本發(fā)明屬于多相催化領(lǐng)域，適用于催化β-酮酸酯不對稱加氫反應的手性含膦有機聚合物負載金屬的多相催化劑的制備方法。
背景技術(shù)：
過渡金屬絡(luò)合物催化的含有碳-碳雙鍵(C＝C)、碳氧雙鍵(C＝O)以及碳氮雙鍵(C＝N)的不飽和化合物與氫氣分子發(fā)生的不對稱氫化反應是合成光學活性化合物的重要方法。該方法高效、高原子經(jīng)濟性和環(huán)境友好，經(jīng)過四十多年的發(fā)展，不對稱催化氫化已成功應用于包括手性氨基酸、手性醇、手性胺、手性羧酸等多種類型手性化合物的不對稱合成。僅以醫(yī)藥為例，2012年手性藥物的市場規(guī)模達到2000億美元，除了消旋體拆分，通過不對稱催化合成方法合成的手性藥物超過50％。
從1968年首次報道勻相催化不對稱氫化到如今，均相催化一直在研究，其具有的高活性和高的對映體選擇性，使得目前在工業(yè)應用中得到廣泛的應用。但其顯著地缺點是催化劑成本高，同時生成的精細化學品中有催化劑的殘留，而在醫(yī)藥等產(chǎn)品中金屬含量等需要嚴格控制，從而在多方面增加了勻相不對稱催化的成本。從而在工業(yè)生產(chǎn)需求、環(huán)保需求以及產(chǎn)品安全需求方面一起推動了多相不對稱催化劑的研究。
多相催化加氫反應的研究重點在于非均相化方法及金屬與配體的結(jié)合方式。目前進行了很多嘗試，按照催化劑多相化的方法，有以下幾種：將手性配體官能團化修飾后，錨接在Al2O3SiO2等無機載體上，后負載催化劑；將手性配體官能團化后，應用于水-有機溶劑或離子液體等其它兩相反應體系；將配體官能團修飾后，進行自主裝形成金屬有機骨架聚合物，共價有機聚合物等一些具有大比表面積的多孔材料，后負載金屬得到的催化劑。尤其對手性多孔有機材料而言，由于手性配體可以均勻分散在有機骨架中，有利于提高配位金屬的分散度，提高多相不對稱反應的催化活性。同時這種多相不對稱催化劑可以很好地防止配體與金屬的流失，提高催化劑的反應穩(wěn)定性。
盡管目前多相催化劑的研究日漸深入，但多相化的催化劑會在一定程度上對手性配體及其周圍催化環(huán)境產(chǎn)生制約，影響傳質(zhì)效率和底物與催化劑在反應時的配位，導致多相催化劑的反應活性以及對映體選擇性普遍低于勻相催化劑。同時，目前多相不對稱催化劑的穩(wěn)定性也亟待提高。
技術(shù)實現(xiàn)要素：
針對現(xiàn)有技術(shù)的以上缺陷和改進需求，本發(fā)明提供了一種手性多孔聚合物的制備方法及應用，其目的在于通過優(yōu)化合成原料及工藝，提高多相不對稱反應的催化活性以及穩(wěn)定性，以解決現(xiàn)有均相不對稱反應催化劑回收困難和多相不對稱反應催化劑活性不高的難題。
實現(xiàn)本發(fā)明的技術(shù)方案是：通過乙烯基聚合得到的材料已被廣泛證明具有很高的熱穩(wěn)定性與化學穩(wěn)定性。將乙烯基化的手性配體自聚或與其他單體共聚得到的材料中，由于手性配體被嵌入材料骨架中，可以很好地防止配體流失，同時起到載體與配體的雙重作用，使得催化劑具有較好的穩(wěn)定性。同時得到的催化劑可以使配位金屬得到很好地分散，利于提高反應活性。
為實現(xiàn)上述目的，按照本發(fā)明的一方面提供了一種多相催化劑的制備方法。包括以下步驟：
(a)手性多孔聚合物的制備：在0-100℃溫度，惰性氛圍下，將含有乙烯基的手性配體與共聚單體溶于有機溶劑，加入自由基引發(fā)劑，攪拌0.5-50h。之后將該混合液放入不銹 鋼聚合釜中，在30-200℃下加熱0.5-5h。材料取出后，在30-100℃下真空干燥10h，得到手性多孔聚合物。
(b)在0-200℃溫度，惰性氣體氣氛下，將所得手性多孔聚合物加入到含有金屬前驅(qū)物的溶劑中，攪拌0.5-5h,在30-100℃下真空干燥10h，得到多相催化劑。
步驟(a)中聚合所用溶劑可以為甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基亞砜等質(zhì)子性或非質(zhì)子性溶劑中的一種或多種。所述乙烯基手性單體優(yōu)選為乙烯基BINAP配體。所述共聚單體可以是苯乙烯、二乙烯基苯、乙烯基吡啶、乙烯基萘等乙烯基化合物中的一種或多種，手性配體與共聚單體的摩爾比為0.01-100，優(yōu)選為0.1-10。所述自由基引發(fā)劑為過氧化環(huán)己酮、過氧化二苯甲酰、叔丁基過氧化氫、偶氮二異丁腈或偶氮二異庚腈的一種或多種。
步驟(b)中負載所用溶劑可以為甲醇、乙醇、二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、苯、甲苯、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基亞砜等質(zhì)子性或非質(zhì)子性溶劑中的一種或多種。所述金屬為Ru、Rh、Ir、Pa、Au、Cu中的一種或多種，催化劑中金屬擔載量為0.5wt‰～1wt％(質(zhì)量分數(shù))。優(yōu)選Ru、Rh、Ir、Pa金屬,其常見的金屬前驅(qū)體形式如下：
a)RuCl3·xH2O,[RuAr2(benzene)]2,[RuAr2(p-cymene)]2,[RuAr2(mesitylene)]2,[(π-ally)Ru(cod)]2,[(π-ally)Ru(nbd)]2等中的一種。
b)RhAr3,[Rh(cod)Ar]2,[Rh(nbd)Ar]2,[Rh(CO)2Ar]2,Rh(CO)2(acac),[Rh(nbd)2]BF4等中的一種。
c)IrAr3,[Ir(cod)Ar]2,[Ir(nbd)Ar]2,[Ir(CO)2Ar]2,Ir(CO)2(acac),[Rh(nbd)2]BF4,Ir(cod)(acac),Ir(nbd)(acac)等中的一種。
d)PdAr2,[(π-ally)PdAr]2,[(π-methally)PdAr]2,PdAr2(CH3CN)2,PdAr2(cod),PdAr2(nbd),Pd(OAC)2等中的一種。
其中Ar基團代表鹵素，即Cl、Br、I三種元素。
在本發(fā)明的制備方法中，改變共聚單體種類及其與手性配體的摩爾比可以調(diào)節(jié)多孔聚合物材料的孔結(jié)構(gòu)；改變聚合所用溶劑，可以調(diào)節(jié)多孔聚合物材料的孔徑大?。豢讖酱蛳碌恼{(diào)節(jié)范圍為0.3-100nm。在負載催化劑時，改變負載金屬的種類，可以使多相催化劑應用于不同的反應類型，包括：不對稱加氫反應，不對稱氫甲酰化反應，不對稱環(huán)丙烷化反應，以及不對稱環(huán)氧化反應。選擇催化β-酮酸酯的不對稱加氫反應時，金屬優(yōu)選為Ru金屬，其金屬前驅(qū)物優(yōu)選為[RuCl2(benzene)]2。
因手性配體均勻嵌入高度分散在聚合物骨架中，使催化劑上金屬的分散度較高，可以達到較高的催化活性。所述多相催化劑適用于間歇性釜式反應，連續(xù)式固定床與滴流床反應等多種反應工藝。當其應用于催化釜式不對稱加氫反應時，可以得到目標產(chǎn)物的高收率以及大于96％的對映體選擇性。
本發(fā)明的優(yōu)點在于：
(1)本發(fā)明提供的多孔聚合物的制備方法為自由基聚合反應，合成方法簡單，反應時間縮短，生成的多孔材料常溫下不溶任何有機溶劑。
(2)本發(fā)明提供的多相催化劑對孔道結(jié)構(gòu)以及骨架中手性配體的含量具有可控性?？梢哉{(diào)控催化劑的孔徑大小，比表面積，適用于催化不同的反應底物。也可以調(diào)整催化劑中手性配體的含量，優(yōu)化催化劑的反應活性。
(3)本發(fā)明提供的多相催化劑因為手性配體均勻嵌入材料骨架中，同時是牢固的C-C共價鍵結(jié)合，使得多相催化劑可以保持高的穩(wěn)定性，同時也提高了配位金屬的分散度，提高了催化劑的活性。
附圖說明
圖1是(S)-4,4’-divinyl-BINAP和(S)-5,5’-divinyl-BINAP示意圖。
具體實施方式
下述實施例對本發(fā)明進行更深入說明，但不限制本發(fā)明所要保護的范圍。
所用溶劑在使用前通過標準操作提純干燥。所用試劑均為市售，并加以干燥。
4,4’-divinyl-BINAP的制備方法為：
a)氮氣氛圍下，向含有BINAP衍生物的二氯甲烷溶液中滴加氧化劑H2O2，BINAP衍生物與H2O2摩爾比為0.01-1，0-50℃下攪拌0.5-24h，TLC監(jiān)控反應，反應結(jié)束后加入水進行萃取分離，干燥后得到白色固體，記為BINAPO衍生物。
b)氮氣氛圍下向含有BINAPO衍生物的二氯甲烷溶液中加入鹵代試劑和吡啶，鹵代試劑為Cl2、Br2、I2中的一種。BINAPO衍生物與液溴、吡啶的摩爾比分別為0.01-1，0-50℃下攪拌0.5-24h。飽和食鹽水及碳酸氫鈉溶液洗滌后，干燥，重復此步驟兩次，得到白色固體，記為4,4’-diBr-BINAPO衍生物。
c)氮氣氛圍下向含有diBr-BINAPO衍生物的正丙醇溶液中加入乙烯基試劑，為乙烯基三氟硼酸鉀、2-乙烯基-5，5-二甲基-1,3,2-二氧雜硼烷、乙烯基硼酸頻哪醇酯或三丁基乙烯基錫的一種或二種以上，diBr-BINAPO衍生物與乙烯基試劑的摩爾比為1-100。在PdCl2(dppf)CH2Cl2催化下，50-150℃下攪拌0.5-24h，干燥，重復此步驟兩次，得到白色固體，記為4,4’-divinyl-BINAPO衍生物
d)氮氣氛圍下向含有4,4’-divinyl-BINAPO衍生物的甲苯溶液中加入還原試劑，為三氯硅烷、硼氫化鈉、氫化鋁鋰或三乙氧基硅烷中的一種或二種以上，4,4’-divinyl-BINAPO衍生物與還原試劑的摩爾比為1-100，50-200℃下攪拌0.5-24h，緩慢滴加氫氧化鈉溶液，然后加水萃取，干燥，即得到4,4’-divinyl-BINAP衍生物。
5,5’-divinyl-BINAP衍生物的制備方法為：
5,5’-divinyl-BINAP衍生物與4,4’-divinyl-BINAP衍生物的合成除步驟b)溴代不同外，其他步驟相同，不重復表述。
b)溴代過程為：氮氣氛圍下向含有BINAPO衍生物的二氯甲烷溶液中加入鹵代試劑和FeBr3，鹵代試劑為Cl2、Br2、I2中的一種。BINAPO衍生物與液溴、FeBr3的摩爾比分別為0.01-1，0-200℃下攪拌0.5-24h。飽和食鹽水及碳酸氫鈉溶液洗滌后，干燥，得到白色固體，記為
5,5’-diBr-BINAPO衍生物。
實施例2
在25℃和惰性氣體保護氛圍下，將5.0g(S)-5,5’-divinyl-BINAP配體溶于50mL四氫呋喃溶劑中，加入50.0g二乙烯基苯單體，攪拌均勻后，緩慢加入0.5g自由基引發(fā)劑偶氮二異丁腈，攪拌0.5h后將溶液轉(zhuǎn)移至帶有聚四氟內(nèi)襯的釜中，于100℃下溶劑熱聚合24h。反應結(jié)束后，將反應產(chǎn)物在65℃下真空干燥10h，即得多孔手性聚合物。取0.044g[RuCl2(benzene)]2溶于8mL N,N-二甲基甲酰胺溶劑中,加入2.4g聚合物材料，在惰性氣體氛圍下，100℃攪拌3h。之后75℃下真空干燥10h。即得用于β-酮酸酯不對稱反應的非均相催化劑1。
實施例3
在實施例3中，除了將5.0g(S)-5,5’-divinyl-BINAP配體換為5.0g(S)-4,4’-divinyl-BINAP配體外，其余操作與實施例2相同，制得催化劑2。
實施例4
在實施例4中，除了將5.0g(S)-5,5’-divinyl-BINAP配體換為12.5g(S)-5,5’-divinyl-BINAP外，其余操作與實施例2相同，制得催化劑3。
實施例5
在實施例5中，除了將5.0g(S)-5,5’-divinyl-BINAP配體換為25.0g(S)-5,5’-divinyl-BINAP外，其余操作與實施例2相同，制得催化劑4。
實施例6
在實施例6中，除了將50.0g二乙烯基苯共聚單體換為50.0g苯乙烯外，其余操作與實施例2相同，制得催化劑5。
實施例7
在實施例7中，除了將50.0g二乙烯基苯共聚單體換為50.0g 2-乙烯基吡啶外，其余操作與實施例2相同，制得催化劑6。
實施例8
在實施例8中，除了將50.0g二乙烯基苯共聚單體換為50.0g 4-乙烯基吡啶外，其余操作與實施例2相同，制得催化劑7。
實施例9
在實施例9中，除了將50.0g二乙烯基苯共聚單體換為50.0g 1-乙烯基萘外，其余操作與實施例2相同，制得催化劑8。
實施例10
在實施例10中，乙酰乙酸甲酯的不對稱加氫反應評價在30mL哈氏合金高壓釜中進行，在惰性氣體氛圍下，在2mL異丙醇溶劑中加入0.2g乙酰乙酸甲酯，按照S/C＝2000(反應底物與催化劑的摩爾比)加入上述催化劑1-9，用純度為99.9％的高純氫氣置換釜內(nèi)氣體3次，沖入氫氣壓力4MPa,加熱升溫至80℃，在磁力攪拌下反應10h，采用離心方法分離產(chǎn)物與催化劑，產(chǎn)物收率與對映體選擇性在配備有Cyclosil-B手性毛細柱的Agilent 7890B氣相色譜儀中測得。反應結(jié)果見下表：
實施例11
在實施例11中，使用催化劑1，評價其催化不同底物加氫的反應性能。具體操作與用量與實施例10相同。反應效果見下表。
實施例12
在實施例12中，催化劑的使用與實施例10相同，將催化劑1與產(chǎn)物在惰性氣體氛圍下離心分離后，催化劑用異丙醇洗滌(5mL×3次)后，干燥，放入釜中，加入一定量的乙酰乙酸甲酯，重復反應。反應評價結(jié)果見下表：