一種應(yīng)用于雷帕霉素分離的吸附劑的制備方法
【專利摘要】一種應(yīng)用于雷帕霉素分離的吸附劑的制備方法。發(fā)明了一種應(yīng)用于雷帕霉素分離的吸附劑的制備方法：在反應(yīng)釜中，打入純水，加入一定量的分散劑，引發(fā)劑，甲基丙烯酸甲酯／N，N-亞甲基雙丙烯酰胺／1，1-二氟-2，2-二氯乙烯／馬來酸，致孔劑等，升溫至反應(yīng)溫度，待反應(yīng)結(jié)束.烘干，抽提致孔劑，烘干收袋.本發(fā)明在聚合中引入少量1，1-二氟-2，2-二氯乙烯，馬來酸作為共聚單體，以提高樹脂與雷帕霉素的相容性，以及樹脂骨架地耐高溫，酸堿腐蝕的能力，從而提高了聚合物顆粒的強度.對紅霉素分離效果好，選擇性強。含氟基團(tuán)的引入，使樹脂骨架耐腐蝕性增強，球體表面受到保護(hù)，從而延長了使用壽命。
【專利說明】一種應(yīng)用于雷帕霉素分離的吸附劑的制備方法
【技術(shù)領(lǐng)域】
[0001]本發(fā)明涉及一種樹脂吸附劑的制備方法，特別是一種應(yīng)用于雷帕霉素分離的吸附劑的制備方法。
【背景技術(shù)】
[0002]雷帕霉素(Rapamycin, RAPA),又名西羅莫司(Sirolimus),是一種新型大環(huán)內(nèi)酯類免疫抑制劑。RAPA的分子式為C51H79N013，分子量991，為白色固體結(jié)晶，熔點為183-185°C，親脂性，溶解于甲醇、乙醇、丙酮、氯仿等有機溶劑，極微溶于水，幾乎不溶于乙醚。RAPA通過不同的細(xì)胞因子受體阻斷信號傳導(dǎo)，阻斷T淋巴細(xì)胞及其他細(xì)胞由Gl期至S期的進(jìn)程，從而發(fā)揮免疫抑制效應(yīng)。隨著器官移植數(shù)量的增加，用于器官移植后減少排異反應(yīng)的免疫抑制劑類藥物也呈現(xiàn)快速增長趨勢，特別是雷帕霉素等新的產(chǎn)品正在逐漸成為器官移植用免疫抑制劑主流產(chǎn)品，而作為一種新型的抗排斥反應(yīng)藥物，以雷帕霉素為原料的制劑在國內(nèi)剛剛上市。國內(nèi)由于用藥水平起步較晚，此類產(chǎn)品技術(shù)開發(fā)周期較長，特別是現(xiàn)有生產(chǎn)工藝的不盡完善等因素，嚴(yán)重影響了雷帕霉素的技術(shù)和生產(chǎn)水平提高，由于生產(chǎn)能力較小，現(xiàn)有產(chǎn)量尚不能滿足國內(nèi)需求。目前我國雷帕霉素制劑依靠進(jìn)口為主，進(jìn)口量呈現(xiàn)逐年增加的趨勢。以該產(chǎn)品為原料制成的制劑在中國市場上市后，產(chǎn)品市場容量巨大，市場前景引人注目。
[0003]CN 102433364提供了一種微生物發(fā)酵法制取雷帕霉素的工藝，其中，包括以下步驟:先在斜面培養(yǎng)基中培養(yǎng)吸水鏈霉，然后轉(zhuǎn)接于新鮮種子培養(yǎng)基中進(jìn)行培養(yǎng)；將經(jīng)所述種子培養(yǎng)基培養(yǎng)的菌株按照2%的接種量接種至新鮮的發(fā)酵培養(yǎng)基中進(jìn)行發(fā)酵培養(yǎng)，得到含雷帕霉素的發(fā)酵液，利用雷帕霉素在水和有機溶劑中的溶解度差異，對含雷帕霉素的發(fā)酵液進(jìn)行分離和純化。雷帕霉素粗品溶解后上硅膠柱進(jìn)行層析純化，用丙酮的己烷溶液(丙酮30% )進(jìn)行洗脫，收集含有雷帕霉素的洗脫液，濃縮洗脫液后加入雷帕霉素晶體作為種子，將濃縮液冷卻至0-5°C，攪拌I小時后靜置結(jié)晶，重結(jié)晶獲得的雷帕霉素產(chǎn)品過濾后干燥獲得雷帕霉素終產(chǎn)品。
[0004]CN 101133065描述了純化的雷帕霉素和用于獲得純化雷帕霉素的方法，其包括:
(a)在有適宜堿存在的條件下，于惰性溶劑中用三甲基氯硅烷處理雷帕霉素，從而提供雷帕霉素31,42-雙-O- 二甲基甲娃燒基釀；(b)過濾雷帕霉素31,42-雙-O- 二甲基甲娃燒基醚；(c)在庚烷中萃取雷帕霉素31，42-雙-O-三甲基甲硅烷基醚；(d)洗滌萃取過的雷帕霉素31，42_雙-O-三甲基甲硅烷基醚；并(e)用酸使萃取過的雷帕霉31，42_雙-O-三甲基甲硅烷基醚脫保護(hù)，從而產(chǎn)生雷帕霉素。
[0005]雷帕霉素的發(fā)酵產(chǎn)量低，從發(fā)酵液中分離提取雷帕霉素的難度較大?，F(xiàn)有工藝的最大缺陷就是分離效率較低、能耗較高、廢水污染嚴(yán)重等。采用樹脂吸附工藝則可望克服這些缺陷，不過要求樹脂的吸附容量及其對色素的選擇去除能力相對較高，普通吸附樹脂難于達(dá)到這一要求。通常，樹脂的比表面積、樹脂孔結(jié)構(gòu)及樹脂的極性等對有機物的吸附影響較大。雷帕霉素為弱極性物質(zhì)，根據(jù)“類似物吸附類似物”的原則，應(yīng)以非極性或弱極性的大孔樹脂吸附效果更佳。同時，當(dāng)吸附樹脂具有適宜孔徑能確保溶質(zhì)分子良好擴散的條件下，樹脂比表面積越大，吸附量也就越大。具有較大比表面積的弱極性大孔吸附樹脂對雷帕霉素的吸附量較高.
【發(fā)明內(nèi)容】

[0006]目的在于針對從雷帕霉素發(fā)酵液分離雷帕霉素對吸附分離材料的基本要求，提供一種應(yīng)用于雷帕霉素分離的吸附劑的制備方法，同時公開其制備方法。
[0007]在反應(yīng)釜中，打入純水，加入一定量的分散劑，引發(fā)劑，甲基丙烯酸甲酯/ N, N-亞甲基雙丙烯酰胺/ 1，1-二氟-2，2-二氯乙烯/馬來酸等單體，致孔劑等，升溫至反應(yīng)溫度，待反應(yīng)結(jié)束.烘干，抽提致孔劑，烘干收袋.本發(fā)明在聚合中引入少量1，1_ 二氟-2，2-二氯乙烯，馬來酸作為共聚單體，以提高樹脂與雷帕霉素的相容性，以及樹脂骨架地耐高溫，酸堿腐蝕的能力。
[0008]本發(fā)明提供一種應(yīng)用于雷帕霉素分離的吸附劑的制備方法，通過以下步驟實現(xiàn):步驟1.水相的配制
[0009]按重量份計，在壓力反應(yīng)釜中內(nèi)加入100份純水0.5-2份有機化學(xué)分散劑(優(yōu)選
0.5份)，攪拌均勻；
[0010]所述化學(xué)分散劑選自聚乙烯醇、明膠或羥甲基纖維素等。
[0011]步驟2.油相的配制
[0012]按重量份計，將100份甲基丙烯酸甲酯、30-100份(優(yōu)選70份)N，N-亞甲基雙丙烯酰胺、3-10份(優(yōu)選6份)1，1- 二氟-2，2- 二氯乙烯，3-10份(優(yōu)選5份)馬來酸混合，再加入0.5-3份過氧化物引發(fā)劑(優(yōu)選2份)、10-40份致孔劑，攪拌均勻；
[0013]步驟3.懸浮聚合反應(yīng)
[0014]將步驟2燒杯中配好的油相溶液加到步驟I中裝有已配制水相的壓力反應(yīng)釜中，在60-95°C反應(yīng)7-20h，反應(yīng)結(jié)束后放料，水洗微球至水清澈，烘干后將致孔劑抽提干凈，得到產(chǎn)品.[0015]步驟2所述的1，1-二氟-2，2-二氯乙烯結(jié)構(gòu)式見式(I)，為市售產(chǎn)品，如杭州寶凱生物化學(xué)品有限公司生產(chǎn)的1，1- 二氟-2，2- 二氯乙烯產(chǎn)品。
[0016]CF2=CCl2 (I)
[0017]步驟2所述的馬來酸結(jié)構(gòu)式見式(2)，為市售產(chǎn)品，如鄭州天耀科技有限公司生產(chǎn)的馬來酸產(chǎn)品。
[0018]Ho2CCH=CHCo2H (2)
[0019]步驟2所述的過氧化物引發(fā)劑優(yōu)選過氧化苯甲酰。
[0020]步驟2所述的致孔劑是良溶劑或非良溶劑或混合溶劑，如白油，溶劑油，甲苯等，優(yōu)選甲苯。
[0021]本發(fā)明的有益效果:
[0022]I):通過本發(fā)明方法制得的一種應(yīng)用于雷帕霉素分離的吸附劑對雷帕霉素相容性好，對雷帕霉素分離效果好，選擇性強。
[0023]2)含氟基團(tuán)的引入，使樹脂骨架耐腐蝕性增強，球體表面受到保護(hù)，從而延長了使用壽命。【具體實施方式】
[0024]以下實施例僅僅是進(jìn)一步說明本發(fā)明，并不是限制本發(fā)明保護(hù)的范圍。
[0025]實施例1
[0026]步驟1.水相的配制
[0027]按重量份計，在壓力反應(yīng)釜內(nèi)加入100份純水，0.5份明膠，攪拌均勻。
[0028]步驟2.油相的配制
[0029]將以下比例的油相組分在燒杯中混合，攪拌均勻；
[0030
【權(quán)利要求】
1.一種應(yīng)用于雷帕霉素分離的吸附劑的制備方法，其特征在于包括以下步驟: 步驟1.水相的配制 按重量份計，在壓力反應(yīng)釜中內(nèi)加入100份純水0.5-2份有機化學(xué)分散劑(優(yōu)選0.5份)，攪拌均勻； 所述化學(xué)分散劑選自聚乙烯醇、明膠或羥甲基纖維素等。 步驟2.油相的配制 按重量份計，將100份甲基丙烯酸甲酯、30-100份(優(yōu)選70份)N，N-亞甲基雙丙烯酰胺、3-10份(優(yōu)選6份)1，1- 二氟-2，2- 二氯乙烯，3-10份(優(yōu)選5份)馬來酸混合，再加入0.5-3份過氧化物引發(fā)劑(優(yōu)選2份)、10-40份致孔劑，攪拌均勻； 步驟3.懸浮聚合反應(yīng) 將步驟2燒杯中配好的油相溶液加到步驟I中裝有已配制水相的壓力反應(yīng)釜中，在.70-10(TC反應(yīng)10_20h，反應(yīng)結(jié)束后放料，水洗微球至水清澈，烘干后將致孔劑抽提干凈，得到產(chǎn)品.
2.一種應(yīng)用于雷帕霉素分離的吸附劑的制備方法，其特征在于共聚單體包括1，1_ 二氣_2，2_ 二氣乙稀，I, 1-二氣-2, 2_ 二氣乙稀結(jié)構(gòu)式見式(I): CF2=CCl2 (I)
3.一種應(yīng)用于雷帕霉素分離的吸附劑的制備方法，其特征在于共聚單體包括馬來酸，馬來酸結(jié)構(gòu)式見式(2): Ho2CCH=CHCo2H (2)
4.根據(jù)權(quán)利要求1-3之一所述制備方法獲得的一種應(yīng)用于雷帕霉素分離的吸附劑的制備方法。
【文檔編號】B01J20/26GK103752288SQ201410035278
【公開日】2014年4月30日 申請日期:2014年1月22日 優(yōu)先權(quán)日:2014年1月22日
【發(fā)明者】王琪宇, 張玲 申請人:王金明