血液處理用分離膜以及安裝有該膜的血液處理器的制造方法
【專利摘要】本申請(qǐng)的目的在于，提供即使在干燥狀態(tài)下進(jìn)行輻射線滅菌其血液相容性也優(yōu)異、從內(nèi)表面溶出的硝酸根離子也得以降低的血液處理用分離膜以及安裝有該膜的血液處理器。本發(fā)明提供一種血液處理用分離膜，其為至少由聚砜系樹脂和聚乙烯吡咯烷酮形成的血液處理用分離膜，在使干燥狀態(tài)的分離膜含水時(shí)的含水達(dá)到飽和的時(shí)刻，存在于分離功能表面的水中的中間水所占的存在比率為40％以上，水分含有率為10％以下，分離膜進(jìn)行了輻射線滅菌。
【專利說(shuō)明】血液處理用分離膜以及安裝有該膜的血液處理器

【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001] 本發(fā)明涉及血液處理用分離膜以及安裝有該膜的血液處理器。

【背景技術(shù)】
[0002] 在體外循環(huán)療法中，廣泛使用了利用選擇性分離膜的中空纖維膜型血液處理器。 例如，在針對(duì)慢性腎衰竭患者的維持療法即血液透析中，在針對(duì)急性腎衰竭或敗血癥等重 病患者的急性血液凈化療法即持續(xù)血液過(guò)濾、持續(xù)血液過(guò)濾透析、持續(xù)血液透析等中，另 夕卜，在開放式心臟手術(shù)中對(duì)血液供氧或血漿分離等中，使用了中空纖維膜型血液處理器。
[0003] 這些用途中，作為中空纖維膜，要求機(jī)械強(qiáng)度或化學(xué)穩(wěn)定性優(yōu)異、另外容易控制透 過(guò)性能且溶出物少、與生物體成分的相互作用少、相對(duì)于生物體是安全的。
[0004] 近年來(lái)，從機(jī)械強(qiáng)度、化學(xué)穩(wěn)定性、透過(guò)性能的控制性的觀點(diǎn)出發(fā)，由聚砜系樹脂 形成的選擇性分離膜正在急速普及。聚砜系樹脂是疏水性高分子，因此直接使用時(shí)膜表面 的親水性顯著不足、血液相容性差、與血液成分發(fā)生相互作用，還容易發(fā)生血液的凝固等， 進(jìn)而透過(guò)性能容易因蛋白成分的吸附而劣化。
[0005] 因而，為了彌補(bǔ)這些缺點(diǎn)，還研究了通過(guò)在聚砜系樹脂等疏水性高分子的基礎(chǔ)上 含有聚乙烯吡咯烷酮（PVP)、聚乙烯醇、聚乙二醇等親水性高分子，從而對(duì)選擇性分離膜賦 予血液相容性。例如已知如下方法：通過(guò)使用將疏水性高分子與親水性高分子共混而成的 紡絲原液來(lái)進(jìn)行制膜，提高膜的親水性、提高血液相容性的方法；利用干濕式制膜的工序使 用含親水性高分子的中空內(nèi)液進(jìn)行制膜并干燥或使制造的膜接觸含親水性高分子的溶液， 然后進(jìn)行干燥，從而覆蓋親水性高分子、賦予血液相容性的方法等。
[0006] 專利文獻(xiàn)1?3中公開了膜表面的親水性高分子的存在量，但并未提及親水性高 分子的存在狀態(tài)。
[0007] 在體外循環(huán)療法中，由于使血液處理器中的選擇性分離膜直接接觸血液來(lái)使用， 因此需要在使用前對(duì)選擇性分離膜進(jìn)行滅菌處理。
[0008] 在滅菌處理中使用了環(huán)氧乙烷氣體、高壓蒸汽、輻射線等，對(duì)于環(huán)氧乙烷氣體滅 菌、高壓蒸汽滅菌而言，存在由殘留氣體導(dǎo)致的過(guò)敏或滅菌裝置的處理能力、材料的熱變形 等問(wèn)題，Y射線、電子射線等輻射線滅菌正在成為主流。
[0009] 另一方面，由于處理性、在寒冷地區(qū)保管時(shí)的凍結(jié)問(wèn)題等，作為血液處理器，干式 制品逐漸成為主流，在基于輻射線的滅菌工序中，由于發(fā)生自由基，會(huì)產(chǎn)生親水性高分子的 交聯(lián)反應(yīng)或分解，進(jìn)而發(fā)生氧化劣化等，導(dǎo)致膜原材料引起變性，成為血液相容性降低、溶 出物增加的原因。
[0010] 作為防止這樣的膜原材料劣化的方法，在血液處理器不是干式制品的情況下，專 利文獻(xiàn)4中公開了通過(guò)向膜組件填充抗氧化劑溶液來(lái)進(jìn)行γ射線滅菌從而防止膜的氧化 劣化的方法、專利文獻(xiàn)5中公開了通過(guò)填充pH緩沖液或堿水溶液進(jìn)行滅菌從而抑制填充液 的氧化的方法。
[0011] 另一方面，關(guān)于干式制品，專利文獻(xiàn)6中公開了將滅菌時(shí)的氧濃度控制在0.001% 以上且0. 1%以下的方法。然而，在專利文獻(xiàn)6的技術(shù)中，需要將包裝袋內(nèi)用非活性氣體進(jìn) 行置換來(lái)滅菌或者向包裝袋內(nèi)封入脫氧劑并在經(jīng)過(guò)一定時(shí)間后進(jìn)行滅菌等，即使氧濃度僅 略微地超過(guò)0. 1 %，進(jìn)行輻射線滅菌時(shí)就無(wú)法表現(xiàn)出充分的血液相容性。
[0012] 非專利文獻(xiàn)1中，針對(duì)聚（2-甲氧基乙基丙烯酸酯）（PMEA)等高分子材料中包含 的水的狀態(tài)和生物相容性，報(bào)告有"生物界面中進(jìn)行了組織化的水分子的功能^ >夕一 7工4 7 (二耔0 T組織化?札亡水分子C0機(jī)能），，。
[0013] 根據(jù)非專利文獻(xiàn)1，在通常的高分子材料中包含水時(shí)，高分子中的水被分為：（1) 由于與高分子的強(qiáng)烈相互作用，即使在-KKTC下也不會(huì)凍結(jié)的"非凍結(jié)水"和（2)在0°C下 會(huì)溶解但與高分子或非凍結(jié)水發(fā)生微弱的相互作用的"自由水"，在生物相容性優(yōu)異的高分 子中，還存在（3)在升溫過(guò)程中以低于0°C的溫度發(fā)生凍結(jié)且與高分子或非凍結(jié)水發(fā)生中 間的相互作用的"中間水"。并且，生物相容性差的高分子中不存在"中間水"。
[0014] 另外，非專利文獻(xiàn)1中公開了會(huì)啟示出結(jié)果：高分子中的水存在"中間水"與高分 子表現(xiàn)出優(yōu)異的生物相容性之間存在密切的關(guān)系。
[0015] 并且，作為"中間水"會(huì)影響高分子的生物相容性的機(jī)理，考慮以下。
[0016] "自由水"會(huì)與不和高分子發(fā)生相互作用的全部水即重力水（bulk water)自由地 交換，因此不會(huì)起到覆蓋高分子材料表面的作用，"非凍結(jié)水"由于與高分子材料的強(qiáng)烈相 互作用而以覆蓋高分子材料表面的方式存在。然而，"非凍結(jié)水"與在血液中形成水合殼而 穩(wěn)定化的蛋白質(zhì)等生物體成分的水合殼自身發(fā)生相互作用，從而破壞水合殼的結(jié)構(gòu)。由于 水合殼被破壞，生物體成分會(huì)吸附于高分子材料表面等。因此，使用僅存在"自由水"和"非 凍結(jié)水"的一般的高分子材料時(shí)，生物體成分將高分子材料表面識(shí)別為異物，成為免疫反應(yīng) 的起因。
[0017] "中間水"通過(guò)與"非凍結(jié)水"的相互作用而鍵合于高分子材料、覆蓋"非凍結(jié)水" 表面，并且，不具備會(huì)破壞生物體成分的水合殼的程度的特異的氫鍵結(jié)構(gòu)，因此生物體成分 無(wú)法將高分子材料表面識(shí)別成異物。因此，可推測(cè)具有"中間水"的高分子材料的血液相容 性優(yōu)異。
[0018] 另外，關(guān)于硝酸鹽攝取，其與健康損害的因果關(guān)系尚未明確，但非專利文獻(xiàn)2中報(bào) 告有給予硝酸鹽和對(duì)實(shí)驗(yàn)動(dòng)物等的影響、硝酸鹽基本上均從尿中排泄?？紤]到非專利文獻(xiàn) 2的公開內(nèi)容時(shí)，可以認(rèn)為腎衰竭的患者應(yīng)該進(jìn)一步降低硝酸鹽的攝取，對(duì)于血液處理用分 離膜、血液處理器而言，優(yōu)選的是，硝酸根離子的溶出也得以降低。
[0019] 現(xiàn)有技術(shù)文獻(xiàn)
[0020] 專利文獻(xiàn)
[0021] 專利文獻(xiàn)1 :日本特許3551971號(hào)公報(bào)
[0022] 專利文獻(xiàn)2 :日本特開2002-212333號(hào)公報(bào)
[0023] 專利文獻(xiàn)3 :日本特開平6-296686號(hào)公報(bào)
[0024] 專利文獻(xiàn)4 :日本特開平4-338223號(hào)公報(bào)
[0025] 專利文獻(xiàn)5 :日本特開平7-194949號(hào)公報(bào)
[0026] 專利文獻(xiàn)6 :國(guó)際公開第2006/016575號(hào)
[0027] 非專利文獻(xiàn)
[0028] 非專利文獻(xiàn)1 :田中賢，在生物界面進(jìn)行了組織化的水分子的功能（A 4才4 >夕一 7工4 7 (二耔0 τ組織化?札亡水分子CO機(jī)能），?爸妒汁7 4 2004,納米技 術(shù)領(lǐng)域合同研究報(bào)告會(huì)"組織化和功能"領(lǐng)域演講摘要集（于7 T7 13 '7'-分野合同 研究報(bào)告會(huì)「組織化i機(jī)能」領(lǐng)域講演要旨集）（研究期間：2001-2004)，2005, P. 24-33， URL:<http://jstore, jst. go. jp/PDFView. html ? type = research&id = 3090&property =researchReportPdfList&index = 0>，[存取日：20ll 年 11 月 I6 日]
[0029] 非專利文獻(xiàn)2:清涼飲料水評(píng)價(jià)書硝酸性氮?亞硝酸性氮（案）（清涼飲料 水評(píng)価書硝酸性窒素?亜硝酸性窒素（案）），食品安全委員會(huì)化學(xué)物質(zhì)?污染物質(zhì) 專門調(diào)查會(huì)，2012 年 5 月，URL:〈http://www. fsc. go. jp/iken_bosyu/pcl_ko_seiryo_ nitrogen_24〇524· pdf>，[存取日：2013 年 5 月 2 日]


【發(fā)明內(nèi)容】

[0030] 發(fā)明要解決的問(wèn)是頁(yè)
[0031] 本發(fā)明的目的在于，提供即使在干燥狀態(tài)下進(jìn)行輻射線滅菌其血液相容性也優(yōu) 異、從內(nèi)表面溶出的硝酸根離子的溶出量得以降低的血液處理用分離膜以及安裝有該膜的 血液處理器。
[0032] 用于解決問(wèn)題的方案
[0033] 本發(fā)明人等為了解決上述課題而進(jìn)行了深入研究，結(jié)果明確了：為了對(duì)血液處理 用分離膜賦予優(yōu)異的血液相容性、降低從內(nèi)表面溶出的硝酸根離子，重要的是將分離膜中 的親水性高分子維持在適當(dāng)?shù)臓顟B(tài)。
[0034] 具體而言,從血液相容性的觀點(diǎn)出發(fā),針對(duì)可實(shí)用的分離膜的、與血液接觸的膜表 面進(jìn)行了深入研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，如果能夠?qū)⑹垢稍餇顟B(tài)的分離膜含水時(shí)的含水達(dá)到飽和的 時(shí)刻的中間水比率設(shè)為40%以上、使中間水存在于分離功能表面時(shí)，能夠表現(xiàn)出充分的血 液相容性、而且能夠降低從內(nèi)表面溶出的硝酸根離子的溶出量，從而完成了本發(fā)明。
[0035] SP，本發(fā)明如下所示。
[0036] [1] -種血液處理用分離膜，其為至少由聚砜系樹脂和聚乙烯吡咯烷酮形成的血 液處理用分離膜，
[0037] 在使干燥狀態(tài)的分離膜含水時(shí)的含水達(dá)到飽和的時(shí)刻，存在于分離功能表面的水 中的中間水所占的存在比率為40%以上，水分含有率為10%以下，分離膜進(jìn)行了輻射線滅 菌。
[0038] [2]根據(jù)[1]所述的血液處理用分離膜，其中，從內(nèi)表面溶出的硝酸根離子的溶出 量為0· 2ppm以下。
[0039] [3]根據(jù)[1]或[2]所述的血液處理用分離膜，其中，至少在分離功能表面具有具 備抑制聚乙烯吡咯烷酮輻射線劣化的作用的聚合物。
[0040] [4]根據(jù)[1]?[3]中任一項(xiàng)所述的血液處理用分離膜，其以15?50kGy的福射 劑量進(jìn)行了輻射線滅菌。
[0041] [5]根據(jù)[3]或[4]所述的血液處理用分離膜，其中，具備抑制聚乙烯吡咯烷酮輻 射線劣化的作用的聚合物為選自由聚甲基丙烯酸羥基烷基酯和多糖類的鈉鹽組成的組中 的至少1種。
[0042] [6] -種血液處理器，其安裝有[1]?[5]中任一項(xiàng)所述的血液處理用分離膜。
[0043] [7] -種血液處理用分離膜的制造方法，該血液處理用分離膜至少由聚砜系樹脂 和聚乙烯吡咯烷酮形成，其包括如下工序：
[0044] 制造至少由聚砜系樹脂和聚乙烯吡咯烷酮形成的分離膜的制膜工序；
[0045] 使用加熱水蒸汽將不干膜干燥至分離膜的水分含有率為10%以下的工序；以及
[0046] 對(duì)上述干燥分離膜進(jìn)行輻射線滅菌的工序。
[0047] [8] -種血液處理用分離膜的制造方法，該血液處理用分離膜至少由聚砜系樹脂 和聚乙烯吡咯烷酮形成，其包括如下工序：
[0048] 制造至少由聚砜系樹脂和聚乙烯吡咯烷酮形成的分離膜的制膜工序；
[0049] 將分離膜干燥至其水分含有率為10%以下的工序；以及
[0050] 對(duì)在分離功能表面具有聚合物的分離膜進(jìn)行輻射線滅菌的工序，所述聚合物具備 抑制聚乙烯吡咯烷酮的輻射線劣化的作用。
[0051] [9]根據(jù)[8]所述的制造方法，其包括：使至少包含聚砜系樹脂和聚乙烯吡咯烷酮 的制膜紡絲原液與包含前述聚合物的中空內(nèi)液噴出來(lái)進(jìn)行紡絲，從而將前述聚合物覆蓋于 分離功能表面的工序。
[0052] [10]根據(jù)[8]所述的制造方法，其包括：向至少由聚砜系樹脂和聚乙烯吡咯烷酮 形成的分離膜注入包含前述聚合物的涂覆液，從而將前述聚合物覆蓋于分離功能表面的工 序。
[0053] 發(fā)明的效果
[0054] 本發(fā)明的血液處理用分離膜以及安裝有該膜的血液處理器起到如下效果：即使在 干燥狀態(tài)下進(jìn)行了輻射線滅菌時(shí)，也會(huì)表現(xiàn)出良好的血液相容性，從內(nèi)表面溶出的硝酸根 離子的溶出量得以降低。

【專利附圖】

【附圖說(shuō)明】
[0055] 圖1表示算出在使干燥狀態(tài)的分離膜含水時(shí)的含水達(dá)到飽和的時(shí)刻的、存在于分 離功能表面的水中的中間水所占的存在比率時(shí)的IR測(cè)定的樣品放置方法。
[0056] 圖2表示實(shí)驗(yàn)光譜矩陣A的一例。

【具體實(shí)施方式】
[0057] 以下，針對(duì)用于實(shí)施本發(fā)明的方式（以下稱為"本實(shí)施方式"。）進(jìn)行以下的詳細(xì) 說(shuō)明。需要說(shuō)明的是，本發(fā)明不限定于以下的實(shí)施方式，可在其主旨范圍內(nèi)進(jìn)行各種變形來(lái) 實(shí)施。
[0058] 本實(shí)施方式的血液處理用分離膜（以下有時(shí)簡(jiǎn)稱為"分離膜"。）是如下分離膜： 其至少由聚砜系樹脂和聚乙烯吡咯烷酮形成，在使干燥狀態(tài)的分離膜含水時(shí)的含水達(dá)到飽 和的時(shí)刻，存在于分離功能表面的水中的中間水所占的存在比率為40 %以上、水分含有率 為10%以下。另外，分離膜進(jìn)行了輻射性滅菌。
[0059] 本實(shí)施方式的分離膜包含聚砜系樹脂作為主體，為了對(duì)分離膜賦予血液相容性， 作為親水性高分子還包含聚乙烯吡咯烷酮。在本實(shí)施方式中，通過(guò)將制膜紡絲原液中的聚 砜系樹脂和聚乙烯吡咯烷酮濃度調(diào)整至下述那樣的濃度范圍，能夠制成以聚砜系樹脂作為 主體、且至少由聚砜系樹脂和聚乙烯吡咯烷酮形成的分離膜。此處，"至少"是指在分離膜中 作為其形成成分，包含聚砜系樹脂和聚乙烯吡咯烷酮作為必須成分，表示還可以包含其它 形成成分。
[0060] 〈聚砜系樹脂〉
[0061] 聚砜系樹脂是指含有砜（-SO2-)基的合成高分子，耐熱性、耐化學(xué)試劑性優(yōu)異。
[0062] 作為聚砜系樹脂，可列舉出聚苯砜、聚砜、聚芳醚砜、聚醚砜、以及它們的共聚合物 等。
[0063] 作為聚砜系樹脂，可以使用1種，也可以使用兩種以上的混合物。
[0064] 其中，從控制分級(jí)性的觀點(diǎn)來(lái)看，優(yōu)選為下述式（1)或下述式（2)所示的聚砜系高 分子。
[0065] (-Ar-SO2-Ar-O-Ar-C (CH3)2-Ar-〇-)n (1)
[0066] (-Ar-SO2-Ar-O-) n (2)
[0067] 式（1)和式（2)中，Ar表示苯環(huán)，η表示單體單元的重復(fù)數(shù)。用式（1)表示的聚 砜例如由Solvay Advanced Polymers, L. L. C.以"UDEL (商標(biāo)）"的名稱在市場(chǎng)上銷售、由 BASF公司以"Ultrazone (商標(biāo)）"的名稱在市場(chǎng)上銷售，另外，用式（2)表示的聚醚砜由住 友化學(xué)株式會(huì)社以"Sumikaexcel (商標(biāo)）"的名稱在市場(chǎng)上銷售，根據(jù)聚合度等而存在多個(gè) 種類，因此可以適當(dāng)利用它們。
[0068] 〈聚乙烯吡咯烷酮〉
[0069] 聚乙烯吡咯烷酮是指使N-乙烯吡咯烷酮進(jìn)行乙烯基聚合而成的水溶性的親水性 高分子，作為親水劑、孔形成劑、作為中空纖維膜的原材料而廣泛使用。
[0070] 聚乙烯吡咯烷酮由BASF公司以"Luvitec (商標(biāo)）"的名稱分別在市場(chǎng)上銷售具有 若干分子量的聚乙烯吡咯烷酮，因此可以適當(dāng)利用它們。
[0071] 作為聚乙烯吡咯烷酮，可以使用1種，也可以使用兩種以上的混合物。
[0072] 〈在使干燥狀態(tài)的分離膜含水時(shí)的含水達(dá)到飽和的時(shí)刻，存在于分離功能表面的 水中的中間水所占的存在比率〉
[0073] 本實(shí)施方式的分離膜是如下的膜：在使干燥狀態(tài)的分離膜含水時(shí)的含水達(dá)到飽和 的時(shí)刻，存在于分離功能表面的水中的中間水所占的存在比率（以下，有時(shí)簡(jiǎn)稱為"中間水 的存在比率"。）為40%以上。
[0074] 在本實(shí)施方式的分離膜中，從血液相容性的觀點(diǎn)出發(fā)，除了聚砜系樹脂之外，利用 不干（never dry)進(jìn)行干燥或者賦予親水性高分子，進(jìn)而將能夠?qū)嵱玫姆蛛x膜的、與血液接 觸的膜表面附近的分離功能表面的中間水的存在比率設(shè)為特定的范圍，會(huì)起到如下效果： 即使在干燥狀態(tài)下進(jìn)行了輻射線滅菌時(shí)，也會(huì)表現(xiàn)出良好的血液相容性，從內(nèi)表面溶出的 硝酸根離子的溶出量得以降低。
[0075] 在本實(shí)施方式中，中間水的存在比率可以通過(guò)在使干燥狀態(tài)的分離膜含水的過(guò)程 中實(shí)施分離膜的分離功能表面的全反射紅外吸收（ATR-IR)測(cè)定并分析時(shí)間變化，從而算 出。
[0076] 本實(shí)施方式中，"分離功能表面"是指與利用ATR-IR檢出的血液接觸面的膜厚相當(dāng) 的區(qū)域。具體而言，分離功能表面是指利用ATR-IR測(cè)定時(shí)的可檢出區(qū)域，通常是相當(dāng)于從 膜表面起至1 μ m以下的膜厚的區(qū)域。
[0077] 本實(shí)施方式中，"使干燥狀態(tài)的分離膜含水時(shí)的含水達(dá)到飽和的時(shí)刻"是指利用 ATR-IR測(cè)定的、相對(duì)于聚砜系樹脂的苯環(huán)（1485CHT1附近）的峰強(qiáng)度，在使干燥狀態(tài)的分離 膜逐漸含水的過(guò)程中，變得觀察不到源自羥基（3000?3700CHT1)的峰強(qiáng)度的增加的時(shí)刻。 本實(shí)施方式中，"干燥狀態(tài)"如實(shí)施例中例示的那樣表示達(dá)到平衡水分率的狀態(tài)，"使干燥 狀態(tài)的分離膜含水的過(guò)程"如實(shí)施例中例示的那樣表示使水浸透至干燥狀態(tài)的分離膜的過(guò) 程。
[0078] 本實(shí)施方式中，為了對(duì)分離膜賦予生物相容性、降低從內(nèi)表面溶出的硝酸根離子， 聚乙烯吡咯烷酮必須保持如下性質(zhì)：即使處于輻射線滅菌后的狀態(tài)，也能夠以在從干燥狀 態(tài)使其含水時(shí)在含水達(dá)到飽和的時(shí)刻存在于分離功能表面的水中的中間水所占的存在比 率達(dá)到40%以上的方式保持中間水。
[0079] 例如，對(duì)高分子照射輻射線時(shí)，高分子上產(chǎn)生自由基或者受到由氧自由基帶來(lái)的 攻擊，因此，由于發(fā)生部位、攻擊部位，發(fā)生高分子的主鏈的切斷或交聯(lián)、側(cè)鏈的開裂等。血 液凈化用分離膜中的聚乙烯吡咯烷酮產(chǎn)生主鏈的切斷時(shí)，由于低分子量化而使聚乙烯吡咯 烷酮變得容易溶出。另外，產(chǎn)生交聯(lián)、側(cè)鏈的開裂時(shí)，由聚乙烯吡咯烷酮導(dǎo)致分離膜的親水 性降低。
[0080] 作為它們的結(jié)果，既無(wú)法充分地發(fā)揮出對(duì)分離膜賦予生物相容性這一效果，從內(nèi) 表面溶出的硝酸根離子的溶出量也會(huì)增加。
[0081] 自由基反應(yīng)是復(fù)雜的，最終產(chǎn)物也呈現(xiàn)各種各樣的形態(tài)，可以認(rèn)為分離膜的生物 相容性與聚乙烯吡咯烷酮的微小的狀態(tài)變化有關(guān)。但是，通過(guò)現(xiàn)有的分光學(xué)方法，關(guān)于通常 對(duì)醫(yī)療儀器實(shí)施的輻射線滅菌強(qiáng)度（50kGy以下），無(wú)法直接檢出聚乙烯吡咯烷酮的與血液 相容性有關(guān)的狀態(tài)變化。
[0082] 本實(shí)施方式中，明確了：通過(guò)進(jìn)行含水過(guò)程中的時(shí)間分割的ATR-IR測(cè)定及其分 析，能夠以存在于分離功能表面的水中的中間水所占的存在比率的變化的形式檢出存在于 分離膜表面的聚乙烯吡咯烷酮的與血液相容性相關(guān)的狀態(tài)變化。即發(fā)現(xiàn)了：中間水的存在 比率越下降，則聚乙烯吡咯烷酮越變化成不顯示血液相容性的狀態(tài)、另外同時(shí)從內(nèi)表面溶 出的硝酸根離子的溶出量越會(huì)增加。
[0083] 進(jìn)而，本發(fā)明人等進(jìn)行了研究，結(jié)果明確了 ：為了對(duì)分離膜賦予優(yōu)異的生物相容 性、降低從內(nèi)表面溶出的硝酸根離子的溶出量，必須的是，使干燥狀態(tài)的分離膜含水的過(guò)程 中，在含水達(dá)到飽和的時(shí)刻，存在于分離功能表面的水中的中間水所占的存在比率為40% 以上。從血液相容性的觀點(diǎn)出發(fā)，中間水的存在比率優(yōu)選為50%以上。
[0084] 本實(shí)施方式中，為了使中間水的存在比率為40%以上，將供于輻射線滅菌的分離 膜例如在紡絲后將濕式狀態(tài)的膜第一次干燥、即將不干膜進(jìn)行干燥時(shí)，使用加熱水蒸汽進(jìn) 行干燥或者將具備抑制聚乙烯吡咯烷酮輻射線劣化的作用的聚合物覆蓋于分離功能表面。 通過(guò)這些方法能夠使中間水的比率達(dá)到40%以上的理由尚未明確，推測(cè)為以下的原因?？?以認(rèn)為：在干燥時(shí)，通過(guò)在水或聚合物的羥基之類的、水正好存在于周圍那樣的狀態(tài)下進(jìn)行 干燥/結(jié)構(gòu)固定，聚乙烯吡咯烷酮的取向、立體結(jié)構(gòu)以接近水環(huán)境下的狀態(tài)進(jìn)行保持，容易 保持中間水、另外由產(chǎn)生自由基后的自由基轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的側(cè)鏈分解受到抑制。其結(jié)果，可以認(rèn) 為：抑制存在于分離功能表面的聚乙烯吡咯烷酮的過(guò)量分解反應(yīng)而不會(huì)招致賦予生物相容 性的效果的降低，能夠抑制蛋白質(zhì)吸附于分離膜或由膜表面帶來(lái)的活性化，能夠制成血液 相容性高的分離膜，同時(shí)能夠降低由內(nèi)表面溶出的硝酸根離子。
[0085] 本實(shí)施方式中，利用加熱水蒸汽進(jìn)行干燥的方法是在將分離膜以濕式狀態(tài)直接卷 取后，以束的形態(tài)包裝于PE等薄膜，然后放入干燥室，導(dǎo)入加熱水蒸汽并干燥。此時(shí)，即使 在常壓下減壓下均可，從干燥時(shí)間的短時(shí)間化、抑制熱分解的觀點(diǎn)出發(fā)，加熱水蒸汽的溫度 優(yōu)選為反轉(zhuǎn)溫度（inversion temperature)(與濕度無(wú)關(guān),蒸發(fā)速度變得相等的點(diǎn)）以上且 200°C以下。
[0086]〈具備抑制聚乙烯吡咯烷酮因輻射線照射而劣化的作用的聚合物〉
[0087] 在本實(shí)施方式中，作為具備抑制聚乙烯吡咯烷酮因輻射線照射而劣化的作用的聚 合物（以下，有時(shí)簡(jiǎn)稱為"聚合物"。），只要是在輻射線滅菌時(shí)能夠覆蓋聚乙烯吡咯烷酮的 表面而抑制由輻射線導(dǎo)致的聚乙烯吡咯烷酮的分解、交聯(lián)的聚合物，就沒(méi)有特別限定，為了 對(duì)分離功能表面的聚乙烯吡咯烷酮進(jìn)行覆蓋保護(hù)，要求其是溶于水、紡絲原液、中空內(nèi)液或 者涂覆液的聚合物，且雖然原因不明，但要求聚合物具有羥基。
[0088] 作為聚合物，考慮到對(duì)預(yù)充處理液的溶出時(shí)，優(yōu)選的是在水中的溶解性為不溶或 難溶，或者即使溶出也不存在障礙。作為在水中的溶解性為不溶或難溶的聚合物，適合使用 聚甲基丙烯酸羥基烷基酯。從對(duì)內(nèi)表面形成覆蓋的能力的觀點(diǎn)出發(fā)，所述聚合物的重均分 子量?jī)?yōu)選為1萬(wàn)以上、更優(yōu)選為10萬(wàn)以上、進(jìn)一步優(yōu)選為30萬(wàn)以上。所述聚合物在20°C下 的水IOOg中的溶解度優(yōu)選不足lg、更優(yōu)選為0. 8g以下、進(jìn)一步優(yōu)選為0. 5g以下。
[0089] 另一方面，作為會(huì)溶解于水的聚合物，可適合地使用多糖類的鈉鹽，但利用預(yù)充進(jìn) 行排出是更優(yōu)選的，因此適合使用25°C下的0. 1 %水溶液的粘度為IOOmPa · s以下的聚合 物。多糖類的鈉鹽是從天然物中提取精制的，因此在粘度高時(shí)，可以進(jìn)行酸水解來(lái)使用。
[0090] 作為聚合物，可以使用1種，也可以使用兩種以上的混合物。
[0091] 本實(shí)施方式中，聚合物的重均分子量例如如以下的實(shí)施例記載的那樣，可以利用 凝膠滲透色譜法（GPC)等進(jìn)行測(cè)定。
[0092] 另外，本實(shí)施方式中，聚合物的25°C下的0. 1%水溶液的粘度例如如以下的實(shí)施 例記載的那樣，可以利用粘度計(jì)等來(lái)測(cè)定。
[0093] 作為聚合物，例如可列舉出聚甲基丙烯酸羥基乙酯、聚甲基丙烯酸羥基丙酯、聚甲 基丙烯酸羥基丁酯等聚甲基丙烯酸羥基烷基酯；海藻酸鈉、透明質(zhì)酸鈉、肝素鈉等多糖類的 鈉鹽。聚甲基丙烯酸羥基烷基酯是以甲基丙烯酸羥基烷基酯作為單體單元進(jìn)行（共）聚合 而成的合成高分子，是側(cè)鏈具有羥基的化合物。
[0094] 關(guān)于聚合物，為了提高滅菌時(shí)對(duì)分離膜的聚乙烯吡咯烷酮的保護(hù)效果，期望大量 賦予，但從控制透水性能等的膜的分離特性、強(qiáng)伸長(zhǎng)率等力學(xué)物性的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選少量賦 予，因此需要權(quán)衡考慮兩者來(lái)研究適當(dāng)賦予的量。
[0095] 分離功能表面的聚合物的存在量從對(duì)聚乙烯吡咯烷酮的保護(hù)效果、控制透水性能 等的膜的分離特性、強(qiáng)伸長(zhǎng)率等力學(xué)物性的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選為在分離膜功能表面檢出的聚 乙烯吡咯烷酮的量的〇. 9倍?5倍、更優(yōu)選為1倍?3倍。
[0096] 本實(shí)施方式中，分離功能表面的聚合物的存在量可以通過(guò)以下的實(shí)施例記載的方 法來(lái)測(cè)定。
[0097] 本實(shí)施方式中，作為將作為分離膜基材的聚合物賦予至分離膜的方法，適合使用 如下方法：將聚合物混合溶解于分離膜制膜時(shí)的紡絲原液中進(jìn)行紡絲的方法、將聚合物混 合溶解于分離膜制膜時(shí)的中空內(nèi)液中進(jìn)行紡絲的方法、以及將溶解有聚合物的涂覆液涂布 于分離膜的方法等。
[0098] 這些方法之中，從分離膜的力學(xué)特性的觀點(diǎn)出發(fā)，混合溶解在分離膜制膜時(shí)的中 空內(nèi)液中進(jìn)行紡絲的方法或者涂布的方法是簡(jiǎn)便的，聚合物的使用量少、能夠?qū)嵤?br> [0099] 例如，作為將聚合物混合溶解于分離膜制膜時(shí)的中空內(nèi)液中進(jìn)行紡絲的方法，通 過(guò)將溶解有聚合物的中空內(nèi)液與包含聚砜系樹脂和聚乙烯吡咯烷酮和溶劑的制膜紡絲原 液同時(shí)從口中有管（tube in orifice)型噴絲頭中噴出，從而能夠使聚合物覆蓋于在分離功 能表面存在的聚乙烯吡咯烷酮。
[0100] 作為將涂覆液涂布于分離膜的方法，通過(guò)針對(duì)分離膜、適合的是針對(duì)將分離膜制 膜并安裝至血液處理器進(jìn)行成型后針對(duì)分離功能表面通液溶解有聚合物的涂覆液而使其 接觸，從而能夠覆蓋。
[0101] 〈水分含有率〉
[0102] 本實(shí)施方式中，可提供即使在干燥狀態(tài)下進(jìn)行輻射線滅菌其血液相容性也優(yōu)異、 從內(nèi)表面溶出的硝酸根離子的溶出量得以降低的血液處理用分離膜以及安裝有該膜的血 液處理器，但本實(shí)施方式中，干燥狀態(tài)是指分離膜的水分含有率為10 %以下的狀態(tài)。從保存 時(shí)產(chǎn)生微生物、發(fā)霉等的觀點(diǎn)出發(fā)，適合的是，分離膜的水分含有率也為10%以下。另外，分 離膜的水分含有率超過(guò)10%時(shí)，有時(shí)在保存中顯示出結(jié)露等，在外觀上是不優(yōu)選的。進(jìn)而， 質(zhì)量也變大、在用設(shè)備等纏繞搬運(yùn)時(shí)是不適合的。
[0103] 本實(shí)施方式中，通過(guò)使用加熱水蒸汽對(duì)利用紡絲而得到的分離膜進(jìn)行干燥，能夠 使水分含有率為10%以下。另外，通過(guò)使用熱風(fēng)等利用通常的方法針對(duì)覆蓋了具備抑制聚 乙烯吡咯烷酮因輻射線照射而劣化的作用的聚合物的分離膜進(jìn)行干燥，能夠使水分含有率 為10%以下。
[0104] 本實(shí)施方式中，水分含有率可以通過(guò)以下的實(shí)施例記載的方法進(jìn)行測(cè)定。
[0105] 另外，本實(shí)施方式中，將不干膜用加熱水蒸汽進(jìn)行干燥后，通過(guò)在水分含有率為 10%以下的干燥狀態(tài)下進(jìn)行輻射線滅菌或者在將具備抑制聚乙烯吡咯烷酮輻射線劣化的 作用的聚合物覆蓋于分離功能表面、水分含有率為10%以下的干燥狀態(tài)下進(jìn)行輻射線滅 菌，能夠獲得如下的血液處理用分離膜，其中，在至少由聚砜系樹脂和聚乙烯吡咯烷酮形成 的分離膜中，從干燥狀態(tài)使其含水時(shí)含水達(dá)到飽和的時(shí)刻，存在于分離功能表面的水中的 中間水所占的存在比率為40 %以上，生物相容性優(yōu)異、從內(nèi)表面溶出的硝酸根離子的溶出 量少。
[0106] 〈血液處理器〉
[0107] 本實(shí)施方式的血液處理器為安裝有本實(shí)施方式的分離膜的血液處理器，可用于血 液透析、血液過(guò)濾、血液過(guò)濾透析、血液成分分級(jí)、供氧、以及血漿分離等體外循環(huán)式的血液 凈化療法。
[0108] 用安裝有在干燥狀態(tài)下實(shí)施了輻射線滅菌處理的分離膜、即本實(shí)施方式的分離膜 的血液處理器進(jìn)行血液處理時(shí)，由于分離膜在使干燥狀態(tài)的分離膜含水時(shí)的含水達(dá)到飽和 的時(shí)刻的、存在于分離功能表面的水中的中間水所占的存在比率為40 %以上，因此血液相 容性良好、從內(nèi)表面溶出的硝酸根離子的溶出量少。
[0109] 作為血液處理器，優(yōu)選在血液透析器、血液過(guò)濾器、血液過(guò)濾透析器等中使用，更 優(yōu)選用作它們的持續(xù)用途即持續(xù)式血液透析器、持續(xù)式血液過(guò)濾器、持續(xù)式血液過(guò)濾透析 器。根據(jù)各用途來(lái)確定分離膜的尺寸、分級(jí)性等詳細(xì)規(guī)格。
[0110] 作為安裝于血液處理器的分離膜的形狀，優(yōu)選具有中空形狀。另外，從透過(guò)性能的 觀點(diǎn)出發(fā)，進(jìn)一步優(yōu)選賦予了卷曲。
[0111] 〈血液處理用分離膜的制造方法〉
[0112] 本實(shí)施方式的血液處理用分離膜的制造方法包括如下工序：制造至少由聚砜系樹 脂和聚乙烯吡咯烷酮形成的分離膜的制膜工序；使用加熱水蒸汽將不干膜干燥至分離膜的 水分含有率為10%以下的工序；以及，進(jìn)行輻射線滅菌的工序。
[0113] 或者，本實(shí)施方式的血液處理用分離膜的制造方法包括如下工序：制造至少由聚 砜系樹脂和聚乙烯吡咯烷酮形成的分離膜的制膜工序；將分離膜干燥至其水分含有率為 10 %以下的工序；以及，對(duì)至少分離功能表面具有聚合物的分離膜進(jìn)行輻射線滅菌的工序， 所述聚合物具備抑制聚乙烯吡咯烷酮的輻射線劣化的作用。
[0114] 關(guān)于分離膜，使用至少包含聚砜系樹脂和聚乙烯吡咯烷酮的制膜紡絲原液，利用 通常的方法進(jìn)行制膜而得到分離膜。
[0115] 作為制膜紡絲原液，可以通過(guò)將聚砜系樹脂和聚乙烯吡咯烷酮溶解于溶劑來(lái)制 備。
[0116] 作為所述溶劑，例如可列舉出二甲基乙酰胺、二甲基亞砜、N-甲基-2-吡咯烷酮、 二甲基甲酰胺、環(huán)丁砜、以及二噁烷等。
[0117] 作為溶劑，可以使用1種，也可以使用兩種以上的混合溶劑。
[0118] 制膜紡絲原液中的聚砜系樹脂的濃度只要在能夠制膜且所得膜具有作為透過(guò)膜 的性能的濃度范圍內(nèi)就沒(méi)有特別限定，優(yōu)選為5?35質(zhì)量％、更優(yōu)選為10?30質(zhì)量％。在 實(shí)現(xiàn)高透水性能的情況下，聚砜系樹脂濃度低時(shí)較好，進(jìn)一步優(yōu)選為10?25質(zhì)量％。
[0119] 制膜紡絲原液中的聚乙烯吡咯烷酮濃度按照聚乙烯吡咯烷酮相對(duì)于聚砜系樹脂 的混合比率達(dá)到優(yōu)選27質(zhì)量％以下、更優(yōu)選18?27質(zhì)量％、進(jìn)一步優(yōu)選20?27質(zhì)量％ 的方式進(jìn)行調(diào)整。
[0120] 通過(guò)使聚乙烯吡咯烷酮相對(duì)于聚砜的混合比率為27質(zhì)量％以下，能夠抑制聚乙 烯吡咯烷酮的溶出量。另外，適合的是，通過(guò)使其為18質(zhì)量％以上，能夠?qū)⒎蛛x功能表面的 聚乙烯吡咯烷酮濃度控制在適合的范圍內(nèi)，能夠提高抑制蛋白質(zhì)吸附的效果，血液相容性 優(yōu)異。
[0121] 使用制膜紡絲原液，利用通常使用的方法來(lái)制成平膜、中空纖維膜。若以中空纖維 膜為例進(jìn)行說(shuō)明，使用口中有管型的噴絲頭，將制膜紡絲原液從該噴絲頭的口中噴出至空 中，同時(shí)將用于凝固該制膜紡絲原液的中空內(nèi)液從管中噴出至空中。中空內(nèi)液可以使用水 或者以水為主體的液體，通常合適使用在制膜紡絲原液中使用的溶劑與水的混合溶液。例 如，可以使用20?70質(zhì)量％的二甲基乙酰胺水溶液等。
[0122] 通過(guò)調(diào)整制膜紡絲原液噴出量和中空內(nèi)液噴出量，能夠?qū)⒅锌绽w維膜的內(nèi)徑和膜 厚調(diào)整至期望的值。
[0123] 中空纖維膜的內(nèi)徑在血液處理用途中通常為170?250 μ m即可，優(yōu)選為180? 220 μ m。從作為透過(guò)膜的通過(guò)物質(zhì)移動(dòng)阻抗來(lái)擴(kuò)散去除低分子量物質(zhì)的的效率的觀點(diǎn)出 發(fā)，中空纖維膜的膜厚優(yōu)選為50 μ m以下。另外，從強(qiáng)度的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選為10 μ m以上。
[0124] 從噴絲頭與中空內(nèi)液同時(shí)噴出的制膜紡絲原液在氣隙部移行，并被導(dǎo)入到設(shè)置在 噴絲頭下部的以水作為主體的凝固浴中，并且，浸漬一定時(shí)間而結(jié)束凝固。此時(shí)，用制膜紡 絲原液噴出線速度與牽引速度之比表示的牽伸比（draft)優(yōu)選為1以下。
[0125] 氣隙是指噴絲頭與凝固浴之間的空間，制膜紡絲原液由于從噴絲頭同時(shí)噴出的中 空內(nèi)液中的水等不良溶劑成分而從內(nèi)表面?zhèn)乳_始凝固。凝固開始時(shí)，形成平滑的分離膜表 面、分離膜結(jié)構(gòu)變得穩(wěn)定，因此牽伸比優(yōu)選為1以下、更優(yōu)選為〇. 95以下。
[0126] 接著，通過(guò)利用熱水等進(jìn)行清洗而去除殘留在中空纖維膜中的溶劑后，將分離膜 以濕式狀態(tài)卷取后，以調(diào)整長(zhǎng)度和條數(shù)來(lái)達(dá)到期望膜面積的束的形式包裝至PE等薄膜，將 分離膜束放入干燥室內(nèi)，向干燥室中導(dǎo)入加熱水蒸汽并進(jìn)行干燥。
[0127] 關(guān)于清洗，為了去除不需要的聚乙烯吡咯烷酮，優(yōu)選用60°C以上的熱水實(shí)施120 秒以上，更優(yōu)選用70°C以上的熱水清洗150秒以上。
[0128] 加熱水蒸汽在常壓下減壓下導(dǎo)入均可，從干燥時(shí)間的短時(shí)間化、抑制熱分解的觀 點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選為反轉(zhuǎn)溫度（與濕度無(wú)關(guān)，蒸發(fā)速度變得相等的點(diǎn)）以上且200°C以下。
[0129] 為了在后續(xù)工序中用聚氨酯樹脂進(jìn)行包埋，另外，在本實(shí)施方式中，為了在干燥狀 態(tài)下進(jìn)行輻射線滅菌，因此使分離膜的水分含有率為10%以下。
[0130] 經(jīng)由以上工序得到的中空纖維膜束供于組件制造工序。在該工序中，將其填充于 在側(cè)面的兩端部附近具有兩根噴嘴的筒狀容器中，兩端部被聚氨酯樹脂包埋。接著，切斷已 固化的聚氨酯部分，加工成中空纖維膜已開口的端部。在該兩端部裝填具有用于導(dǎo)入（導(dǎo) 出）液體的噴嘴的頭部帽（head cap)，組裝成血液處理器的形狀。
[0131] 接著，對(duì)安裝有利用加熱水蒸汽從不干膜的狀態(tài)進(jìn)行干燥而得到的中空纖維分離 膜的血液處理器實(shí)施輻射線滅菌處理。輻射線滅菌法中可以使用電子射線、伽瑪射線、X射 線等，均可使用。輻射線的輻射劑量在電子射線、伽瑪射線的情況下通常為15?50kGy，優(yōu) 選以20?40kGy的劑量范圍進(jìn)行照射。經(jīng)由輻射線滅菌等滅菌工序，完成血液處理器。
[0132] 另一方面，在本實(shí)施方式中，通過(guò)將聚合物覆蓋于分離膜而得到的、在分離功能表 面具有聚合物的中空纖維分離膜的制造方法可以使具備抑制聚乙烯吡咯烷酮輻射線劣化 的作用的聚合物以期望濃度溶解在用于使紡絲原液凝固的中空內(nèi)液中，從而將聚合物覆蓋 于聚乙烯吡咯烷酮。作為聚合物在中空內(nèi)液中的濃度，對(duì)于聚甲基丙烯酸羥基丙酯、聚甲基 丙烯酸羥基乙酯等合成高分子而言，作為適合的范圍，只要是中空內(nèi)液的〇. 005質(zhì)量％?1 質(zhì)量％即可，更優(yōu)選為0. 01質(zhì)量％?0. 1質(zhì)量％。另一方面，對(duì)于海藻酸鈉、透明質(zhì)酸等天 然高分子而言，由于在水中的溶解性高于上述合成高分子、覆膜形成能力高，因此作為適合 的范圍，只要是中空內(nèi)液的0. 001質(zhì)量％?1質(zhì)量％即可，更優(yōu)選為0. 005質(zhì)量％?0. 1質(zhì) 量％。
[0133] 中空內(nèi)液的粘度高時(shí)，在使用前可以對(duì)聚合物進(jìn)行酸水解等來(lái)調(diào)整分子量并使 用。
[0134] 通過(guò)使含有聚合物的中空內(nèi)液噴出，能夠使聚合物覆蓋于內(nèi)表面存在的聚乙烯吡 咯烷酮。
[0135] 關(guān)于中空纖維膜的內(nèi)徑，在血液處理用途中，通常為170?250 μ m即可，優(yōu)選為 180?220 μ m。從作為透過(guò)膜的通過(guò)物質(zhì)移動(dòng)阻抗來(lái)擴(kuò)散去除低分子量物質(zhì)的效率的觀點(diǎn) 出發(fā)，中空纖維膜的膜厚優(yōu)選為50 μ m以下。另外，從強(qiáng)度的觀點(diǎn)出發(fā)，優(yōu)選為10 μ m以上。
[0136] 接著，通過(guò)利用熱水等進(jìn)行清洗而去除中空纖維膜中殘留的溶劑后，連續(xù)地導(dǎo)入 至干燥機(jī)內(nèi)，從而得到用熱風(fēng)等進(jìn)行了干燥的中空纖維膜。從凝固至干燥的工序中，在中空 內(nèi)液中存在的聚合物覆蓋于在分離功能表面存在的聚乙烯吡咯烷酮。
[0137] 關(guān)于清洗，為了去除不需要的聚乙烯吡咯烷酮，優(yōu)選用60°C以上的熱水實(shí)施120 秒以上，更優(yōu)選用70°C以上的熱水清洗150秒以上。
[0138] 為了在后續(xù)工序中用聚氨酯樹脂進(jìn)行包埋，另外，在本實(shí)施方式中，為了在干燥狀 態(tài)下進(jìn)行輻射線滅菌，因此使分離膜的水分含有率為10%以下。
[0139] 經(jīng)由以上工序得到的中空纖維膜以調(diào)整長(zhǎng)度和條數(shù)來(lái)達(dá)到期望膜面積的束的形 式供于組件制造工序，將其填充于在側(cè)面的兩端部附近具有兩根噴嘴的筒狀容器中，兩端 部被聚氨酯樹脂包埋。接著，切斷已固化的聚氨酯部分，加工成中空纖維膜已開口的端部。 在該兩端部填充具有用于導(dǎo)入（導(dǎo)出）液體的噴嘴的頭部帽，組裝成血液處理器的形狀。
[0140] 另一方面，組裝成組件后，使用包含聚合物的涂覆液注入至中空膜內(nèi)，從而也能夠 將聚合物覆蓋于在分離功能表面存在的聚乙烯吡咯烷酮。此時(shí)，除了使用不含聚合物的中 空內(nèi)液進(jìn)行制膜之外，利用與使用含聚合物的內(nèi)液進(jìn)行制膜時(shí)相同的工序，組裝成血液處 理器的形狀。
[0141] 涂覆液只要是不會(huì)溶解聚砜的溶劑且能夠溶解聚合物的涂覆液，就沒(méi)有特別限 定，從工序安全性以及在干燥工序中的處理長(zhǎng)處出發(fā)，優(yōu)選為水、醇水溶液。從沸點(diǎn)、毒性的 觀點(diǎn)出發(fā)，可適合地使用水和乙醇水溶液、異丙醇水溶液。涂覆液中的聚合物濃度為涂覆液 的0. 001質(zhì)量％?1質(zhì)量％即可，更優(yōu)選為0. 005質(zhì)量％?0. 1質(zhì)量％。
[0142] 涂覆液由具有噴嘴的頭部帽進(jìn)行注入，接著，使用壓縮空氣來(lái)去除多余的溶液。干 燥可以在之后通過(guò)減壓干燥也可以通過(guò)加熱干燥直至重量不變?yōu)橹埂＜訜岣稍锏臏囟戎灰?是組件的部件不會(huì)劣化的溫度，則只是與工序時(shí)間之間的權(quán)衡，因此可以適當(dāng)設(shè)定。
[0143] 接著，對(duì)安裝有通過(guò)將聚合物覆蓋于分離膜而得到的、在分離功能表面具有聚合 物的中空纖維分離膜的血液處理器實(shí)施輻射線滅菌處理。輻射線滅菌法中可以使用電子射 線、伽瑪射線、X射線等，均可使用。輻射線的輻射劑量在電子射線、伽瑪射線的情況下通常 為15?50kGy，優(yōu)選以20?40kGy的劑量范圍進(jìn)行照射。經(jīng)由輻射線滅菌等滅菌工序，完 成血液處理器。
[0144] 實(shí)施例
[0145] 以下示出實(shí)施例和比較例來(lái)具體說(shuō)明本發(fā)明，但本發(fā)明不限定于這些實(shí)施例。需 要說(shuō)明的是，本實(shí)施例中使用的測(cè)定方法如下所示。
[0146] [在使干燥狀態(tài)的分離膜含水時(shí)的含水達(dá)到飽和的時(shí)刻，存在于分離功能表面的 水中的中間水所占的存在比率的計(jì)算]
[0147] 該中間水的存在比率的計(jì)算是依照（I)IR測(cè)定、（2)含水達(dá)到飽和的時(shí)刻的決定、 (3)基于化學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)的數(shù)據(jù)分析的步驟來(lái)進(jìn)行的。
[0148] (I)IR 測(cè)定
[0149] 利用表1記載的條件實(shí)施時(shí)間分辨IR測(cè)定。取樣的步驟如下所示。通過(guò)將中空 形狀分離膜的內(nèi)表面用蒸餾水相對(duì)于I. 5m2以lOOmL/min清洗5分鐘之后，將中空形狀分 離膜的外表面以500mL/min清洗2分鐘，進(jìn)行預(yù)充。拆解預(yù)充后的血液處理器，將所取樣的 中空形狀分離膜（試樣）預(yù)先凍結(jié)干燥，在溫度23°C、濕度50%的恒溫恒濕室中靜置24小 時(shí)以上，將達(dá)到平衡水分率的樣品（記作"干燥狀態(tài)"。）供于測(cè)定。
[0150] 1)將直徑為40πιπιΦ的KIRIYAMA濾紙（No. 5C，保留顆粒為1 μ m)切割成1/8的扇 型。
[0151] 2)將試樣用剃刀打開，使中空纖維分離功能表面朝上，如圖1那樣地放置在濾紙 上。
[0152] 3)使ATR晶體接觸中空纖維分離功能表面，在扇型濾紙的圓弧側(cè)的端部使用微量 注射器滴加 13?15 μ L的蒸餾水，水浸透至中空纖維，直至OH峰達(dá)到飽和的時(shí)刻之后，實(shí) 施時(shí)間分辨IR測(cè)定。
[0153] [表 1]
[0154] 時(shí)間分辨IR測(cè)定的測(cè)定條件
[0155]

【權(quán)利要求】
1. 一種血液處理用分離膜，其為至少由聚砜系樹脂和聚乙烯吡咯烷酮形成的血液處理 用分離膜， 在使干燥狀態(tài)的分離膜含水時(shí)的含水達(dá)到飽和的時(shí)刻，存在于分離功能表面的水中的 中間水所占的存在比率為40%以上，水分含有率為10%以下，分離膜進(jìn)行了輻射線滅菌。
2. 根據(jù)權(quán)利要求1所述的血液處理用分離膜，其中，從內(nèi)表面溶出的硝酸根離子的溶 出量為〇? 2ppm以下。
3. 根據(jù)權(quán)利要求1或2所述的血液處理用分離膜，其中，至少在分離功能表面具有具備 抑制聚乙烯吡咯烷酮輻射線劣化的作用的聚合物。
4. 根據(jù)權(quán)利要求1?3中任一項(xiàng)所述的血液處理用分離膜，其以15?50kGy的輻射劑 量進(jìn)行了輻射線滅菌。
5. 根據(jù)權(quán)利要求3或4所述的血液處理用分離膜，其中，具備抑制聚乙烯吡咯烷酮輻射 線劣化的作用的聚合物為選自由聚甲基丙烯酸羥基烷基酯和多糖類的鈉鹽組成的組中的 至少1種。
6. -種血液處理器，其安裝有權(quán)利要求1?5中任一項(xiàng)所述的血液處理用分離膜。
7. -種血液處理用分離膜的制造方法，該血液處理用分離膜至少由聚砜系樹脂和聚乙 烯吡咯烷酮形成，其包括如下工序： 制造至少由聚砜系樹脂和聚乙烯吡咯烷酮形成的分離膜的制膜工序； 使用加熱水蒸汽將不干膜干燥至分離膜的水分含有率為10%以下的工序；以及 對(duì)所述干燥分離膜進(jìn)行輻射線滅菌的工序。
8. -種血液處理用分離膜的制造方法，該血液處理用分離膜至少由聚砜系樹脂和聚乙 烯吡咯烷酮形成，其包括如下工序： 制造至少由聚砜系樹脂和聚乙烯吡咯烷酮形成的分離膜的制膜工序； 將分離膜干燥至其水分含有率為10%以下的工序；以及 對(duì)在分離功能表面具有聚合物的分離膜進(jìn)行輻射線滅菌的工序，所述聚合物具備抑制 聚乙烯吡咯烷酮的輻射線劣化的作用。
9. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制造方法，其包括：使至少包含聚砜系樹脂和聚乙烯吡咯烷 酮的制膜紡絲原液與包含所述聚合物的中空內(nèi)液噴出來(lái)進(jìn)行紡絲，從而將所述聚合物覆蓋 于分離功能表面的工序。
10. 根據(jù)權(quán)利要求8所述的制造方法，其包括：向至少由聚砜系樹脂和聚乙烯吡咯烷酮 形成的分離膜注入包含所述聚合物的涂覆液，從而將所述聚合物覆蓋于分離功能表面的工 序。
【文檔編號(hào)】B01D71/08GK104363933SQ201380030872
【公開日】2015年2月18日 申請(qǐng)日期:2013年6月11日 優(yōu)先權(quán)日:2012年6月11日
【發(fā)明者】一貴浩, 小泉智德, 服部真貴子, 坂部輝御 申請(qǐng)人:旭化成醫(yī)療株式會(huì)社