本發(fā)明總體上涉及被構(gòu)造成在移液操作期間減少材料殘留（carryover）的方法和設(shè)備。

背景技術(shù)：

液體樣品，試劑和可能存在的其它過程流體的處理對于實施自動化臨床化學試驗方法是重要的。按照慣例，液體樣本，液體試劑和可能存在的其它過程流體（例如，凈化水）通過使用移液器（或者被稱為“取樣器（probe）”）在自動化臨床分析儀內(nèi)被抽吸和/或分配。例如，在一些自動化臨床分析儀中，容納在樣品容器（例如試管等）中的一部分樣本可以被抽吸，并然后被轉(zhuǎn)移到反應(yīng)容器（例如，比色皿（cuvette））中，以便確定包含在其內(nèi)的特定分析物的存在。作為該臨床化學試驗方法的一部分，可以對進入到反應(yīng)容器中的一種或多種液體試劑連同樣本部分進行精確地計量。在一些情況下，可以加入稀釋劑（例如，凈化水）。

用于抽吸和分配的常規(guī)構(gòu)造包括具有相對小的外直徑的移液器。移液器可以被聯(lián)接到管道的一段，其進而聯(lián)接到一個或多個泵（例如，活塞泵和/或蠕動泵）。包括移液器和一個或多個泵的抽吸和分配設(shè)備通常填裝有被稱為“液體背襯（liquidbacking）”的凈化水。液體背襯充當載體，從而使得能夠抽吸和分配各種液體。然而，此類樣本、液體試劑和稀釋劑的處理可能遭受殘留問題，其中來自一個抽吸和分配序列的殘余物可以被向下傳遞到下一個抽吸和分配序列。殘留可能會影響試驗結(jié)果，并且殘留通常是不期望的。

一些現(xiàn)有技術(shù)的抽吸系統(tǒng)包括多個移液器，例如用于抽吸樣本的一個或多個移液器以及用于抽吸試劑的一個或多個其它移液器。盡管這可以幫助減輕殘留問題，但使用多個移液器增加了系統(tǒng)成本和復(fù)雜性。此外，會需要另外的自動控制裝置。在一些情況下，通過在移液器上使用一次性吸頭（tip）來使樣本殘留得到解決，該一次性吸頭可以在單次樣本分配之后被處理掉。雖然這種方法也可以減輕樣本殘留，但其增加了一次性吸頭的成本，增加了額外的處理時間來安裝和處理掉吸頭，并且造成附加的停機時間來補充吸頭的供應(yīng)。

因此，所期望的是可以減輕組分殘留的方法和設(shè)備。

技術(shù)實現(xiàn)要素：

根據(jù)第一方面，提供了一種在移液操作中減少殘留的改進方法。所述方法包括將清除劑段抽吸到移液器中，并將樣本或試劑抽吸到移液器中以位于清除劑段下方。清除劑成分可以包括緩沖劑和非離子型表面活性劑。

在另一方法方面中，提供了一種在自動化臨床分析儀中減少殘留的方法。所述方法包括：提供包括液體背襯的移液器；將第一空氣段抽吸到移液器中以位于液體背襯下方；將清除劑段抽吸到移液器中以位于第一空氣段下方；將第二空氣段抽吸到移液器中以位于清除劑段下方；將樣本或試劑抽吸到移液器中以位于第二空氣段下方；以及將樣本或試劑分配到反應(yīng)容器中，而不將清除劑段分配到反應(yīng)容器中。

在設(shè)備方面中，提供了一種移液器。所述移液器包括移液器內(nèi)部，移液器內(nèi)部包括樣本或試劑以及清除劑段。清除劑成分可以包括緩沖劑和非離子型表面活性劑。

在另一設(shè)備方面中，提供了一種抽吸和分配設(shè)備。所述抽吸和分配設(shè)備包括：自動控制裝置；移液器，移液器能夠由自動控制裝置移動，移液器包括液體背襯；泵，泵流體聯(lián)接到液體背襯；控制器，控制器被構(gòu)造成產(chǎn)生控制信號以使自動控制裝置移動并使泵致動從而實現(xiàn)：將清除劑段抽吸到移液器中以位于液體背襯下方，將樣本或試劑抽吸到移液器中以位于清除劑段下方，以及將樣本或試劑分配到反應(yīng)容器中，而不將清除劑段分配到反應(yīng)容器中。

通過說明包括為實施本發(fā)明而構(gòu)想出的最佳模式的數(shù)個示例實施例和實施方式，可以從以下詳細描述中容易地明白本發(fā)明的另外的其它方面、特征和優(yōu)點。本發(fā)明還可以能夠具有其它和不同的實施例，并且其若干細節(jié)可以在所有均不偏離本發(fā)明的范圍的情況下在各個方面中進行修改。因此，附圖和描述在本質(zhì)上將被認為是說明性的，而不是被認為是限制性的。附圖不一定按比例繪制。本發(fā)明將覆蓋落入本發(fā)明范圍內(nèi)的所有修改、等價物和替代。

附圖說明

圖1示出了適于實施根據(jù)實施例的方法的抽吸和分配設(shè)備的局部截面?zhèn)纫晥D。

圖2示出了根據(jù)實施例的抽吸和分配設(shè)備的移液器的截面?zhèn)纫晥D，其包括液體背襯且被構(gòu)造成處于具有第一空氣分隔的預(yù)抽吸狀態(tài)。

圖3示出了根據(jù)實施例的抽吸和分配設(shè)備的移液器的截面?zhèn)纫晥D，其被示出為刺穿清除劑包并抽吸清除劑段以位于液體背襯下方。

圖4示出了根據(jù)實施例的抽吸和分配設(shè)備的移液器的截面?zhèn)纫晥D，其示出了抽吸第二空氣分隔以位于清除劑段下方。

圖5示出了根據(jù)實施例的抽吸和分配設(shè)備的移液器的截面?zhèn)纫晥D，其被示出為抽吸樣本以位于清除劑段下方。

圖6示出了根據(jù)實施例的抽吸和分配設(shè)備的移液器的截面?zhèn)纫晥D，其示出了抽吸第三空氣分隔以位于樣本下方。

圖7示出了根據(jù)實施例的抽吸和分配設(shè)備的移液器的截面?zhèn)纫晥D，其示出了分配樣本而不分配清除劑段。

圖8示出了根據(jù)實施例的抽吸和分配設(shè)備的移液器的截面?zhèn)纫晥D，其被示出為浸入在清潔溶液包中并從清潔溶液包抽吸清潔溶液。

圖9示出了根據(jù)實施例的抽吸和分配設(shè)備的移液器的截面?zhèn)纫晥D，其被示出為抽吸第四空氣段。

圖10示出了根據(jù)實施例的抽吸和分配設(shè)備的移液器的截面?zhèn)纫晥D，其被示出為浸入在洗滌站中。

圖11示出了根據(jù)實施例的抽吸和分配設(shè)備的移液器的截面?zhèn)纫晥D，其被示出為在已經(jīng)將清除劑段和清潔溶液段分配到洗滌站貯器中并且已經(jīng)用液體背襯沖洗移液器之后而浸入在洗滌站中。

圖12示出了根據(jù)實施例的在移液操作中減少殘留的方法的流程圖。

具體實施方式

出于至少上面所描述的原因，所期望的是，提供在自動化試驗設(shè)備（例如，臨床分析儀等）中抽吸和分配液體的改進方法，以便減輕殘留。特別地，所期望的是，減輕樣本殘留和/或試劑殘留。本文中的發(fā)明人已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，將一定體積的清除劑段引入到移液器中以位于所抽吸的樣本（或所抽吸的試劑）上方可以提供對移液器的改進的清潔（例如，清除）。具體而言，殘余物粘附到移液器內(nèi)部的傾向性可以更小。在一些實施例中，清除劑成分可以被提供在液體背襯和所抽吸的樣本（或所抽吸的試劑）之間。然而，應(yīng)明白的是，本發(fā)明對于沒有液體背襯的系統(tǒng)將會同樣地適用。清除劑成分可以包括緩沖劑（例如，磷酸鹽緩沖鹽水），并且可以包括表面活性劑（例如，非離子型表面活性劑）。改進的清潔可以減輕可能會影響后續(xù)試驗精確度的樣本（或試劑）殘留。

在本文中將參考圖1-12來描述本發(fā)明的實施例的這些和其它方面和特征。

如圖1中所呈現(xiàn)的，示出了抽吸和分配設(shè)備100的構(gòu)造。抽吸和分配設(shè)備100包括自動控制裝置102，自動控制裝置102具有聯(lián)接到自動控制裝置102的移液器104。移液器104可以是具有內(nèi)部104a和外部104b的常規(guī)細長移液器。移液器104可以由不銹鋼金屬制成。然而，移液器104不限于這種材料，并且可以由鋁或任何其它金屬、塑料、復(fù)合材料或這些材料的組合構(gòu)成。移液器104可以例如包括約75mm的長度和在約0.5mm至約1.4mm之間的內(nèi)直徑?？梢允褂闷渌叽?。

自動控制裝置102可以是適于將移液器104移動到所限定的接入位置和從所限定的接入位置移動移液器104的任何適合的自動控制裝置。例如，自動控制裝置102可以僅沿z方向、沿x和z方向、沿y和z方向（y（未示出）是進入紙面和從紙面出來的方向）、沿x、y和z方向、或者甚至沿r和θ（theta）方向移動移液器104。自動控制裝置102可以是直角坐標（cartesian）式或龍門（gantry）式自動控制裝置，圓柱坐標型（cylindrical）自動控制裝置（其具有r-θ和z能力），球形自動控制裝置，選擇型配用機器人臂（scara）自動控制裝置，其它多聯(lián)動（multi-linkage）自動控制裝置等。

可以是柔性管道的管道106的一段可以流體聯(lián)接到內(nèi)部104a，并且管道106可以進而流體聯(lián)接到抽吸器/分配器單元108。管道106可以由諸如聚四氟乙烯（ptfe）或其它疏水性全氟聚合物的聚合物制成，并且可以例如具有約0.5mm至約1.5mm的內(nèi)直徑?？梢允褂闷渌叽绾筒牧稀?/p>

自動控制裝置102和抽吸器/分配器單元108可以由來自控制器110的控制信號來操作，以將流體抽吸和/或分配到移液器104并且從移液器104抽吸和/或分配流體。例如，在不同時間，自動控制裝置102和抽吸器/分配器單元108可以被用于抽吸或分配容納在管道106和內(nèi)部104a中的液體背襯105（例如，去離子凈化水）、清除劑液體109，樣本111，清潔溶液115、或一種或多種試劑117。在一些實施例中，在經(jīng)歷移液器清潔過程之后，可以由移液器104抽吸和分配一種或多種試劑117，移液器清潔過程將在本文中進行描述。任選地，可以由分開的移液器和可能的話分開的抽吸器/分配器單元抽吸和分配一種或多種試劑117。然而，應(yīng)當認識到的是，在移液器104中引入清除劑段可以有益于減少樣本殘留、試劑殘留，或者可以有益于減少樣本殘留和試劑殘留兩者。

更詳細地，抽吸器/分配器單元108可以包括適于抽吸和分配流體（液體和氣體（例如空氣））的任何構(gòu)造。抽吸器/分配器單元108可以包括一個或多個泵、分配部件、通道、閥、過濾器、傳感器、或其它流體輸送部件。例如，抽吸/分配單元108可以包括如圖1所示的兩個泵，例如低速泵114和高速泵116。高速泵116可以由分配部件118聯(lián)接到液體背襯源112，使得來自液體背襯源112（例如，去離子凈化水的容器或貯器）的液體背襯105可以被提供在管道106和移液器104中，例如當沖洗時或當相對大體積的液體背襯105將被分配時（例如，在取樣器清潔期間）。在一些情況下，液體背襯105可以被用作載體以使得能夠從內(nèi)部104a抽吸和分配各種液體，例如清除劑液體109、樣本111、清潔溶液115、和/或一種或多種試劑117。液體背襯105也可以被用作載體以使得能夠抽吸氣體（例如，空氣）從而提供空氣分隔段。空氣分隔段可以將移液器104中的各種液體段分隔開，或者充當運輸空氣間隙，以防止液體在運輸期間從移液器104滴落。

在一些實施例中，抽吸和分配設(shè)備100的構(gòu)造包括洗滌站119。洗滌站119可以包括被構(gòu)造成接收移液器104的貯器120。洗滌站119可以在貯器120中包括洗滌液體121。在一些實施例中，洗滌液體121可以包括被分配到貯器120中的液體背襯105。溢流可以經(jīng)由流出道（outflow）122從貯器120離開。流出道122可以是任何適合的出口、導管或排出道。在一些實施例中，流出道122可以被真空輔助。在一些實施例中，洗滌液體121可以任選地被從流入道（inflow）123引入。流入道123可以包括被構(gòu)造成將洗滌液體121引入到貯器120中的任何入口、導管或通道。洗滌液體121可以是清洗劑溶液或簡單的水（例如，去離子水）。在一些實施方案中，洗滌液體121有時可以在清潔過程期間是來自流入道123的清洗劑溶液和來自移液器104的液體背襯105的組合。

現(xiàn)在將參考圖1-12來描述所述方法和設(shè)備的實施例的其它方面和特征。在描繪出的圖2-11中，僅示出了自動控制裝置102、移液器104、以及管道106的一部分。抽吸和分配設(shè)備100的其余部分與圖1中所示的相同。圖2示出了處于預(yù)抽吸狀態(tài)中的移液器104的狀態(tài)，其中，移液器104除了第一空氣分隔224之外沿其長度包括液體背襯105，第一空氣分隔224已經(jīng)被抽吸到移液器104的端部中。第一空氣分隔224在一些實施例中在空氣體積方面可以大于約10μl，并且可以在約10μl和約50μl之間，并且可以初始地充當運輸空氣間隙?？梢允褂闷渌m合的空氣分隔體積。

接下來，如圖3中所示，移液器104被移動并被插入到清除劑包125中，清除劑包125是可以是一次性的容器并且清除劑包125容納清除劑液體109。清除劑包125可以容納約50ml或更多的清除劑液體109。清除劑液體109可以包括任何適合的液體，該適合的液體的功能為維持潛在殘留物類的溶解度并且如果粘附到移液器104的內(nèi)部104a則有助于釋放它。在一些實施例中，清除劑液體109可以包括緩沖劑，例如磷酸鹽緩沖鹽水。緩沖劑可以是如下的緩沖溶液，其是包含磷酸鈉、氯化鈉并且在一些制劑中包含氯化鉀和磷酸鉀的水基鹽溶液。緩沖溶液的滲透度和ph可以與人體的滲透度和ph相匹配（例如，等滲），這有助于維持血液組分相容性（compatibility）。磷酸鹽緩沖鹽水可以具有約7.4的ph，例如，人血清的正常ph。清除劑液體109可以例如具有在約ph6.5和約ph8.5之間的ph。

清除劑液體109還可以包括表面活性劑。在一些實施例中，表面活性劑可以是非離子型表面活性劑。在一些實施例中，清除劑液體109的組分可以包括以按體積計在約0.01％和約0.2％之間的量來提供的表面活性劑以及約0.1％的非離子型表面活性劑。最好的是，如果清除劑液體109的組分可以使用去離子水而被容易地從移液器104沖洗掉，并且如果它們將會少量殘留的話，則不對試驗造成損害。對試驗的損害將會包括對試驗結(jié)果的影響，以使其與在沒有殘留的情況下的試驗在統(tǒng)計學上不同。表面活性劑可以是聚山梨醇酯20，聚山梨醇酯20是聚山梨醇酯表面活性劑，作為在清除劑液體109中使用的有效表面活性劑的聚山梨醇酯表面活性劑被容易地從移液器104沖洗掉，并且如果少量殘留的話則對于許多臨床化驗制劑是相對良性的。表面活性劑可以被用作清洗劑或清洗劑和乳化劑。聚山梨醇酯20是水山梨糖醇單月桂酸酯（sorbitanmonolaurate）的聚氧乙烯衍生物，并且與聚山梨醇酯范圍（range）中的其它成員的不同之處在于聚氧乙烯鏈和脂肪酸酯部分（fattyacidestermoiety）的長度。

移液器104可以刺穿膜蓋226，并然后如所示的那樣浸入到預(yù)定的深度。在一些實施例中，膜蓋226可以被去除。深度可以非常接近清除劑包125的底部?？梢允褂闷渌疃取３槲?分配器單元108現(xiàn)在將清除劑液體109從清除劑包125抽吸到移液器104的內(nèi)部104a中，以在移液器104的內(nèi)部104a中使清除劑段228形成在液體背襯105下方。清除劑段228也可以位于第一空氣分隔224下方。由抽吸器/分配器單元108抽吸到移液器104的內(nèi)部104a中的清除劑段228的體積在一些實施例中可以例如在約20μl和約200μl之間，在約30μl至約100μl之間，并且甚至是約50μl?？梢允褂镁哂衅渌w積的清除劑段228。

如圖4所示，一旦清除劑段228已經(jīng)被抽吸，移液器104就被升高，并且第二空氣分隔430可以由抽吸器/分配器單元108的作用被抽吸到移液器104的內(nèi)部104a中。第二空氣分隔430的體積在一些實施例中可以例如大于約5μl，或者甚至在約5μl和約50μl之間。可以使用其它體積。如圖5中所示，然后將容納有液體背襯105和清除劑段228的移液器104移動并浸入到容納樣本111的樣本容器132中。如果樣本容器132容納血清部分111s和紅血球部分111r，則移液器104僅浸入到血清部分111s中，并將用于待執(zhí)行的試驗的一定體積的樣本111抽吸到移液器104的內(nèi)部104a中以形成樣本段534。此時，移液器104容納液體背襯105、清除劑段228以及樣本段534，并且可以容納第一空氣分隔224和第二空氣分隔430。

在離開樣本容器132的區(qū)域之前，第三空氣分隔636可以被抽吸到移液器104的內(nèi)部104a中，如圖6中所示。移液器104及其內(nèi)容物然后可以由自動控制裝置102移動到反應(yīng)容器138，可以被降低，并且樣本段534以及第二空氣分隔430的一部分（例如，第二空氣分隔430的大約一半）可以經(jīng)由抽吸器/分配器單元108的作用被分配到反應(yīng)容器138中。然而，沒有清除劑段228被分配到反應(yīng)容器138中。

如圖8中所示，移液器104然后可以由自動控制裝置102移動到清潔溶液包140并被插入到其內(nèi)。移液器104可以刺穿清潔溶液包140的膜蓋，或者蓋可以以其它方式被去除。然后可以經(jīng)由抽吸器/分配器單元108的作用從清潔溶液包140抽吸清潔溶液段842。清潔溶液包140可以是容納清潔溶液115的任何適合的容器。清潔溶液115可以是包含次氯酸鹽的液體。

接下來，如圖9中所示，移液器104可以被升起，并且第四空氣分隔944可以經(jīng)由抽吸器/分配器單元108的作用被抽吸?，F(xiàn)在移液器104可以被自動控制裝置102移動到洗滌站119并且被浸入在貯器120中以接近其底部（如圖10中所示）。如本文中所使用的洗滌站119是常規(guī)被用于棄置廢物材料（即清潔溶液、包含漂白劑的液體等）的任何位置。貯器120可以用洗滌液體121（例如，水，任選地包括從流入道123引入的洗滌溶液或它們的組合）來填充達所期望的水平。這將移液器104浸入在洗滌液體121中達所期望的深度。

如圖11中所示，在浸入之后，清潔溶液段842、清除劑段228、以及液體背襯105可以例如通過使用高速泵116而從移液器104的內(nèi)部104a被分配到洗滌站119中。該泵送從貯器120并通過流出道122將洗滌液體121和液體背襯105沖洗出。與經(jīng)分配的洗滌液體121、清潔溶液段842、清除劑段228、以及液體背襯105一起，樣本111的松弛粘附蛋白質(zhì)的大部分可以被從移液器104的內(nèi)部104a或外部104b去除。

如應(yīng)當理解的，包括使用清除劑段228可以在減少試劑117的殘留傾向方面具有相同的適用性。在試劑的情況下，清除劑段228的抽吸可以先于從試劑包127抽吸試劑117。試劑和清除劑可以通過空氣分隔來分隔開。類似地，可以在分配試劑117之后抽吸清潔溶液。因此，以與在樣本111的殘余物的情況下相同的方式，可以通過在清除劑段228下方包括試劑117來更容易地去除試劑117的殘余物。此外，應(yīng)當理解的是，在一些實施例中，洗滌站119處的洗滌操作和使用清潔溶液115的清潔操作的順序可以顛倒。此外，在一些實施例中，使用清潔溶液115的清潔操作可能不發(fā)生，而是單單使用液體背襯105來沖洗移液器104。

圖12示出了在移液操作中減少殘留的方法。方法1200在1202中包括將清除劑段（例如，清除劑段228）抽吸到移液器中（例如，到移液器104的內(nèi)部104a中），并且在1204中，將樣本（例如，來自樣本容器132的樣本111）或試劑（例如，試劑117）抽吸到移液器中（例如，到移液器104的內(nèi)部104a中）以位于清除劑段（例如，清除劑段228）下方。

方法1200可以包括將樣本111或試劑117分配到反應(yīng)容器138中，而不將清除劑段228分配到反應(yīng)容器138中。液體背襯105可以被用作載體以便抽吸試劑117。像之前一樣，第一空氣段可以被抽吸以位于液體背襯105和清除劑段228之間。類似地，第二空氣段可以被抽吸并被提供在清除劑段228和試劑117之間。

因此，應(yīng)當認識到的是，有時移液器104包括如下的內(nèi)部104a，所述內(nèi)部104a擇一地容納樣本111或試劑117并且容納清除劑段228。移液器104還可以容納液體背襯105，并且可以包括一個或多個空氣段（例如，第一空氣分隔224和/或第二空氣分隔430）。

盡管在本文中參考具體實施例來說明和描述了本發(fā)明，但本發(fā)明并不意圖局限于所示出的細節(jié)。更確切地說，可以在權(quán)利要求的等同物的范圍和范疇內(nèi)且在不偏離本發(fā)明的情況下對細節(jié)作出各種修改。