技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種壓力密封的儲(chǔ)備容器，其包含液體，其中，所述儲(chǔ)備容器具有內(nèi)底部和上側(cè)并且以閉鎖部壓力封閉地閉鎖，并且其中，儲(chǔ)備容器的特性允許至少兩個(gè)針管的壓力封閉的插入；

一種用于將液體從儲(chǔ)備容器轉(zhuǎn)移到反應(yīng)容器中的方法，其具有步驟：提供按照本發(fā)明的儲(chǔ)備容器；壓力封閉地插入與沖洗液貯器連接的第一針管；壓力封閉地插入與反應(yīng)容器連接的第二針管；將沖洗液通過第一針管從沖洗液貯器引入儲(chǔ)備容器中，同時(shí)通過第二針管將液體從儲(chǔ)備容器排出到反應(yīng)容器中以及一種用于實(shí)施所述方法合適的裝置。

背景技術(shù)：

對(duì)于在化學(xué)、生物技術(shù)、藥學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的許多技術(shù)方法必須使用多種分別只以大的花費(fèi)可制造的或可裝填的液體的試劑。然后合適的是，不是將每種試劑對(duì)于每個(gè)方法流程重新制造，而是一次準(zhǔn)備對(duì)于多次運(yùn)作足夠的量，所述量然后可以以適合的部分存放直到使用。

除了經(jīng)濟(jì)的和物流的優(yōu)點(diǎn)之外，這正是在醫(yī)學(xué)、更準(zhǔn)確地說在實(shí)驗(yàn)室診斷的領(lǐng)域中導(dǎo)致總系統(tǒng)的容易出錯(cuò)性的最小化，因?yàn)閷?duì)于希望的診斷方法的每次運(yùn)行可以使用實(shí)際上相同的試劑。如果結(jié)果不明確，則可以容易地檢查，是否使用的試劑的不足的質(zhì)量是不明確性的原因。

然而在分析和診斷術(shù)的領(lǐng)域中的小型化的趨勢(shì)使-減小反應(yīng)裝料直到一定必需的最小體積，以用于節(jié)省通常高價(jià)的試劑-分份變得困難，正是在如下情況，即，各個(gè)份額具有小的體積并且在極端情況中只具有數(shù)微升。體積越小，則在液相從一個(gè)儲(chǔ)存器轉(zhuǎn)移到另一儲(chǔ)存器時(shí)由于表面的非特定的吸附和由于每個(gè)儀器固有的死體積的相對(duì)的損耗越高。

小的體積的轉(zhuǎn)移經(jīng)常也引起所述方法的較小的可重復(fù)性，因?yàn)殡S機(jī)效應(yīng)如不同的蒸發(fā)基于使用的量的溫差、振動(dòng)或技術(shù)上決定的波動(dòng)較強(qiáng)地作用于結(jié)果。

不均勻的液體構(gòu)成特別的問題，例如小珠在含水溶液中的懸浮，所述小珠的密度高于水的密度，從而所述小珠可以沉降到底部。如果這樣的含水溶液為了均一性混合并且此后分份，則小珠在含水的相中的份額在分份期間減小，直至所有小珠沉淀。對(duì)應(yīng)地，每份額的小珠的數(shù)量下降，并且在分份開始時(shí)裝填的份額具有比在之后裝填的份額更高的量的小珠。

附加地，這樣的小珠在液相中容易地沉積在表面上，例如在儲(chǔ)備容器的蓋之下。這也使取出具有相同的濃度小珠的份額變得困難，尤其是在自動(dòng)化的過程中，其中，小珠在運(yùn)輸容器內(nèi)的位置和其完全的轉(zhuǎn)移未視覺地進(jìn)行檢查。

對(duì)于許多小型化的系統(tǒng)，小珠作為用于試劑的載體使用。例如其在免疫診斷的領(lǐng)域中可以是用于固定的抗原的載體，在人的樣品中要證明的抗體結(jié)合到所述抗原上。如果這樣的小珠以液體的樣品孵育，則在存在抗體時(shí)出現(xiàn)在小珠上固定的抗原-抗體-復(fù)合物的形成。在洗滌步驟之后，所述復(fù)合體可以以適合的試劑、例如標(biāo)出的次級(jí)的抗體證明。在商業(yè)上可獲得的Random-訪問-分析器以所述原理為依據(jù)。所述小珠通常在含水溶液中提供并且存放直到使用。

因而存在對(duì)可自動(dòng)化的系統(tǒng)的需要，其用于小體積的液體從儲(chǔ)備容器到反應(yīng)容器中的定量的、即盡可能完全的轉(zhuǎn)移。

在現(xiàn)有技術(shù)中，所述問題以兩個(gè)措施解決：一方面液體的試劑在制造之后不引入儲(chǔ)備容器中，而是直接引入對(duì)于下一個(gè)方法步驟設(shè)置的反應(yīng)容器中。

該措施是有問題的，即，反應(yīng)容器必須具有比儲(chǔ)備容器顯著更大的體積，因?yàn)榍罢弑仨毺峁┯糜诟郊拥姆磻?yīng)物、溶劑等的空間。儲(chǔ)備借此要求顯著的空間，這尤其是在要保持凍結(jié)的試劑中造成困難。在揮發(fā)性的試劑中，附加的體積此外導(dǎo)致，一部分可以從液相逸出到氣相中。特別是該措施也最遲在如下情況到達(dá)其限制，即，必須使用多個(gè)要保持儲(chǔ)備的試劑，亦即在多個(gè)容器之間的轉(zhuǎn)移是必然的。

用于轉(zhuǎn)移不均勻的液體的另一個(gè)措施設(shè)定為，后者在轉(zhuǎn)移期間持續(xù)保持在運(yùn)動(dòng)中，例如通過攪拌或搖動(dòng)。相因此恒定地被均一化。但除了附加的設(shè)備花費(fèi)和用于均一化的空間需求之外，例如以附加的攪拌器的形式，正是在并行地處理許多樣品時(shí)，這不解決死體積的問題。完全相反，用于攪拌的儲(chǔ)備容器必須足夠大，以便容納攪拌磁體，這決定了較大的最小和死體積。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)要素：

在該背景下，本發(fā)明所基于的任務(wù)在于，提供一種裝置，利用所述裝置，液體在盡可能小的損耗下、理想地定量地從一個(gè)儲(chǔ)備容器可以轉(zhuǎn)移到另一個(gè)容器中。這特別是涉及如下情況，即，液體不均勻并且例如包含固體如顆粒物或小珠。在一種優(yōu)選的實(shí)施形式中，概念“不均勻的液相”表示，所述液相除了液體的主要成分之外具有至少另外一種在與其分離的相中的組成部分，例如另一種液體或固體，所述另一種液體與液體的主要成分不混合。

本發(fā)明的另一個(gè)基于的任務(wù)在于，提供一種用于實(shí)施分析的證明方法的裝置，其中，空間需求、液體的損耗和/或轉(zhuǎn)移或整個(gè)的證明方法的持續(xù)時(shí)間相對(duì)于在現(xiàn)有技術(shù)所述的方法減少，反之可重復(fù)性提高。

該任務(wù)和其他的任務(wù)通過本申請(qǐng)的主題并且尤其是也通過從屬權(quán)利要求的主題解決，其中各實(shí)施形式由從屬權(quán)利要求得出。

本發(fā)明所基于的任務(wù)在第一方面通過一種壓力密封的儲(chǔ)備容器解決，其包含液體，其中，所述儲(chǔ)備容器具有內(nèi)底部和上側(cè)并且以閉鎖部壓力封閉地閉鎖，并且所述儲(chǔ)備容器的結(jié)構(gòu)允許至少兩個(gè)針管的壓力封閉的插入。

在第一方面的優(yōu)選的第一實(shí)施形式中，儲(chǔ)備容器具有內(nèi)高H并且其內(nèi)底部具有直徑D并且D與H比為至少1：2，優(yōu)選為1：5，還優(yōu)選為1：10。

在優(yōu)選的第二實(shí)施形式中，其中也涉及優(yōu)選的第一實(shí)施形式的優(yōu)選的實(shí)施形式，儲(chǔ)備容器具有圓柱形的內(nèi)部空間。

在優(yōu)選的第三實(shí)施形式中，其中也涉及優(yōu)選的第一至第二實(shí)施形式的優(yōu)選的實(shí)施形式，閉鎖部允許針管的壓力封閉的插入，其中，所述閉鎖部?jī)?yōu)選是由塑料或鋁制成的蓋，還更優(yōu)選膜片的形式。

在優(yōu)選的第四實(shí)施形式中，其中，也涉及優(yōu)選的第一至第三實(shí)施形式的優(yōu)選的實(shí)施形式，儲(chǔ)備容器具有壓力封閉地插入的第一和第二針管。

本發(fā)明所基于的任務(wù)在第一方面通過一種用于將液體從儲(chǔ)備容器轉(zhuǎn)移到反應(yīng)容器中的方法解決，其包括步驟

a)提供按照本發(fā)明的儲(chǔ)備容器，

b)壓力封閉地插入與沖洗液貯器連接的第一針管，并且

c)壓力封閉地插入與反應(yīng)容器連接的第二針管，并且

d)將沖洗液通過第一針管從沖洗液貯器引入儲(chǔ)備容器中，同時(shí)通過第二針管將液體從儲(chǔ)備容器排出到反應(yīng)容器中。

在第二方面的優(yōu)選的第一實(shí)施形式中，按照本發(fā)明的方法此外包括

e)將反應(yīng)容器中的液體與至少一種反應(yīng)物接觸同時(shí)進(jìn)行反應(yīng)，并且

f)可選地在此期間或隨后：檢測(cè)反應(yīng)。

本發(fā)明所基于的任務(wù)在第三方面通過一種用于將液體從儲(chǔ)備容器轉(zhuǎn)移到反應(yīng)容器中的裝置解決，其包括

按照本發(fā)明的儲(chǔ)備容器，所述儲(chǔ)備容器通過輸入管路與第一針管連接，

用于保持儲(chǔ)備容器的機(jī)構(gòu)，

反應(yīng)容器，其通過輸入管路與第二針管連接，

沖洗液貯器，

用于泵送液體的機(jī)構(gòu)，

用于將第一針管插入儲(chǔ)備容器中的機(jī)構(gòu)，

用于將第二針管插入儲(chǔ)備容器中的機(jī)構(gòu)，

可選地至少一個(gè)用于檢測(cè)反應(yīng)容器中的反應(yīng)的機(jī)構(gòu)，

其中，第一和第二針管設(shè)計(jì)用于壓力封閉地插入儲(chǔ)備容器和用于轉(zhuǎn)移液體，在第一針管的情況中從沖洗液貯器轉(zhuǎn)移到儲(chǔ)備容器中并且在第二針管的情況中從儲(chǔ)備容器轉(zhuǎn)移到反應(yīng)容器中。

本發(fā)明所基于的任務(wù)在第四方面通過按照本發(fā)明的儲(chǔ)備容器用于存放、運(yùn)輸和/或轉(zhuǎn)移液體的用途解決，

其中，液體借助沖洗液的引入通過壓力封閉地插入的第一針管從壓力密封的儲(chǔ)備容器通過壓力封閉地插入的第二針管驅(qū)入到反應(yīng)容器中。

在全部的方面和實(shí)施形式的一種優(yōu)選的實(shí)施形式中，所述液體構(gòu)成不均勻的液相，優(yōu)選具有小珠的含水溶液。

在全部的方面和實(shí)施形式的一種優(yōu)選的實(shí)施形式中，所述液體構(gòu)成均勻的液相，優(yōu)選具有在含水溶液或液體的樣品中的生物學(xué)試劑或化學(xué)試劑，特別優(yōu)選血樣，最優(yōu)選血清。

在全部的方面和實(shí)施形式的一種優(yōu)選的實(shí)施形式中，第一針管、優(yōu)選附加地還有第二針管插入穿過儲(chǔ)備容器的上側(cè)、優(yōu)選穿過處于那里的閉鎖部，還更優(yōu)選穿過蓋。

在全部的方面和實(shí)施形式的一種優(yōu)選的實(shí)施形式中，第一和第二針管以同軸針的形式插入。

在全部的方面和實(shí)施形式的一種優(yōu)選的實(shí)施形式中，第一針管的排出開口定位在儲(chǔ)備容器的下面的四分之一處并且第二針管的排出開口定位在儲(chǔ)備容器的上面的四分之一處。

在全部的方面和實(shí)施形式的一種優(yōu)選的實(shí)施形式中，第一針管的排出開口這樣設(shè)計(jì)，使得引入的沖洗液的流體分岔并且其一部分朝上側(cè)方向并且其另一部分朝內(nèi)底部方向指向。

本發(fā)明依據(jù)發(fā)明人的令人意料不到的認(rèn)識(shí)，即，液體在使用按照本發(fā)明的儲(chǔ)備容器、裝置和方法的情況下可以可自動(dòng)化并且可重復(fù)地轉(zhuǎn)移，即使對(duì)于技術(shù)上要求很高的情況，即，所述液體具有不均勻的相。避免固體、例如小珠的沉積并且阻止在流動(dòng)不可接近的角度中的沉積。

本發(fā)明此外依據(jù)發(fā)明人的令人意料不到的認(rèn)識(shí)，即，按照本發(fā)明液體的實(shí)際上定量的轉(zhuǎn)移是可能的，以此在診斷的方法中，要耗費(fèi)地制造的試劑如抗體溶液或只限定地可用的樣品、例如死亡的病人的血樣的消耗可以最小化。

本發(fā)明涉及包含在儲(chǔ)備容器中的液體的轉(zhuǎn)移。在一種優(yōu)選的實(shí)施形式中，概念“液體”如在這方面使用的理解為材料或材料混合，所述材料或材料混合在20℃并且在大氣壓下直至至少10、優(yōu)選20、30、40、50、75的重量百分比由液體組成，然而所述液體可以不均勻，尤其是包含固體。所述液體為了實(shí)施按照本發(fā)明的方法是液態(tài)的，但也可以以凍結(jié)的狀態(tài)在儲(chǔ)備容器中存放。所述儲(chǔ)備容器優(yōu)選主要以液體填充，即例如以直至至少75、80、90或95％。所述氣相可以由空氣組成或具有化學(xué)惰性的保護(hù)氣體、例如氬氣或氮?dú)狻?chǔ)備容器的體積可以是5μl至1l，較優(yōu)選10μl至10毫升，還更優(yōu)選為20μl至5毫升，還更優(yōu)選為25μl至1毫升，最優(yōu)選為30μl至250μl。

對(duì)于按照本發(fā)明的方法必要的是，儲(chǔ)備容器壓力密封。此外所述儲(chǔ)備容器這樣設(shè)置，使得其允許兩個(gè)針管的壓力封閉的插入，優(yōu)選是磨削的不銹鋼管區(qū)段的針管。優(yōu)選其外徑為0.5至5mm，特別優(yōu)選1mm，并且其內(nèi)徑為0.1至3mm，特別優(yōu)選0.2至0.7mm，條件是內(nèi)徑小于外徑。例如所述容器可以具有0.3mm厚的適合的塑料如聚乙烯的層的壁。這樣的容器可以通過注塑獲得。所述容器具有閉鎖部，所述閉鎖部由與壁相同的材料或另一種材料制成并且可以可逆或不可逆地打開。例如可以是螺旋閉鎖部或活蓋。正是這樣塑料儲(chǔ)存器以另一種材料的膜片的閉鎖是可能的，例如以塑料膜片或鋁箔閉鎖。所述膜片的厚度可以是5μm至5mm，優(yōu)選10μm至1mm，還更優(yōu)選25μm至250μm。此外作為閉鎖部使用以隔膜、例如硅酮密封部可閉鎖的窗。

在一種特別優(yōu)選的實(shí)施形式中，兩個(gè)針管相對(duì)于儲(chǔ)備容器的縱軸線在中央插入。這表示，在縱軸線上的點(diǎn)，所述點(diǎn)在縱軸線上處于在第一針管的穿刺點(diǎn)和第二針管的穿刺點(diǎn)之間并且相對(duì)于兩個(gè)穿刺點(diǎn)在縱軸線上具有相同的距離，也相對(duì)于儲(chǔ)備容器的兩個(gè)端部沿其縱軸線具有相同的距離，其中，在后一種距離中，偏差是可能的，即第一針管的穿刺位置相對(duì)于儲(chǔ)備容器的朝向其的端部的距離的延長(zhǎng)和第二針管的穿刺位置與儲(chǔ)備容器的另一個(gè)端部的距離的對(duì)應(yīng)的縮短為縱軸線的長(zhǎng)度直至30％、更優(yōu)選為其20％、15％、10％，最優(yōu)選為其5％。

所述液體可以是生物學(xué)的或化學(xué)試劑的溶液或是人的或動(dòng)物的來源的樣品，其包含要證明的反應(yīng)物。特別優(yōu)選是一種具有體液的樣品，所述體液選擇自具有血清、尿、水溶液或唾液或稀釋劑或其處理的形式的組。備選地可以是食物、飲料、飲用或洗澡水、椅子、地面材料等的樣品。優(yōu)選地，所述樣品在獲得之后以合適的方式處理，在血樣的情況中例如通過離心分離血液的不可溶的組成部分，和/或使得其穩(wěn)定。

儲(chǔ)備容器具有內(nèi)底部和內(nèi)高H，對(duì)此理解為幾何可接近包含的液體的底部或可接近液體的側(cè)壁高度。優(yōu)選所述容器具有盡可能高的內(nèi)高與內(nèi)底部的比，所述內(nèi)底部以其內(nèi)徑D的形式測(cè)量，從而盡可能小的用于吸收沉淀的材料的內(nèi)底部在底部形成。D與H的比例為優(yōu)選至少1：2、1：2.5、1：3、1：4、1：5、1：7.5、1：10、1：15或1：20，其中縱軸線沿較長(zhǎng)的側(cè)延伸并且具有兩個(gè)端部。上側(cè)處于其中一個(gè)端部上。上側(cè)優(yōu)選處于如下端部上，所述端部在通過儲(chǔ)備容器的形狀預(yù)定的取向時(shí)在使用儲(chǔ)備容器時(shí)處于上方。內(nèi)底部?jī)?yōu)選具有圓形的形狀，從而避免在流體不可接近的角中的沉積物，內(nèi)底部同樣具有垂直對(duì)置的內(nèi)頂部。與之相反，優(yōu)選至少儲(chǔ)備容器的底部和/或上側(cè)的外部的形狀具有角、例如方形地構(gòu)成，以便使容器以確定的取向的抓緊和保持變得容易。

按照本發(fā)明，將第一和第二針管插入儲(chǔ)備容器中。第一針管用于輸入優(yōu)選沖洗液，第二針管用于流出液體。兩個(gè)針管壓力封閉地插入并且優(yōu)選具有相同的直徑，從而沖洗液的引入引起等效體積的液體通過第二針管的排出。在一種優(yōu)選的實(shí)施形式中，儲(chǔ)備容器適用為壓力密封，其中1毫升的水到完全填充的儲(chǔ)備容器中的引入在100秒通過壓力封閉插入的針管引起通過相同的結(jié)構(gòu)型式的壓力封閉地插入的第二針管在相同的時(shí)間中的以至少900、更優(yōu)選950、還更優(yōu)選990μl的水的排出。當(dāng)在閉鎖插入的針管時(shí)儲(chǔ)備容器保持壓力密封時(shí)，則插入優(yōu)選適用為壓力封閉地實(shí)施。針管的直徑必須這樣確定，使得可能的在液體中包含的固體、如小珠不會(huì)堵塞針。

作為針管可以使用每種如下裝置，所述裝置由用于插入合適的材料制成并且具有空心通道，液體通過所述空心通道驅(qū)入或排出。優(yōu)選涉及金屬的針管。備選地，可以使用足夠硬的、削尖的玻璃或塑料小管。

第一和第二針管的排出開口在儲(chǔ)備容器中的位置這樣選擇，使得最大化液體的循環(huán)。應(yīng)避免短路，其中，從第一針管中排出的液體直接在沒有明顯地流過液體的體積的情況下進(jìn)入第二針管中。對(duì)應(yīng)地適宜的是，將第一針管的排出開口和第二針管的進(jìn)入開口這樣定位，使得兩個(gè)開口彼此的距離最大化。這可以通過選擇用于兩個(gè)針管的穿刺位置、兩個(gè)針管伸入儲(chǔ)備容器中的長(zhǎng)度、或儲(chǔ)備容器的形狀、例如隔膜的插入調(diào)節(jié)，所述插入最大化針管之間的由液流要經(jīng)過的路程。在一種特別優(yōu)選的實(shí)施形式中，不僅第一而且第二針管通過儲(chǔ)備容器的閉鎖部穿過上側(cè)插入，但第一針管明顯更遠(yuǎn)地伸到儲(chǔ)備容器中，直至在底部上方不遠(yuǎn)，而第二針管正是在穿刺位置上方伸入儲(chǔ)備容器中。以這種方式，進(jìn)入儲(chǔ)備容器中的液流直接入射到處于底部的小珠上，所述液流起漩渦并且最小化底部上的沉積物。

特別優(yōu)選地，兩個(gè)針管以雙針的形式實(shí)施，其中兩個(gè)針在至少通過縱軸線平行的布置結(jié)構(gòu)的情況下以相同的取向連接，例如通過將兩個(gè)金屬針管釬焊在一起，或以同軸針的形式。在后一種情況中，第一針管具有比第二針管更小的直徑并且同中心地在其內(nèi)部空間中設(shè)置，其中，第一針管長(zhǎng)于第二針管并且這樣遠(yuǎn)地從其排出開口中伸出，使得不會(huì)發(fā)生短路。如果第一和第二針管在平行的布置結(jié)構(gòu)和相同的取向下相互連接，則它們可以有利地一起插入儲(chǔ)備容器中。

在另一種優(yōu)選的實(shí)施形式中，針管、優(yōu)選第一針管通過上側(cè)插入儲(chǔ)備容器中，并且另一個(gè)針管、優(yōu)選第二針管從下面穿過底部插入。以這種方式可以使沖洗液的流體與萬(wàn)有引力協(xié)同作用。該布置結(jié)構(gòu)特別在轉(zhuǎn)移具有均勻的相的液體時(shí)值得推薦，其中，沒有固體在差地流經(jīng)的角度中聚集。

可選地存在可能性，除了第一和第二針管之外壓力封閉地插入至少另一個(gè)針管。例如沖洗液可以附加地通過第三針管引入儲(chǔ)備容器中，以便使流體在儲(chǔ)備容器內(nèi)更好地分布并且阻止固體在液體中的沉積。在該情況下，第一和第三針管的排出開口可以這樣定位和取向，由此排出的沖洗液朝儲(chǔ)備容器的底部或上側(cè)方向優(yōu)選這樣流動(dòng)，使得所述沖洗液垂直入射，而第二針管的排出開口相對(duì)于儲(chǔ)備容器的縱軸線對(duì)稱地在其他的兩個(gè)排出開口之間定位。

針管、優(yōu)選第一針管的排出開口可以可選地這樣構(gòu)造，使得由此排出的液體的射流分開，從而所述射流沿至少兩個(gè)不同的方向指向，可選地也沿多于兩個(gè)方向指向。這可以通過多個(gè)在針管的端部上對(duì)應(yīng)取向排出開口設(shè)計(jì)。這尤其是在第一針管中合適，這時(shí)通過第一針管將沖洗液引入儲(chǔ)備容器中并且排出開口在內(nèi)底部或上側(cè)的附近定位，以便能夠?qū)崿F(xiàn)均勻地流經(jīng)容器并且阻止在液體中包含的固體的沉積。在液體的分開的射流中，第一針管優(yōu)選沿縱軸線在中央插入，還更優(yōu)選也將第二針管在中央插入。短路于是如下阻止，即，兩個(gè)針管的端部沿儲(chǔ)備容器的橫軸處于不同的點(diǎn)上，所述點(diǎn)沿橫軸盡可能遠(yuǎn)地彼此遠(yuǎn)離。例如第一針管的液體排出的端部可以直至處于與穿刺位置相對(duì)置的壁前較近，而第二針管的端部沿橫軸靠近穿刺位置。

按照本發(fā)明，通過第一針管將液體從沖洗液貯器引導(dǎo)到儲(chǔ)備容器中。在沖洗液貯器和第一針管之間、在第二針管和反應(yīng)容器之間的輸入管路通過為此合適的機(jī)構(gòu)、例如化學(xué)惰性的壓力密封的塑料軟管延伸。在其間可以連接其他的容器或裝置，以用于處理液體，例如用于調(diào)溫。

在一種優(yōu)選的實(shí)施形式中，液體在壓力下通過第一針管引導(dǎo)到儲(chǔ)備容器中。所述壓力可以在最簡(jiǎn)單的情況下在液體貯器在儲(chǔ)備容器上方存放時(shí)通過萬(wàn)有引力產(chǎn)生。然而優(yōu)選的是通過合適的裝置、例如泵的壓力產(chǎn)生。在儲(chǔ)備容器中形成的壓力將在其中包含的液體通過第二針管的進(jìn)入開口從儲(chǔ)備容器中排出。備選地也可以在第二針管的那側(cè)上施加負(fù)壓。

在插入針之后，液體引入儲(chǔ)備容器中并且其最初的內(nèi)容排出。為此儲(chǔ)備容器這么長(zhǎng)時(shí)間地以液體沖洗，直至液體被轉(zhuǎn)移。如果這以足夠的液體進(jìn)行，例如以儲(chǔ)備容器的至少2、3、5、10、20、50或100倍的體積，則轉(zhuǎn)移可以實(shí)際上是完全的。適宜地，所述液體在儲(chǔ)備容器中這樣濃縮，使得其在在實(shí)施按照本發(fā)明的方法中的稀釋之后處于對(duì)于后續(xù)的反應(yīng)適合的濃度中。

在轉(zhuǎn)移之后，針管可以從儲(chǔ)備容器中去除并且所述儲(chǔ)備容器從按照本發(fā)明的裝置中取出。優(yōu)選地，所述儲(chǔ)備容器為了避免污染是可以隨后清除的一次性用品。

沖洗液以一定的速度引入儲(chǔ)備容器中，所述速度允許盡可能迅速地轉(zhuǎn)移液相。另一方面所述沖洗液必須這樣確定，使得在溶液中包含的試劑保持功能正常并且沒有例如在壓力作用下或由于剪切力沉淀、粘合或以其他的方式在其質(zhì)量方面被影響。例如所述速度可以是10至10000μl/s，更優(yōu)選50至2000μl/s，最優(yōu)選100至1000μl/s。

沖洗液可以以連續(xù)的速度引入。然而在一種優(yōu)選的實(shí)施形式中，特別是在轉(zhuǎn)移不均勻的液體時(shí)，首先進(jìn)行用于攪拌和均勻化液相的固體的成分的短的階段，其由真正的轉(zhuǎn)移跟隨。在其間可以設(shè)定停頓，例如1至60、2至30或5至15秒。

作為沖洗液可以使用每種液體，只要其不影響在儲(chǔ)備容器中的接觸時(shí)要轉(zhuǎn)移的液體的可用性和反應(yīng)容器中的反應(yīng)。在一種優(yōu)選的實(shí)施形式中，沖洗液的特性、例如密度和疏水性這樣選擇，使得與要轉(zhuǎn)移的液體的混合和與此關(guān)聯(lián)的稀釋最小化，特別是當(dāng)后者具有均勻的液相時(shí)。如果要轉(zhuǎn)移的液體是含水溶液，則可以作為沖洗液使用疏水的、與水不可混合的液體，并且反之亦然。

在按照本發(fā)明的裝置中，設(shè)置用于固定儲(chǔ)備容器的機(jī)構(gòu)。在此其在最簡(jiǎn)單的情況中是凹部，所述凹部與儲(chǔ)備容器的形狀適配，從而在其中引入的儲(chǔ)備容器足夠穩(wěn)定地被保持。優(yōu)選儲(chǔ)備容器附加地利用支架、夾子或類似物固定在附加的點(diǎn)上。

優(yōu)選所述裝置此外具有運(yùn)輸工具、例如抓具，所述運(yùn)輸工具實(shí)現(xiàn)將儲(chǔ)備容器從存放單元中取出和運(yùn)輸至并且裝入到用于固定的機(jī)構(gòu)中，同樣實(shí)現(xiàn)在實(shí)施所述方法之后的取出。總地來說，按照本發(fā)明的裝置優(yōu)選這樣實(shí)施，使得按照本發(fā)明的方法的全部的步驟從提供儲(chǔ)備容器開始可以完全自動(dòng)化地實(shí)施。

按照本發(fā)明的裝置可以這樣裝備，使得許多、例如至少2、4、8、10、20、50或100個(gè)儲(chǔ)備容器可以并行加工并且其內(nèi)容可轉(zhuǎn)移到對(duì)應(yīng)的儲(chǔ)備容器中。為此存在對(duì)應(yīng)的數(shù)量的分別具有第一和第二針管的套件、包括儲(chǔ)備容器的支架和通向至少一種沖洗液和至少一個(gè)反應(yīng)容器的對(duì)應(yīng)的入口。在一種優(yōu)選的實(shí)施形式中，概念“反應(yīng)容器”如在這里使用的理解為如下容器，在所述容器中，儲(chǔ)備容器的內(nèi)容以合適的方式被處理，典型地通過化學(xué)的或物理的相互作用。

本發(fā)明特別的優(yōu)點(diǎn)在于，任意的數(shù)量和組合的試劑可以從不同的實(shí)際上自發(fā)選擇的儲(chǔ)備容器轉(zhuǎn)移到反應(yīng)容器中。

按照本發(fā)明的裝置優(yōu)選定位用于，存放并且連續(xù)地或按照需要組合和加工許多儲(chǔ)備容器、試劑和可選的樣品?？梢哉{(diào)節(jié)合適的存放條件，例如溫度、空氣濕度、通風(fēng)或按照需要真空或化學(xué)惰性的保護(hù)氣體。這能夠允許操作者，將各種試劑在小的空間上對(duì)于較長(zhǎng)的時(shí)間準(zhǔn)備好并且自發(fā)使用和組合。

如果要轉(zhuǎn)移的液體具有固體、尤其是小珠，所述固體在轉(zhuǎn)移的過程中稀釋，但對(duì)于隨后的使用應(yīng)該集中地存在，則按照本發(fā)明在排出儲(chǔ)備容器之后但在引入反應(yīng)容器中之前的集中是可能的。所述集中可以例如通過施加負(fù)壓和抽出液體或移注實(shí)現(xiàn)，但特別優(yōu)選如下實(shí)現(xiàn)，使得液體引導(dǎo)通過篩，所述篩收集固體。

優(yōu)選按照本發(fā)明的裝置具有用于檢測(cè)在反應(yīng)容器中進(jìn)行的反應(yīng)的機(jī)構(gòu)。檢測(cè)器的類型依賴于要證明的反應(yīng)的特性。例如化學(xué)發(fā)光、紫外線/可見吸收、放射性、熒光、光散射、NMR/ESR(核磁共振/電子順磁共振)活性的化學(xué)族、磁性的顆粒、溫度變化、pH變化、電導(dǎo)率變化或類似物的檢測(cè)是可能的。在一種特別優(yōu)選的實(shí)施形式中涉及能化學(xué)發(fā)光的檢測(cè)器。

液體的按照本發(fā)明的轉(zhuǎn)移可以在免疫診斷的方法的范圍中實(shí)施。在此人的或動(dòng)物的樣品、優(yōu)選血樣關(guān)于抗體的存在被研究?？贵w是否可被證明是診斷上重要的信息。優(yōu)選抗體通過其結(jié)合到抗原上被證明，所述抗原被固定，特別優(yōu)選在小珠上固定。按照該原理起作用的免疫診斷的測(cè)試對(duì)于大量的適應(yīng)癥在現(xiàn)有技術(shù)中被說明，例如在EP 2 199303、DE 10 2009033281、WO 2010/009457或EP12183919.5中。

為了實(shí)際的實(shí)施，提供按照本發(fā)明的具有小珠的儲(chǔ)備容器，抗原固定在所述小珠上。為了實(shí)施測(cè)試，液體連同小珠按照本發(fā)明轉(zhuǎn)移到反應(yīng)容器中。在那里小珠與樣品接觸并且隨后被洗滌。如果在樣品中存在抗體，則所述抗體通過其結(jié)合到抗原上在小珠上固定。跟隨以試劑的孵化，以用于證明抗體。在此可以涉及次級(jí)的抗體，所述抗體以酵素標(biāo)出，所述酵素催化化學(xué)發(fā)光反應(yīng)，在所述化學(xué)發(fā)光反應(yīng)中釋放光。如果存在抗原、抗體和次級(jí)的標(biāo)記的抗體的復(fù)合體，則其可以在最后的步驟中在加入用于化學(xué)發(fā)光反應(yīng)的基質(zhì)之后以光的形式被證明。合適的試劑在現(xiàn)有技術(shù)中說明，例如在Ireland,D.,和Samuel,D.(1989),Enhanced chemiluminscence ELISA for the detection for antibody to hepatitis B virus surface antigen,J.Biolum.Chemilumin.,159-163和“Acridinium Esters as Highly Specific Activity Labels in Immunoassays,”Clin.Chemistry 19:1474-1478(1984)和US4842997A中。不僅以抗原涂敷的小珠而且樣品、次級(jí)標(biāo)記的抗體和對(duì)于反應(yīng)需要的基質(zhì)可以按照本發(fā)明從儲(chǔ)備容器轉(zhuǎn)移到反應(yīng)容器中。

所述液體可以具有均勻的液相。優(yōu)選涉及用于診斷研究取出的并且可選地被處理的人的或動(dòng)物的樣品，例如血液、優(yōu)選血清、尿、水溶液、唾液或汗。

但所述液體也可以具有不均勻的相并且具有兩種不能混合或只限定地可混合的液體或在液體中的固體材料。在一種優(yōu)選的實(shí)施形式中，所述液體是含水溶液中的小珠。這樣的小珠可以設(shè)有在其上固定的生物學(xué)的試劑，例如作為抗原起作用的多肽。在商業(yè)上可獲得用于大量的使用的不同的小珠，其主要基于碳水化合物(例如瓊脂糖)或塑料。所述小珠包含活性的或可激活的化學(xué)族如羧基，其可以用于固定試劑、例如抗體或抗原。優(yōu)選涉及具有0.2μm至5mm、0.5μm至1mm、0.75μm至100μm或1μm至10μm的平均直徑的小珠。所述小珠可以以抗原或親和配體、例如生物素或谷胱甘肽涂敷，所述抗原結(jié)合到診斷相關(guān)的抗體上。優(yōu)選地，所述液體具有含水的懸浮物的形式的小珠，所述懸浮物具有10至90％，更優(yōu)選20至80％，更優(yōu)選30至70％，還更優(yōu)選40至60％的小珠含量(w/w)。

在一種特別優(yōu)選的實(shí)施形式中涉及順磁的小珠，所述小珠借助磁體可以容易地在表面上集中。為此目的，商業(yè)通用的順磁的小珠通常包含順磁的礦物，例如氧化鐵。許多合適的順磁的小珠在商業(yè)上可獲得。

不依賴于均勻性狀態(tài)，優(yōu)選涉及含水的液相。所述相可以為了保存而包含合適的添加劑如乙醇或疊氮化物或穩(wěn)定劑如pH緩和劑、甘油或生理性濃度的鹽，例如為了穩(wěn)定生物學(xué)的或化學(xué)的劑。合適的緩和劑例如是10mM的磷酸鈉、150mM的氯化鈉、50％的甘油和0.02(w/v)的疊氮化鈉、pH7.4。

附圖說明

接著參考附圖借助實(shí)施例解釋本發(fā)明。所述實(shí)施形式在每個(gè)方面是僅示例性地并且不應(yīng)作為限制理解，并且列舉的特征的不同的組合包括在本發(fā)明的范圍中。

具體實(shí)施方式

圖1示出按照本發(fā)明的裝置的示意圖，其包括上側(cè)(13)和內(nèi)底部(14)以及包含沖洗液(2)的沖洗液貯器(1)。所述沖洗液貯器通過輸入管路并且通過用于泵送的機(jī)構(gòu)(3)與第一針管(6)連接，所述第一針管以其排出開口(7)伸入儲(chǔ)備容器(4)中，所述儲(chǔ)備容器包含具有小珠(8)的要轉(zhuǎn)移的液體(5)。具有排出開口(9)的插入的第二針管(10)與反應(yīng)容器(11)連接。箭頭示出液流的方向。

圖2示出按照本發(fā)明的儲(chǔ)備容器，其包括用于布置插入的針管的不同的變型。箭頭示出液流的方向。

在圖2A中，第一和第二針管穿過上側(cè)插入，然而第一針管這樣深地伸入到儲(chǔ)備容器中，使得其排出開口靠近內(nèi)底部。

在圖2B中，第一針管穿過上側(cè)并且第二針管穿過內(nèi)底部插入，從而液流從上向下延伸。

在圖2C中在儲(chǔ)備容器中插入隔膜(12)，所述隔膜阻止在第一和第二針管的排出開口之間流體的短路，這兩者靠近上側(cè)定位。

在圖2D中第一針管穿過上側(cè)插入并且第二針管通過靠近內(nèi)底部的側(cè)壁插入。因?yàn)閮蓚€(gè)針只稍微伸入容器中，所述排出開口靠近上側(cè)或在內(nèi)底部之后定位。

在圖2E中，兩個(gè)針管相對(duì)于容器的縱軸線在中央插入。然而通過流體第一針管的排出開口上的分岔阻止短路連接并且所述流體的分別一部分朝上側(cè)和內(nèi)底部方向指向。

在圖2F中，除了第一針管，還有插入的第三針管用于引入沖洗液；從其排出的沖洗液的流體朝上側(cè)或內(nèi)底部方向指向，以便阻止小珠的積聚。第二針管相對(duì)于儲(chǔ)備容器的縱軸線在中央插入。

在圖2G中，兩個(gè)針管從相同的方向相對(duì)于容器的縱軸線在中央插入。通過流體在第一針管的排出開口上分岔并且通過其中一個(gè)針管只稍微超過壁地插入，第二針管進(jìn)一步導(dǎo)入直至將要到與穿刺位置對(duì)置的壁，這樣阻止短路。

圖3示出按照本發(fā)明的儲(chǔ)備容器的照片。第一和第二針管相對(duì)于縱軸線在中央并且投影到底部平面上地垂直于彼此地插入。箭頭示出液流的方向。

圖4示出示例性的按照本發(fā)明可使用的同軸針。其可以插入儲(chǔ)備容器的上側(cè)中。引入沖洗液的第一針管設(shè)置在第二針管的內(nèi)部，同時(shí)第一針管明顯更遠(yuǎn)伸入到儲(chǔ)備容器中，以便阻止引入的沖洗液和通過第二針管的進(jìn)入開口排出的液體的短路。

圖5示出示例性的按照本發(fā)明可使用的雙針，所述雙針同樣可以插入儲(chǔ)備容器的上側(cè)中，例如穿過密封上側(cè)的膜片。第一針管又明顯更遠(yuǎn)地伸到儲(chǔ)備容器之中，以便阻止引入的沖洗液和通過第二針管的進(jìn)入開口排出的液體的短路。

圖6圖解示出兩個(gè)針管的中心的插入。在縱軸線上的點(diǎn)P，其處于第一針管P1的穿刺點(diǎn)和第二針管P2的穿刺點(diǎn)之間并且相對(duì)于兩個(gè)穿刺點(diǎn)在縱軸線上具有相同的距離D，也相對(duì)于儲(chǔ)備容器的兩個(gè)端部沿其縱軸線具有相同的距離，其中在后一種距離中偏差是可能的，即第一針管的穿刺位置相對(duì)于儲(chǔ)備容器D1的朝向其的端部的距離的延長(zhǎng)和第二針管的穿刺位置相對(duì)于儲(chǔ)備容器D2的另一個(gè)端部的距離的對(duì)應(yīng)的縮短。

附圖標(biāo)記列表

1 沖洗液貯器

2 沖洗液

3 用于泵送的機(jī)構(gòu)

4 儲(chǔ)備容器

5 液體

6 第一針管

7 第一針管的排出開口

8 小珠

9 第二針管的排出開口

10 第二針管

11 反應(yīng)容器

12 隔膜

13 上側(cè)

14 內(nèi)底部