǎn) 能力降低。若顆粒的水含量較低且避免結(jié)塊，則流動(dòng)性通常較高。
[0008] 粉末顆粒應(yīng)具有較高均質(zhì)性。例如，這對(duì)于均勻混合及在消耗之后由個(gè)體均勻吸 收而言是重要的。此外，若粉末不包括導(dǎo)致粉塵的精細(xì)顆粒，則對(duì)可加工性有利。
[0009] 總之，將需要具有良好流動(dòng)性及低結(jié)塊傾向以及良好的直接可壓制性的煙酰胺粉 末。至少部分地，這些性質(zhì)是恰恰相反的，因?yàn)楦吡鲃?dòng)性及低結(jié)塊性通常要求高粉末干燥 性，而可壓制性通常由某一水分含量促進(jìn)。
[0010] 因此，在直接壓制中，現(xiàn)有技術(shù)中已知的煙酰胺粉末未兼?zhèn)涓吡鲃?dòng)性和低結(jié)塊性 以及在直接壓制中充足的可壓制性。通常，若這些粉末具有良好流動(dòng)性，則它們由于片劑強(qiáng) 度較低而不適于直接壓制。
[0011] 用于合成煙酰胺的各種途徑在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。最常見(jiàn)途徑是經(jīng)由化學(xué)或酶 促催化來(lái)水解3-氰基吡啶。已知的合成方法的共同之處在于獲得煙酰胺的溶液。已描述 了從這些溶液獲得煙酰胺粉末的各種方法。
[0012] -種從水溶液回收固體煙酰胺的常見(jiàn)方法是結(jié)晶，隨后進(jìn)行固液分離，如DE 30 14 160中所公開(kāi)的。固體煙酰胺以針狀晶體形式獲得，粉末具有不規(guī)則的粒度分布，傾向于 粉塵且具有不良的流動(dòng)性。以此方式制備的煙酰胺對(duì)于直接壓制的適合性不足。
[0013] 用于加工這些晶體的另一種已知方法包括通過(guò)輥壓并分類(lèi)將固體結(jié)晶煙酰胺壓 緊并丸?；?。該程序的主要缺點(diǎn)在于所得粉末顆粒具有次優(yōu)性質(zhì)且需要其他加工步驟。
[0014] JP 03-157131A及CN 101569840A公開(kāi)了用于獲得煙酰胺粉末的方法，其中固體 煙酰胺被熔融并噴霧干燥。此方法的缺點(diǎn)在于熔點(diǎn)為131°C的熱產(chǎn)物熔融物中的煙酰胺發(fā) 生熱分解。此外，盡管干燥產(chǎn)物通常具有良好流動(dòng)性，但直接壓制由于片劑強(qiáng)度較低而不可 行。
[0015] 因此，需要克服以上提及的問(wèn)題的煙酰胺粉末及其制備方法。具體地講，需要具有 高流動(dòng)性和低結(jié)塊傾向的可直接、易于且高效壓制成具有高強(qiáng)度的片劑的煙酰胺粉末。


【發(fā)明內(nèi)容】
本發(fā)明所要解決的問(wèn)題
[0016] 在本發(fā)明下的根本問(wèn)題在于提供克服以上提及問(wèn)題的煙酰胺粉末、其制備方法、 設(shè)備及用途。
[0017] 具體地講，將提供一種煙酰胺粉末，其具有良好流動(dòng)性、低結(jié)塊傾向且可直接壓制 并丸粒化，由此產(chǎn)生具有高穩(wěn)定性的片劑。顆粒將會(huì)是高度均質(zhì)的，具有均勻尺寸分布和規(guī) 則形狀。粉末中的粉塵量將較低。
[0018] 該方法將在工業(yè)規(guī)模下連續(xù)執(zhí)行。該方法將以高產(chǎn)率制備煙酰胺且是環(huán)境友好 的，尤其需要盡可能少的能量且避免產(chǎn)生廢物。 本發(fā)明的公開(kāi)內(nèi)容
[0019] 令人驚訝的是，本發(fā)明的根本問(wèn)題通過(guò)根據(jù)權(quán)利要求所述的煙酰胺粉末、方法、設(shè) 備及用途加以解決。在整個(gè)說(shuō)明書(shū)中公開(kāi)了其他本發(fā)明的【具體實(shí)施方式】。
[0020] 本發(fā)明的主題是一種制備煙酰胺粉末的方法，其包括以下步驟： (a) 提供煙酰胺之水溶液，并且 (b) 將該水溶液噴霧干燥。
[0021] 通過(guò)本發(fā)明的方法，獲得了固體煙酰胺粉末。本發(fā)明的方法也是一種干燥煙酰胺 的方法和/或一種制備干燥煙酰胺粉末的方法。
[0022] 噴霧干燥的特征在于在組合噴霧及干燥的單一步驟中從液體形成固體粉末顆粒。 溶液經(jīng)加熱且經(jīng)由噴霧嘴（通常為噴霧器）分散。從噴嘴分散的精細(xì)小滴立即經(jīng)過(guò)干燥處 理。這些小滴被噴入干燥腔室中，在干燥腔室中，這些小滴接觸加熱氣流。通常，干燥腔室 位于噴霧器以下。在熱氣流中，溶劑從小滴快速抽出且形成固體顆粒。通常，溶劑移除如此 快速以致于剩余固體顆粒的尺寸和形狀類(lèi)似于小滴的尺寸和形狀。固體顆粒的尺寸、形狀 及殘余水分含量可通過(guò)各種參數(shù)控制，這些參數(shù)諸如溶液及氣流的溫度及噴霧器尺寸。噴 霧干燥不同于僅噴霧液體溶液的其他噴霧工藝。
[0023] 在本發(fā)明方法中，優(yōu)選地，所有煙酰胺都經(jīng)過(guò)噴霧干燥。沒(méi)必要通過(guò)其他措施，例 如通過(guò)噴射額外的煙酰胺溶液，而將額外的含水煙酰胺引入該方法中以支持粒化。也沒(méi)必 要添加任何其他液體來(lái)支持粒化。因此，水蒸發(fā)所需的總體水消耗和能量可保持較低。
[0024] 在噴霧干燥之后，優(yōu)選地，對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行熱處理。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，該方 法包括以下額外步驟： (C)在流化床中使經(jīng)噴霧干燥的煙酰胺流體化。
[0025] 在流化床中，將固體顆粒物質(zhì)放置在會(huì)使固體如同流體一樣表現(xiàn)的條件下。這通 過(guò)穿過(guò)顆粒介質(zhì)的流體化氣流實(shí)現(xiàn)。因此，顆粒介質(zhì)具有正常流體的性質(zhì)及特征，諸如能夠 在重力影響下自由流動(dòng)，或能夠使用流體技術(shù)進(jìn)行泵送。
[0026] 在優(yōu)選方法中，使從噴霧干燥步驟獲得的煙酰胺粉末流體化。流化床使經(jīng)噴霧干 燥的煙酰胺顆粒干燥。更重要的是，它支持經(jīng)噴霧干燥的煙酰胺顆粒凝聚。低重量顆粒由 流體化氣流吹出流化床。它們從流化床排出且再進(jìn)入噴霧干燥腔室，在噴霧干燥腔室中，它 們與從噴霧干燥器釋放的小滴一起或與具有足夠水分的其他固體顆粒一起凝聚。在流化床 內(nèi)也會(huì)發(fā)生顆粒凝聚?？傊?，僅具有最小尺寸及重量的凝聚物保留在流化床中。流體化氣 流也確保凝聚物不是大團(tuán)塊。根據(jù)本發(fā)明，發(fā)現(xiàn)當(dāng)組合噴霧干燥與在流化床中使產(chǎn)物流體 化時(shí)，所得粉末具有良好流動(dòng)性及直接可壓制性，但結(jié)塊傾向相對(duì)較低。
[0027] 在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，在流體化噴霧干燥器中進(jìn)行步驟（b)及（C)。在本發(fā) 明的優(yōu)選實(shí)施方式中，流體化噴霧干燥器包括： (A) 中央干燥腔室， (B) 位于該中央干燥腔室以上的噴霧干燥裝置， (C) 位于該中央干燥腔室以下的流化床，以及 (D) 位于該中央干燥腔室以下的用于抽出煙酰胺粉末的裝置。
[0028] 流體化噴霧干燥器以單一設(shè)備形式組合用于噴霧干燥的裝置和流化床（內(nèi)部流 化床）。流體化噴霧干燥器包括中央干燥腔室，在該中央干燥腔室中，噴霧小滴及出現(xiàn)的固 體顆粒在熱氣流中干燥。流化床位于噴霧干燥器以下。通過(guò)噴霧干燥制備的固體顆粒下降 且進(jìn)入流化床。用于操作流化床的氣流將粉塵及輕顆粒轉(zhuǎn)移出流化床且將其再引入干燥腔 室中。由此，僅重量在限定范圍內(nèi)的顆粒保留在流化床內(nèi)。從流化床釋放的粉塵和輕顆粒 與噴霧干燥小滴和濕顆粒混合并形成凝聚物。總之，僅具有某一尺寸和重量的凝聚物維持 在流化床中。凝聚物在流化床中干燥。調(diào)整在流化床中的平均滯留時(shí)間以便獲得具有所需 水分含量的顆粒。
[0029] 優(yōu)選地，干燥腔室的形狀支持顆粒向下沉入流化床中。優(yōu)選地，干燥腔室的下部為 錐形以支持顆粒向下滑入流化床中。干燥腔室的上部可以是圓筒形。
[0030] 固體煙酰胺粉末從優(yōu)選地在中央干燥腔室以下的位置處的流體化噴霧干燥器抽 出。用于抽出的裝置通常與流體化噴霧干燥器連接。優(yōu)選地，產(chǎn)物通過(guò)溢流從流化床抽出。 抽出的流體化顆粒可能仍然具有低殘余水含量，例如在〇. 05%至1% (w/w)之間的范圍內(nèi)。
[0031] 原則上，流體化噴霧干燥器在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的。例如，可適用于本發(fā)明方法 中的流體化噴霧干燥器詳見(jiàn)于WO 00/74835。流體化噴霧干燥器可在商標(biāo)FSD下從Niro Group (美國(guó)）購(gòu)得。
[0032] 在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，步驟（a)中的水溶液包括40%至90%、優(yōu)選為60% 至90%、更優(yōu)選為75%至85% (w/w)的煙酰胺。優(yōu)選地，溶液中的煙酰胺為純的或?qū)嵸|(zhì)上 純的，即其不包括大量其他固體成分。優(yōu)選地，基于所有固體的總量計(jì)，溶液中的煙酰胺的 量大于95 %、優(yōu)選地大于99 %或大于99. 9 % (w/w)。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，煙酰胺溶 液為先前工藝的反應(yīng)產(chǎn)物，在該工藝中，通過(guò)有機(jī)合成優(yōu)選地從3-氰基吡啶制備煙酰胺。 在優(yōu)選實(shí)施方式中，在本發(fā)明方法之前，例如通過(guò)水蒸發(fā)來(lái)濃縮反應(yīng)產(chǎn)物。
[0033] 優(yōu)選地，在噴霧之前加熱水溶液。例如，可將水溶液加熱至50°C與KKTC之間、優(yōu) 選為75°C與95°C之間或70°C與90°C之間的溫度。當(dāng)需要高濃度煙酰胺時(shí)，溫度應(yīng)足夠高。 例如，對(duì)于80% (w/w)煙酰胺的水溶液，溫度應(yīng)當(dāng)是至少80°C。
[0034] 噴霧優(yōu)選地用一個(gè)或多個(gè)噴霧器進(jìn)行。噴霧器包括產(chǎn)生壓降的狹窄段。優(yōu)選地， 噴霧器為單物質(zhì)壓力噴霧器。然而，可使用現(xiàn)有技術(shù)中已知的其他噴霧器設(shè)備，諸如旋轉(zhuǎn) 噴霧器、氣動(dòng)噴霧器或推進(jìn)噴霧器。噴霧干燥在例如〇. 2MPa(2巴）與15MPa(150巴）之 間、優(yōu)選為I. 5MPa(15巴）與5MPa(50巴）之間的壓強(qiáng)下進(jìn)行。噴霧器及其使用例如詳見(jiàn) 于 Peter Walzel, "Spraying and Atomizing of Liquids", Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, Wiley-VCH，2010,DOI :10.1002/14356007. b02_06.pub2。
[0035] 從噴霧器出現(xiàn)的小滴在氣流中干燥。噴霧干燥噴霧器位于氣流附近。根據(jù)本發(fā)明， 氣流優(yōu)選為同向氣流，其與噴霧干燥產(chǎn)物在相同的方向上流動(dòng)。氣流與從噴霧器釋放的噴 霧云碰撞。當(dāng)接觸熱氣流時(shí)，由于小滴的總表面積巨大,小滴使水分快速蒸發(fā)。氣體優(yōu)選為 空氣，其優(yōu)選為干燥的?？赏ㄟ^(guò)冷凝來(lái)初步干燥氣體。
[0036] 優(yōu)選地，將用于噴霧干燥的氣流，優(yōu)選為同向氣流，加熱至KKTC與180°C之間、更 優(yōu)選為100°c與150°C之間的溫度。在進(jìn)入干燥腔室中后，離開(kāi)噴霧干燥器的小滴的水含量 快速降低。在離開(kāi)噴霧干燥器之后，在干燥腔室中，干燥工藝中的顆粒與小滴彼此凝聚，或 與粉塵顆?；虻椭亓款w粒凝聚。干燥且凝聚的顆粒因重力而向干燥腔室的下部下降且進(jìn)入 流化床。因?yàn)楣に囍兄苽涞念w粒為多個(gè)較小顆粒的凝聚物，所以形狀為近似球形。通常不 會(huì)獲得具有尖銳邊緣或細(xì)長(zhǎng)結(jié)構(gòu)的不規(guī)則形狀。
[0037] 流化床的溫度通過(guò)流體化氣流至少部分地控制。氣體優(yōu)選為空氣，空氣優(yōu)選為干 燥的。流體化氣流及流化床優(yōu)選地使噴霧干燥顆粒冷卻。優(yōu)選地，流體化氣流的溫度低于 用于噴霧干燥的氣流的溫度和/或低于干燥腔室的溫度。優(yōu)選地，溫差為至少20°C或至少 50°C。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，流體化氣流的溫度在30°C與90°C之間、優(yōu)選地在40°C 與70°C之間。
[0038] 在本發(fā)明方法的優(yōu)選實(shí)施方式中，從粉末移除精細(xì)粉塵。精細(xì)粉塵部分可以尤其 包括直徑低于75 μ m、低于50 μ m或低于25 μ m的顆粒。不希望在產(chǎn)物中獲得精細(xì)粉塵部 分。精細(xì)粉塵會(huì)降低均質(zhì)性和可加工性且對(duì)許多應(yīng)用不利。
[0039] 優(yōu)選地，從流體化噴霧干燥器抽出煙酰胺精細(xì)粉塵，煙酰胺精細(xì)粉塵接著在優(yōu)選 地包括至少一個(gè)旋風(fēng)器和/或過(guò)濾器的積聚裝置中積聚，且將由此積聚的煙酰胺精細(xì)粉塵 再引入流體化噴霧干燥器中。將粉塵再引入干燥腔室中，在干燥腔室中，它可以與從噴霧干 燥器釋放的其他顆粒和小滴凝聚。當(dāng)相應(yīng)地繼續(xù)處理時(shí)，煙酰胺粉塵經(jīng)再循環(huán)且并入煙酰 胺產(chǎn)物中。優(yōu)選地，精細(xì)粉塵連同排出空氣一起被抽出。煙酰胺精細(xì)粉塵可以與排出的空 氣一起在相對(duì)較高以使較大凝聚物不被抽出的位置處從流體化噴霧干燥器抽出。優(yōu)選地， 排出的空氣的溫度不會(huì)過(guò)高，以使粉塵顆粒不會(huì)完全干燥而保持殘余水分含量。例如，從流 體化噴霧干燥器排出的空氣的溫度可低于90°C，或在60°C與90°C之間。根據(jù)本發(fā)明，發(fā)現(xiàn) 當(dāng)在粉塵中維持殘余水分含量時(shí)，可以改善精細(xì)粉塵隨后在干燥腔室中的凝聚。
[0040] 在現(xiàn)有技術(shù)中已知用于積聚粉塵的方法及裝置。在優(yōu)選實(shí)施方式中，粉塵在旋風(fēng) 器或兩個(gè)或更多個(gè)的串聯(lián)旋風(fēng)器的組合中積聚（粉碎）。旋風(fēng)器通過(guò)使用旋轉(zhuǎn)效應(yīng)及重力 進(jìn)行渦旋分離以從氣體回收固體顆粒。在另一個(gè)優(yōu)選實(shí)施方式中，用至少一個(gè)過(guò)濾器（諸 如袋式過(guò)濾器）積聚粉塵。過(guò)濾器有利于回收甚至極精細(xì)粉塵顆粒。使用旋風(fēng)器和/或過(guò) 濾器是有利的，因?yàn)榉蹓m以粉碎形式積聚以供進(jìn)一步使用。粉塵的粉碎會(huì)防止粘附于再循 環(huán)設(shè)備及連接件。將粉碎煙酰胺再引入流體化噴霧中，在流體化噴霧中，其可與其他顆粒凝 聚?？傊瑹燉０贩蹓m經(jīng)再循環(huán)。精細(xì)粉塵可幾乎定量回收且并入產(chǎn)物中，使得獲得煙酰胺 的高產(chǎn)率?？色@得最終產(chǎn)物，該最終產(chǎn)品不包括精細(xì)粉塵或至少不包括大量精細(xì)粉塵，因此 具有良好的可加工性。
[0041] 優(yōu)選地，從流化床連續(xù)抽出凝聚顆粒。優(yōu)選地，通過(guò)溢流從流化床移除顆粒。移除 量和/或時(shí)間點(diǎn)可通過(guò)流化床的指示床中的顆粒量已達(dá)到臨界值的壓降進(jìn)行控制。例如， 若達(dá)到臨界值，則出口可自動(dòng)打開(kāi)以釋放顆粒。
[0042] 顆粒在流體化噴霧干燥器和流化床中的滯留時(shí)間應(yīng)足夠高以確保均質(zhì)產(chǎn)物性質(zhì)。 例如，顆粒在流化床噴霧器中的平均滯留時(shí)間可在1分鐘與1小時(shí)之間、優(yōu)選地在2分鐘與 20分鐘之間。
[0043] 總之，可用流體化噴霧干燥器制備具有限定尺寸及重量分布的凝聚顆粒。由此，有 可能獲得高度均勻的粒度分布。根據(jù)本發(fā)明，發(fā)現(xiàn)可從流體化噴霧干燥器獲得具有出色的 流動(dòng)性、出色的直接可壓制性及低結(jié)塊傾向的均勻粉末。
[0044] 從流體化噴霧干燥器釋放的固體煙酰胺粉末會(huì)包括殘余水分。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí) 施方式中，從流體化噴霧干燥器獲得的煙酰胺粉末經(jīng)過(guò)額外干燥步驟處理。該額外干燥步 驟優(yōu)選地由不是流體化噴霧干燥器內(nèi)部構(gòu)件的外部設(shè)備執(zhí)行。根據(jù)本發(fā)明，制品的水含量 通過(guò)額外干燥步驟進(jìn)一步減小。由此，可進(jìn)一步減小固體產(chǎn)物的凝聚及結(jié)塊傾向。然而，額 外干燥步驟是任選的。從流體化噴霧干燥器釋放的煙酰胺粉末已具有用于許多應(yīng)用的有利 性質(zhì)和足夠干燥性。
[0045] 在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，額外干燥步驟用至少一個(gè)外部流化床進(jìn)行。該額外 流化床使粉末進(jìn)一步干燥，即水含量進(jìn)一步降低。它還增強(qiáng)產(chǎn)物的均質(zhì)性且提供低顆粒磨 損。根據(jù)本發(fā)明，發(fā)現(xiàn)額外的外部流化床處理使產(chǎn)物的結(jié)塊傾向進(jìn)一步減小。優(yōu)選地，外部 流化床包括溫度在50°C與KKTC之間的流體化氣流。氣體優(yōu)選為干燥空氣。當(dāng)顆粒在流化 床中維持限定的時(shí)間范圍時(shí)，產(chǎn)物的均勻性增加。在外部流化床中的平均滯留時(shí)間優(yōu)選地 在30分鐘與6小時(shí)之間、更優(yōu)選地在2小時(shí)與4小時(shí)之間。
[0046] 在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，使用粉末穿過(guò)的兩個(gè)或更多個(gè)外部流化床，例如2、 3、4、5、6或更多個(gè)外部流化床。因此，多個(gè)流化床串聯(lián)設(shè)置。替代地，外部流化床可包括多 個(gè)區(qū)段。當(dāng)使顆粒穿過(guò)多個(gè)流化床時(shí)，協(xié)調(diào)顆粒的平均滯留時(shí)間。因此，例如就水分含量及 內(nèi)部水分分布而言，產(chǎn)物的均勻性得以改善。
[0047] 在優(yōu)選實(shí)施方式中，使用至少兩個(gè)具有不同溫度的外部流化床。在此實(shí)施方式中， 一個(gè)或多個(gè)流化床具有用于干燥顆粒的較高溫度，而另一流化床具有用于冷卻顆粒的較低 溫度。優(yōu)選地，用于干燥的溫度在50°C與120°C之間、優(yōu)選在60°C與KKTC之間。優(yōu)選地， 用于冷卻的溫度在〇°C與50°C之間、更優(yōu)選地在5°C與25°C之間。冷卻步驟在干燥步驟之 后進(jìn)行且調(diào)整粉末溫度以供隨后應(yīng)用，諸如包裝。
[0048] 在優(yōu)選實(shí)施方式中，兩個(gè)以上的流化床用于干燥且一個(gè)隨后的流化床用于冷卻。 優(yōu)選地，使用在60°C與KKTC之間的溫度下操作的三個(gè)連續(xù)的流化床以及在5°C與25°C之 間的溫度下操作的一個(gè)隨后的流化床。在此配置中，額外的外部干燥裝置為具有一系列四 個(gè)連續(xù)流化床。
[0049] 當(dāng)使用多個(gè)外部流化床時(shí)，可調(diào)整總滯留時(shí)間，且其可以確保使所有顆粒已經(jīng)過(guò) 足夠的干燥處理。在外部流化床中的平均滯留時(shí)間優(yōu)選在30分鐘與6小時(shí)之間、更優(yōu)選地 在2小時(shí)與4小時(shí)之間。
[0050] 在優(yōu)選實(shí)施方式中，精細(xì)粉塵從外部流化床排出，經(jīng)收集且再引入工藝中。優(yōu)選 地，將其再引入流體化噴霧干燥器中。在再引入之前，其可與工藝和/或積聚裝置（特別是 旋風(fēng)器和/或過(guò)濾器）中積聚的另一煙酰胺精細(xì)粉塵部分組合。優(yōu)選地，合并流體化噴霧 干燥器及外部流化床的精細(xì)粉塵回收裝置。
[0051] 在優(yōu)選實(shí)施方式中，總工藝為連續(xù)工藝。換言之，進(jìn)料及氣流的引入、流化床的操 作及產(chǎn)物的抽出實(shí)質(zhì)上連續(xù)進(jìn)行。在連續(xù)工藝中，流體化噴霧干燥器中的條件基本上處于 平衡。
[0052] 從總工藝獲得的產(chǎn)物優(yōu)選地經(jīng)過(guò)冷卻。其可經(jīng)篩分或經(jīng)過(guò)其他最后加工步驟。產(chǎn) 物可接著進(jìn)行包裝、劃分等。
[0053] 根據(jù)本發(fā)明，獲得了干燥煙酰胺粉末。直接從流體化噴霧干燥器獲得的產(chǎn)物的水 含量可低于1% (w/w)或低于0. 5% (w/w)，例如在0. 01%與1% (w/w)之間或在0. 02%與 0.4% (w/w)之間。當(dāng)例如用額外流化床進(jìn)行額外干燥步驟時(shí)，水含量可進(jìn)一步降低例如 10%以上或50%以上（基于額外干燥步驟之前的水含量）。接著煙酰胺粉末的絕對(duì)水含量 可低于0.2%或低于0.1% (w/w)。在本發(fā)明的優(yōu)選實(shí)施方式中，在額外干燥步驟（尤其額 外流化床）之后獲得的煙酰胺粉末的水分含量在0.005%與0.2% (w/w)之間，具體地講在 0. 01 %與0. 1 %之間。這些范圍內(nèi)的殘余水含量有利于良好流動(dòng)性、低結(jié)塊性及良好直接可 壓制性的組合。
[0054] 本發(fā)明的主題也是一種可通過(guò)本發(fā)明方法獲得的煙酰胺粉末。令人驚訝的是，發(fā) 現(xiàn)根據(jù)本發(fā)明方法制備的煙酰胺粉末具有通過(guò)現(xiàn)有技術(shù)中已知的煙酰胺粉末無(wú)法獲得的 獨(dú)特性質(zhì)。一方面，本發(fā)明產(chǎn)物為干燥的，具有良好流動(dòng)性且不傾向于結(jié)塊和塊集。因此， 其可經(jīng)方便地包裝、運(yùn)輸及儲(chǔ)存且具有良好可加工性。另一方面，粉末適于直接壓制并丸粒 化，由此獲得高強(qiáng)度片劑和丸粒。此為出乎意料的，因?yàn)榫哂辛己昧鲃?dòng)性的一般干燥粉末通 常由于水分含量較低而不適于直接壓制。在不受理論束縛下，本發(fā)明粉末顆粒的水分分布 及內(nèi)部結(jié)構(gòu)可有利于片劑或丸粒內(nèi)的內(nèi)部結(jié)合強(qiáng)度。
[0055] 本發(fā)明的主題也是一種煙酰胺粉末，其具有： -在50 μ m與500 μ m之間的平均粒徑， -低于40°的靜止角，以及 -高于150N、優(yōu)選地高于175N的片劑斷裂力，該片劑斷裂力是在以沖壓力IOkN將 330mg煙酰胺直接壓制成直徑9mm的標(biāo)準(zhǔn)凸形片劑之后所獲得；和/或拉伸強(qiáng)度至少2. 5N/ mm2、更優(yōu)選地至少3. ON/mm2,該拉伸強(qiáng)度是對(duì)于通過(guò)以壓制壓強(qiáng)157N/mm2進(jìn)行直接壓制獲 得的片劑而目。
[0056] 可以按照實(shí)施例中的概述測(cè)定片劑性質(zhì)。
[0057] 優(yōu)選地，對(duì)于通過(guò)以壓制壓強(qiáng)157N/mm2進(jìn)行直接壓制獲得的片劑，拉伸強(qiáng)度為至 少2. 5N/mm2、更優(yōu)選地至少3. ON/mm2。優(yōu)選地，按照實(shí)施例中的概述來(lái)制備片劑。拉伸強(qiáng)度 可根據(jù) Jeckel, P. S.，^Bestimmung wesentlicher Tabletteneigenschaften mit Hilfe der Nahinfrarot-Spektroskopie"，Dissertation 2008, Universitat Bonn 來(lái)測(cè)定。
[0058] 優(yōu)選地，Jenike流動(dòng)函數(shù)高于30、高于40或高于50。優(yōu)選地，在平衡相對(duì)濕度 (ERH)下壓密24小時(shí)（20°C )之后，Jenike流動(dòng)函數(shù)為至少8、更優(yōu)選地至少10?？筛鶕?jù) 標(biāo)準(zhǔn)方法D6128 (ASTM，2000)，或按照實(shí)施例中的概述來(lái)測(cè)定Jenike流動(dòng)函數(shù)。
[0059] 優(yōu)選地，粉末的總體密度（bulk density)在0· 4g/cm3與0· 6g/cm3之間、更優(yōu)選 地在0. 45g/cm3與0. 55g/cm3之間。平均粒徑可在50 μ m與500 μ m之間、優(yōu)選在80 μ m與 250 μ m之間。
[0060] 煙酰胺粉末的性質(zhì)（諸如干燥性、粒度及粒度分布）可通過(guò)本發(fā)明方法加以控制。 性質(zhì)受各種參數(shù)影響。例如，水溶液中的煙酰胺濃度對(duì)從噴霧干燥小滴獲得的一次顆粒的 尺寸有影響，由此水溶液中的低煙酰胺濃度會(huì)產(chǎn)生較小的一次顆粒，然而，其更易于凝聚。 粒度也受?chē)婌F干燥中的噴嘴類(lèi)型、溫度及壓力影響。選擇噴嘴類(lèi)型及尺寸以獲得具有所需 尺寸的小滴。高噴嘴壓力提供較小小滴，但設(shè)備中的精細(xì)粉塵的量增加。調(diào)整噴霧干燥氣 流的溫度不過(guò)高，以使殘余水將保持結(jié)合在顆粒中用于凝聚。此外，氣體流動(dòng)速率會(huì)影響干 燥，由此增加流動(dòng)速率通常使干燥加速?？刂苾?nèi)部流化床的溫度以使殘余干燥性得以維持， 以用于尤其從流化床排出的小顆粒的凝聚。調(diào)整流體化氣流的壓力以維持具有所需尺寸的 凝聚物在床內(nèi)，同時(shí)將較小顆粒排回到干燥腔室中。調(diào)整外部流化床的溫度用于干燥成所 需的最終水分含量。
[0061] 另一重要因素是顆粒在總工藝中的滯留時(shí)間。總之，顆粒應(yīng)具有足夠長(zhǎng)的滯留時(shí) 間以移除結(jié)合在顆粒內(nèi)的殘余水分。發(fā)現(xiàn)尤其通過(guò)調(diào)整流化床內(nèi)的滯留時(shí)間來(lái)使總工藝中 的滯留時(shí)間足以防止結(jié)塊。結(jié)塊通常是歸因于通過(guò)煙酰胺粒劑表面處或附近的殘余過(guò)飽和 溶液的結(jié)晶達(dá)成的結(jié)晶間橋接?？赡苓@種結(jié)晶并因此結(jié)塊的最常見(jiàn)原因?yàn)橛捎诔霈F(xiàn)溫度梯 度及濕度差異，水分從煙酰胺的主體中的某一區(qū)域遷移。在不受理論束縛下，推測(cè)尤其額外 干燥步驟中的足夠滯留時(shí)間不僅有利于使顆粒干燥，而且有利于形成有利內(nèi)部結(jié)構(gòu)，尤其 就內(nèi)部水分分布而言。在額外干燥步驟中形成均勻顆粒由從流體化噴霧干燥器獲得的顆粒 的已經(jīng)均勻的尺寸分布支持。
[0062] 本發(fā)明的另一主題是一種可通過(guò)直接壓制本發(fā)明的煙酰胺粉末或包括本發(fā)明的 煙酰胺粉末的粉末組成物獲得的包括煙酰胺的片劑、丸?；蛄＝M成物可包括常見(jiàn)添加 齊IJ，尤其賦形劑及潤(rùn)滑劑；和/或其他活性成分，諸如其他維生素。在優(yōu)選實(shí)施方式中，片 齊[J、丸?；蛄┌ㄖ辽?0%、50%、80%、90%、95%或98% (w/w)的煙酰胺。在優(yōu)選實(shí)施 方式中，片劑由煙酰胺組成。
[0063] 本發(fā)明的另一主題是流體化噴霧干燥器用于制備煙酰胺粉末和/或用于干燥煙 酰胺的用途。
[0064] 本發(fā)明的另一主題是一種用于制備煙酰胺粉末的設(shè)備，其包括： (i) 流體化噴霧干燥器， (ii) 用于進(jìn)一步干燥從流體化噴霧干燥器移除的煙酰胺粉末的額外（外部）流化床， (iii) 用于從該流體化噴霧干燥器抽出煙酰胺精細(xì)粉塵的裝置， (iv)用于積聚煙酰胺精細(xì)粉塵的積聚裝置，所述積聚裝置優(yōu)選包括旋風(fēng)器和/或過(guò)濾 器，以及 (V)用于將積聚的煙酰胺精細(xì)粉塵再引入該流體化噴霧干燥器中的裝置。
[0065] 該設(shè)備用于本發(fā)明方法中。優(yōu)選地，裝置包括煙酰胺。

【專(zhuān)利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0066] 圖1示意性顯示用于執(zhí)行本發(fā)明的方法的示范設(shè)備。
[0067] 圖2示出根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中的方法結(jié)晶的煙酰胺的掃描電子顯微術(shù)（SEM)圖。
[0068] 圖3示出根據(jù)現(xiàn)有技術(shù)中的方法輥壓的煙酰胺的掃描電子顯微術(shù)（SEM)圖。
[0069] 圖4示出通過(guò)流體化噴霧干燥和隨后流化床干燥制備的本發(fā)明的煙酰胺粉末的 掃描電子顯微術(shù)（SEM)圖。
[0070] 圖5為對(duì)應(yīng)于圖4的放大掃描電子顯微術(shù)（SEM)圖。
[0071] 圖6示出通過(guò)直接壓制本發(fā)明粉末制備的片劑（標(biāo)準(zhǔn)凸形片劑，9mm，330mg煙酰 胺）的片劑力相對(duì)于壓制力的曲線圖。

【具體實(shí)施方式】
[0072] 圖1以示意且示范形式圖示本發(fā)明的用于執(zhí)行本發(fā)明的方法的設(shè)備。該設(shè)備包括 流體化噴霧干燥器1，流體化噴霧干燥器1包括噴霧干燥裝置2 (諸如噴嘴）、干燥腔室3及 流化床4。噴霧干燥裝置2位于中央干燥腔室3上方。流化床4位于中央干燥腔室下方。 用于進(jìn)給到噴霧干燥裝置2中的水溶液在槽5中經(jīng)加熱。水溶液經(jīng)由連接件6 (諸如管或 軟管）轉(zhuǎn)移至噴霧干燥裝置2中，其中轉(zhuǎn)移可通過(guò)泵7介導(dǎo)。將并流氣流8經(jīng)由入口 9進(jìn) 給到流體化噴霧干燥器中，以使氣流在與從噴霧干燥裝置釋放的噴霧干燥小滴的方向相同 的方向上流動(dòng)。將流體化氣流10經(jīng)由在裝置底部的某一位置處的入口 11進(jìn)給到流體化噴 霧干燥器中，以使產(chǎn)生流化床4。從噴嘴2釋放的小滴穿過(guò)干燥腔室3,且在凝聚至足夠尺 寸及重量之后進(jìn)入流化床4。粉末顆粒經(jīng)由溢流從流化床移除且經(jīng)由出口 12從流體化噴霧 干燥器抽出。產(chǎn)物經(jīng)由連接件13轉(zhuǎn)移至在流體化噴霧干燥器外部的額外流化床30中?？?替代地，可使用具有多個(gè)連續(xù)外部流化床的系列，例如具有三個(gè)用于干燥的流化床及一個(gè) 用于冷卻的流化床的系列。外部流化床用經(jīng)由入口 33進(jìn)入的流體化氣流32產(chǎn)生。流化床 可包括經(jīng)由入口 35進(jìn)入的額外冷卻氣流34。具有所需的粒度及干燥性的煙酰胺粉末經(jīng)由 出口 31獲得。用于噴霧干燥及操作流化床的所有氣流都可以是干燥空氣。
[0073] 裝置可包括用于收集并再循環(huán)精細(xì)粉塵的裝置。精細(xì)粉塵可經(jīng)由出口 20在流化 床裝置的上區(qū)段處收集且引入積聚裝置21、22中。積聚裝置為旋風(fēng)器。兩個(gè)或兩個(gè)以上積 聚裝置可串聯(lián)組合，例如兩個(gè)旋風(fēng)器。多個(gè)積聚裝置經(jīng)由連接件26連接。將在積聚裝置中 積聚的精細(xì)粉塵以粉碎形式經(jīng)由連接件23再引入流體化噴霧干燥器中。再引入可由例如 呈氣動(dòng)輸送系統(tǒng)形式的氣流24支持。移除了精細(xì)粉塵的殘余氣體可經(jīng)由可包括過(guò)濾器的 排氣連接件25轉(zhuǎn)移。此外，在第二流化床30中出現(xiàn)的精細(xì)粉塵可經(jīng)由連接件36轉(zhuǎn)移到再 循環(huán)工藝中。因此，確保總精細(xì)粉塵從產(chǎn)物移除、再循環(huán)且通過(guò)凝聚整合到產(chǎn)物中?？傃b置 包括適當(dāng)連接件，諸如管及軟管。氣流和粉末的流動(dòng)由適當(dāng)裝置支持，諸如由氣動(dòng)輸送裝置 和/或泵（例如在連接件8、10、23、24、31、24和7中）支持。
[0074] 本發(fā)明方法和煙酰胺粉末解決在本發(fā)明下的根本問(wèn)題。本發(fā)明方法使得能制備具 有有利性質(zhì)的出乎意料且新穎組合的煙酰胺粉末。具體地講，煙酰胺粉末具有高流動(dòng)性及 低結(jié)塊和成團(tuán)傾向，而同時(shí)其適于直接壓制及丸粒化。粉末不包括粉塵顆粒且因此在加工 時(shí)不釋放粉塵。所述性質(zhì)有利于包裝、運(yùn)輸以及例如在壓片機(jī)器中加工。就粒度分布及形 狀而言，粉末高度均質(zhì)。以預(yù)混合物形式與其他組分混合為均質(zhì)的且分離傾向較低。此對(duì) 于在大規(guī)模下儲(chǔ)存、運(yùn)輸及加工的產(chǎn)品（諸如維生素）尤其重要?？傊苽溥^(guò)程可從水溶液 開(kāi)始連續(xù)且相對(duì)便利地進(jìn)行。
[0075] 當(dāng)再循環(huán)精細(xì)粉塵時(shí)，煙酰胺的總回收率接近100%，且因此避免產(chǎn)生廢物。此外， 該方法可從包括約80% (w/w)煙酰胺的水溶液開(kāi)始高效執(zhí)行。因此，僅約20% (w/w)的水 必須蒸發(fā)且因此總能量消耗可保持較低。因此，相比于將較大量的水引入工藝中的其他噴 霧工藝（諸如濕式粒化），該方法為有利的。 實(shí)施例 方法：
[0076] 通過(guò)篩分分析（ALPINE空氣噴射篩）或激光散射來(lái)測(cè)定顆粒形狀、平均粒度及粒 度分布。
[0077] 根據(jù)DIN 53916測(cè)定靜止角。
[0078] 如通過(guò) Jenike, A. W. :Storage and Flow of Solids, Bull. No. 123, Engin. Exp. Station, Univ. Utah, Salt Lake City (1970)所述，用 Jenike 剪切測(cè)試器測(cè)定 Jenike 流動(dòng) 函數(shù)。測(cè)試也在"Standard Shear Testing Technique for Particulate Solids Using the Jenike Shear Cell，'，Institution of Chemical Engineers(European Federation of Chemical Engineering), Rugby UK, 1989中有描述。對(duì)于測(cè)定結(jié)塊性，在平衡相對(duì)濕度 (ERH ;在平衡下在密閉容器中在大塊固體上方的"相對(duì)濕度"；物質(zhì)的ERH為物質(zhì)既不增加 水分也不損失水分所處的狀態(tài)）下壓密24小時(shí)之后測(cè)定Jenike流動(dòng)函數(shù)。
[0079] 根據(jù)DIN 53912測(cè)定總體密度。
[0080] 按照以下方式測(cè)定片劑斷裂力：用偏心壓力機(jī)在沖壓力IOkN下從330mg煙酰胺 制備直徑9mm的標(biāo)準(zhǔn)凸形片劑（條帶高度3mm，彎曲高度1mm，總高度5mm)。如本文所用的 標(biāo)準(zhǔn)片劑形狀（諸如標(biāo)準(zhǔn)凸形）是由American Pharmacist Association, 2010所定義的。 在硬化24小時(shí)之后，在徑向斷裂測(cè)試中用片劑測(cè)試器（Schleuniger，DE)測(cè)定片劑斷裂力。 計(jì)算10個(gè)結(jié)果的平均值。 實(shí)施例Ia :流體化噴霧干燥
[0081] 用如圖1所示的設(shè)備執(zhí)行本發(fā)明方法。79% (w/w)的煙酰胺水溶液經(jīng)加熱至80°C 且用高壓泵連續(xù)輸送到處于流體化噴霧干燥器的噴霧腔室的上部中心的噴霧嘴（265kg/h， 對(duì)應(yīng)于209kg/h煙酰胺）。噴霧腔室的圓筒形上部具有I. 7m的直徑和Im的高度，下部為 40°角錐形。霧化煙酰胺溶液與進(jìn)入噴霧干燥腔室的圓筒形上部的熱空氣（125°C，1500kg/ h)并流一起干燥。部分干燥且凝聚的顆粒在干燥腔室的下部中積聚。錐形部分以下的下部 含有整合流化床，在整合流化床中發(fā)生進(jìn)一步的精細(xì)顆粒的凝聚與分離。通過(guò)加熱至50°C 的空氣流（860kg/h)操作流化床。包括精細(xì)煙酰胺粉塵的排氣在設(shè)備頂部處被導(dǎo)出干燥腔 室。來(lái)自排氣中的精細(xì)粉塵在外部旋風(fēng)器中積聚。接著將精細(xì)粉塵再引入干燥腔室中，在 干燥腔室中，其與噴霧顆粒凝聚。達(dá)到某一尺寸及重量的固體顆粒從流化床的底部連續(xù)排 出且通過(guò)旋轉(zhuǎn)進(jìn)料器轉(zhuǎn)移出流體化噴霧干燥器。固體產(chǎn)物在被通過(guò)溫度為19°C的空氣流流 體化的外部流化床中進(jìn)行額外干燥步驟處理。 實(shí)施例Ib :流體化噴霧干燥
[0082] 根據(jù)實(shí)施例Ia執(zhí)行本發(fā)明方法。用額外外部流體床進(jìn)行隨后干燥步驟。外部流 化床30構(gòu)成具有4個(gè)流化床（3個(gè)干燥（加熱）區(qū)及1個(gè)冷卻區(qū)）的級(jí)聯(lián)。達(dá)到某一尺寸 及重量的固體顆粒從流化床的底部連續(xù)排出且通過(guò)旋轉(zhuǎn)進(jìn)料器轉(zhuǎn)移出流體化噴霧干燥器。 固體產(chǎn)物經(jīng)過(guò)具有4個(gè)相等尺寸的流化床的級(jí)聯(lián)的額外干燥步驟處理，所述流化床通過(guò)溫 度為90°C (在第一流化床中）、78°C (在第二和第三流化床中）以及11°C (在第四流化床 中）的空氣流被流體化。在級(jí)聯(lián)中的總滯留時(shí)間為3小時(shí)。 比較實(shí)施例2 :從水溶液冷卻結(jié)晶
[0083] 在80°C下將煙酰胺溶解于水中以獲得50% (w/w)溶液。在冷卻至20°C之后，通過(guò) 離心分離針狀晶體。在洗滌并干燥之后，固體粉末用于進(jìn)一步產(chǎn)物評(píng)估。 比較實(shí)施例3 :壓片
[0084] 煙酰胺的熔融物被傾倒在冷金屬板上且結(jié)晶。固體產(chǎn)物經(jīng)過(guò)壓碎（Frewitt篩分 ?；瘷C(jī)）且篩選（篩分）。粒度200 μ m至800 μ m的篩分部分用于進(jìn)一步產(chǎn)物評(píng)估。 比較實(shí)施例4 :熔融煙酰胺的制粒
[0085] 在160°C至180°C下在21壓力容器中熔化煙酰胺（IOOOg)約5小時(shí)。熔融溫度維 持在150°C。用壓力噴霧器（散射角30°，噴嘴直徑0· 5mm，4巴）將熔融物噴入噴霧腔室 中（llkg/h)。用氮?dú)庹{(diào)整噴霧壓力，以便產(chǎn)生精細(xì)噴霧煙霧。將冷氮?dú)猓?°C)的逆流氣體 流引入噴霧腔室中（601/min)。氮?dú)庠谥耙呀?jīng)通過(guò)液氮冷卻。噴霧腔室中的平均溫度為 約-5°C至 5°C。 比較實(shí)施例5 :輥壓
[0086] 通過(guò)根據(jù)實(shí)施例2進(jìn)行冷卻結(jié)晶制備的固體產(chǎn)物用軋輥壓緊機(jī)（壓力95kN，間 隙寬度4mm，60kg/h，尺寸過(guò)大及尺寸過(guò)小顆粒再循環(huán)）壓緊，用Frewitt篩分?；瘷C(jī)（篩 1mm，圓線）壓碎且篩分尺寸過(guò)小顆粒（篩孔尺寸180 μ m，0. 72m2)及尺寸過(guò)大顆粒（630 μ m， 0. 36m2)。獲得平均粒度400 μ m的篩分部分以進(jìn)行進(jìn)一步產(chǎn)物評(píng)估。 比較實(shí)施例6 :流化床噴霧?；?br> [0087] 將700g濕潤(rùn)結(jié)晶煙酰胺（從實(shí)施例2中的離心獲得）填充到流化床噴霧粒化機(jī) 中。用噴霧嘴（兩組分噴射）將35(^的70%的煙酰胺溫?zé)幔?0°〇水溶液連續(xù)噴入（138/ min)流化床中。流體化和干燥通過(guò)熱空氣（入口溫度95°C，出口溫度30°C)介導(dǎo)。在添加 粒化液體之后，繼續(xù)最終干燥直至出口溫度達(dá)到60°C。 結(jié)果比較
[0088] 圖4和圖5不出了實(shí)施例1的本發(fā)明產(chǎn)物的通過(guò)掃描電子顯微鏡（SEM)產(chǎn)生的圖。 顆粒具有均勻尺寸分布和近似球形。圖2(結(jié)晶，實(shí)施例2)和圖5(輥壓，實(shí)施例3)中示出 了比較產(chǎn)物的SEM圖。相應(yīng)顆粒具有非均勻的尺寸分布和不規(guī)則形狀。
[0089] 通過(guò)上述測(cè)試方法測(cè)定產(chǎn)物的性質(zhì)。以下表1中總結(jié)了結(jié)果。一般而言，至少150N 的片劑斷裂力被視為可以是直接壓制所接受的，而低于100N的片劑斷裂力是不足的。通過(guò) 測(cè)量靜止角并測(cè)定Jenike流動(dòng)函數(shù)來(lái)測(cè)定粉末的流動(dòng)性。低靜止角以及約10的Jenike流 動(dòng)函數(shù)表示良好流動(dòng)性。結(jié)果表明，根據(jù)實(shí)施例1制備的本發(fā)明粉末兼具出色流動(dòng)性和出 色直接可壓制性。相反，根據(jù)其他方法制備的粉末未兼具良好流動(dòng)性和足夠的直接可壓制 性。粉末的結(jié)塊性由在壓密24小時(shí)之后測(cè)得的Jenike流動(dòng)函數(shù)指示。實(shí)施例Ia的本發(fā) 明粉末在24小時(shí)之后仍然具有良好流動(dòng)性質(zhì)以及因此相對(duì)較低的結(jié)塊傾向。當(dāng)用外部流 化床進(jìn)行額外干燥步驟時(shí)，甚至可以進(jìn)一步降低結(jié)塊傾向。圖6示出通過(guò)直接壓制本發(fā)明 粉末制備的片劑（標(biāo)準(zhǔn)凸形片劑，9mm，330mg煙酰胺）的相對(duì)于壓制力的片劑斷裂力?？赏?過(guò)適度增加壓制力來(lái)獲得高達(dá)約300N的片劑斷裂力?？傊?，本發(fā)明粉末兼具良好流動(dòng)性、 低結(jié)塊傾向和良好的直接可壓制性。
[0090] 此外，本發(fā)明粉末具有相對(duì)均質(zhì)粒度分布以及接近球形的相對(duì)均勻粒度。實(shí)施例 Ib的產(chǎn)物的平均粒度為約180 μ m。直徑小于63 μ m的顆粒的量?jī)H為3. 2%且小于100 μ m 顆粒的量?jī)H為18% (ALPINE空氣噴射篩），表明粒度分布狹窄。圖4和圖5圖示了均勻尺 寸和結(jié)構(gòu)以及近似球形。圖2示出比較結(jié)晶粉末且圖3示出比較輥壓粉末。形狀不規(guī)則的 且尺寸分布寬泛。 表1:產(chǎn)品性能的比較

【權(quán)利要求】
1. 一種用于制備煙酰胺粉末的方法，其包括以下步驟： (a) 提供煙酰胺的水溶液；并且 (b) 將該溶液噴霧干燥。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的方法，其進(jìn)一步包括以下步驟： (c) 在流化床（4)中使經(jīng)過(guò)噴霧干燥的所述煙酰胺流體化。
3. 根據(jù)權(quán)利要求2所述的方法，其中步驟（b)和（c)在流體化噴霧干燥器（1)中進(jìn)行。
4. 根據(jù)權(quán)利要求3所述的方法，其中所述流體化噴霧干燥器包括： ㈧中央干燥腔室（3); (B) 位于所述中央干燥腔室（3)上方的噴霧干燥裝置（2); (C) 位于所述中央干燥腔室下方的流化床（4);以及 (D) 位于所述中央干燥腔室下方用于抽出煙酰胺粉末的裝置。
5. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述噴霧干燥步驟（b)用具有在 100°C與180°C之間的入口溫度的并流氣流（8)進(jìn)行并且/或者其中所述流化床包括具有在 30°C與90°C之間的溫度的流體化氣流（10)。
6. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的方法，其中所述水溶液包括50 %至90 % (w/w) 的煙酰胺。
7. 根據(jù)權(quán)利要求3至5中的任一項(xiàng)所述的方法，其中煙酰胺精細(xì)粉塵從所述流體化噴 霧干燥器（1)抽出，所述煙酰胺精細(xì)粉塵接著在積聚裝置（21，22)中積聚，所述積聚裝置優(yōu) 選地包括至少一個(gè)旋風(fēng)器和/或過(guò)濾器，且將因此積聚的煙酰胺精細(xì)粉塵再引入所述流體 化噴霧干燥器中。
8. 根據(jù)權(quán)利要求3至5中的任一項(xiàng)所述的方法，其中從所述流體化噴霧干燥器（1)獲 得的所述煙酰胺粉末進(jìn)行額外干燥步驟處理。
9. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的方法，其包括在額外流化床（30)中的額外干 燥步驟，其中所述額外流化床（30)的所述溫度在60°C與100°C之間。
10. 根據(jù)前述權(quán)利要求中的任一項(xiàng)所述的方法，其中從所述流體化噴霧干燥器（1)獲 得的所述煙酰胺粉末的水含量在0.05%與0.3% (w/w)之間并且/或者其中在所述額外干 燥步驟之后獲得的所述煙酰胺粉末的水分含量在0.01%與0.07% (w/w)之間。
11. 一種煙酰胺粉末，其能通過(guò)根據(jù)權(quán)利要求1至10中的任一項(xiàng)所述的方法獲得。
12. -種煙酰胺粉末，其具有： 在50 μ m與500 μ m之間的平均粒徑； 低于40°的靜止角；以及 高于150N、優(yōu)選地高于175N的片劑斷裂力，所述片劑斷裂力是在以沖壓力10kN將 330mg煙酰胺直接壓制成直徑9mm的標(biāo)準(zhǔn)凸形片劑之后所獲得；和/或至少2. 5N/mm2、更優(yōu) 選地至少3. ON/mm2的拉伸強(qiáng)度，所述拉伸強(qiáng)度是對(duì)于通過(guò)以壓制壓強(qiáng)157N/mm2進(jìn)行直接壓 制獲得的片劑而言。
13. -種包括煙酰胺的片劑、丸粒或粒劑，其能通過(guò)直接壓制根據(jù)權(quán)利要求11或12所 述的煙酰胺粉末或包括根據(jù)權(quán)利要求11或12所述的煙酰胺粉末的粉末組成物獲得。
14. 一種流體化噴霧干燥器的用途，其用于制備煙酰胺粉末。
15. -種用于制備煙酰胺粉末的設(shè)備，其包括： (i) 流體化噴霧干燥器（1); (ii) 用于進(jìn)一步干燥從所述流體化噴霧干燥器（1)移除的煙酰胺粉末的額外流化床 (30)； (iii) 用于從所述流體化噴霧干燥器抽出煙酰胺精細(xì)粉塵的裝置（12); (iv) 用于積聚所述煙酰胺精細(xì)粉塵的積聚裝置（21，22)，所述積聚裝置優(yōu)選地包括旋 風(fēng)器和/或過(guò)濾器；以及 (v) 用于將所述積聚的煙酰胺精細(xì)粉塵再引入所述流體化噴霧干燥器中的裝置（23)。
【文檔編號(hào)】B01J2/04GK104271556SQ201380018699
【公開(kāi)日】2015年1月7日 申請(qǐng)日期:2013年4月4日 優(yōu)先權(quán)日:2012年4月4日
【發(fā)明者】德特勒·格里森, 諾貝特·克勞森, 海克·埃勒, 尤韋·扎克 申請(qǐng)人:隆薩有限公司