本公開涉及(s)-1,1-雙(4-氟苯基)丙-2-基(3-乙酰氧基-4-甲氧基吡啶甲?；?-l-丙氨酸酯(化合物i)的結(jié)晶形式、其組合物及其用途以及制備或制造其結(jié)晶形式的方法的領(lǐng)域；化合物i是已知的控制真菌疾病的化合物。

背景技術(shù)：

1、殺真菌劑是天然或合成來源的化合物，其作用是保護(hù)和治療植物免受農(nóng)業(yè)相關(guān)真菌造成的損害。因此，正在進(jìn)行發(fā)現(xiàn)新的殺菌劑或其新的形式的研究；以及關(guān)于其工藝的研究——從提高的生物活性、制造的原子經(jīng)濟(jì)性、組成的化學(xué)穩(wěn)定性或改進(jìn)的殺真菌劑(形式/工藝)可能帶來的其他此類益處的角度來看，這些研究是期望的。

2、化學(xué)化合物的固態(tài)(在當(dāng)前情況中為殺真菌化合物)可以是無定形的(即，在原子的位置中不是長程有序的)或結(jié)晶的(即，原子以有序的重復(fù)模式排列)。正在進(jìn)行研究以發(fā)現(xiàn)化學(xué)化合物的改進(jìn)的形式，使得可以儲存、運(yùn)輸所關(guān)注的化合物的組合物和/或純制劑和/或發(fā)現(xiàn)其具有更高的生物活性或具有更期望的物理特性，諸如更低的熔點(diǎn)、吸水性等，或者含有更高的純度，即在制劑中檢測到更少的痕量化合物(不需要的)，并且因此檢測到更少的雜質(zhì)。

3、本公開涉及一種殺真菌劑：(s)-1,1-雙(4-氟苯基)丙-2-基(3-乙酰氧基-4-甲氧基吡啶甲?；?-l-丙氨酸酯(化合物i)的結(jié)晶形式，以及制備或制造其結(jié)晶形式的方法。此類形式更穩(wěn)定，提供更潔凈的雜質(zhì)概況，并且具有抵抗子囊菌、擔(dān)子菌和半知菌的活性和/或提供抵抗子囊菌、擔(dān)子菌和半知菌的保護(hù)。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本公開的一個方面提供了化合物i的一種或多種結(jié)晶形式。

2、化合物i以晶體形式制備異常困難。通過柱色譜法或通過鹽的分離，從含有化合物i的有機(jī)層的后處理分離的無定形材料導(dǎo)致形成附聚的固體。

3、事實(shí)上，發(fā)現(xiàn)一種經(jīng)試驗(yàn)證明可靠的增加有機(jī)化合物的結(jié)晶形成的方法對于化合物i而言并不成功。具體地說，增加含有化合物i(和晶種)的粗懸浮液的油狀物濃度不會誘導(dǎo)結(jié)晶。遵循的程序是：對含有化合物i的粗反應(yīng)混合物使用酸洗程序，這在結(jié)晶期間產(chǎn)生了更多的油狀物。然后在溶劑交換期間升高溫度，這也增加了油狀物的濃度。在溶劑交換之后，將溫度在30℃保持2小時(shí)，然后在12小時(shí)內(nèi)冷卻到8℃。第二天早上，反應(yīng)混合物已經(jīng)完全上油。所得的樣品顯示出化合物i的濃度為7.02wt％。該混合物容易再溶解，在25℃下用1％晶種化合物i(相對于混合物中的化合物i)加晶種。總體的溫度概況(在25℃保持2小時(shí)，在12小時(shí)內(nèi)冷卻到8℃)產(chǎn)生了粘在反應(yīng)器內(nèi)的化合物i附聚物。在開始過濾固體之后，洗滌濾餅并試圖收集。不幸的是，在整個過濾的反應(yīng)漿料中觀察到更多的附聚物。

4、對化合物i進(jìn)行穩(wěn)定形式的篩選。許多篩選實(shí)驗(yàn)產(chǎn)生了化合物i的油狀物或凝膠。鑒定了兩種多晶型物，命名為形式a和b。已確定這些形式是單向轉(zhuǎn)變的(monotropic)。兩種結(jié)晶形式中每一種的熔點(diǎn)為約90℃，而無定形形式在55℃附近表現(xiàn)出玻璃化轉(zhuǎn)變(tg)事件。結(jié)晶材料是可流動的。

5、因此，本公開的一個方面包括制備化合物i的一種或多種結(jié)晶形式的制造工藝或方法。此外，本公開的一個方面包括制備具有較少(痕量)雜質(zhì)的化合物i(即，具有高純度的化合物i)的組合物的方法。本公開的一個方面包括基本上純的化合物i。

6、(s)-1,1-雙(4-氟苯基)丙-2-基(3-乙酰氧基-4-甲氧基吡啶甲?；?-l-丙氨酸酯(化合物i)的化學(xué)結(jié)構(gòu)為：

7、

8、化合物i的結(jié)構(gòu)、合成和用途的描述在國際專利申請?zhí)枺簆ct/us2015/066760中找到，將其與其中引用的所有參考文獻(xiàn)一起通過援引特此以其整體并入。此外，化合物i是已知的殺真菌劑，并且提供對經(jīng)濟(jì)上重要的作物中的多種真菌病原體的控制，包括但不限于大麥云紋病的致病病原，大麥云紋病菌(rhynchosporium?secalis)(rhynse)。

9、本公開的優(yōu)選的方面之一包括制備結(jié)晶化合物i的方法。在一些方面，該方法可以包括或可以不包括將無定形化合物i轉(zhuǎn)化為結(jié)晶化合物i(換句話說，化合物i在其合成的最后一步之后直接從反應(yīng)混合物中結(jié)晶出來，而不是作為化合物在中間分離出來。在一些方面，本公開提供了合成具有改善的雜質(zhì)概況的化合物i的方法。在一些方面，本公開提供了化合物i更穩(wěn)定并且不降解或以慢得多的速率降解、使其可以儲存和運(yùn)輸?shù)姆椒ā?/p>

10、在一些方面，本公開提供了結(jié)晶化合物i具有更可流動的特性的方法。

11、本公開的一個方面包括一種控制處于被病原體感染的風(fēng)險(xiǎn)的植物中病原體誘導(dǎo)的疾病的方法，該方法包括使植物或與植物相鄰的區(qū)域與包含化合物i的一種或多種結(jié)晶形式的組合物接觸。

12、本公開的一個方面包括化合物i的一種或多種結(jié)晶形式用于保護(hù)植物免受植物病原性生物體的侵襲或用于治療植物病原性生物體侵染的植物的用途，該用途包括將化合物i的一種或多種結(jié)晶形式或包含化合物i的一種或多種結(jié)晶形式的組合物施用至土壤、植物、植物的一部分、葉和/或種子。

13、本公開的一個方面包括一種可用于保護(hù)植物免受植物病原性生物體的侵襲和/或用于治療植物病原性生物體侵染的植物的組合物，該組合物包含化合物i的一種或多種結(jié)晶形式和植物學(xué)上可接受的載體材料。

14、定義

15、除非在本公開中另有明確定義，否則本文說明書和權(quán)利要求中使用的各種術(shù)語的定義如下文闡述。本文未定義的所有技術(shù)術(shù)語和科學(xué)術(shù)語具有本發(fā)明所屬領(lǐng)域技術(shù)人員通常理解的含義。

16、“基本上純的或游離的”是指以下混合物，在該混合物中一種所關(guān)注的有機(jī)化合物遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過混合物中作為雜質(zhì)的其他少量有機(jī)化合物的量，并且為至少80摩爾％、85摩爾％、90摩爾％、95摩爾％、至少96摩爾％、至少97摩爾％、至少98摩爾％、至少99摩爾％、至少99.5摩爾％、至少99.7摩爾％、或至少99.9摩爾％的期望的化合物。

17、一般而言，提及或描述某個元素諸如氫或h，意指包括該元素的所有同位素。例如，如果r基團(tuán)被定義為包括氫或h，則它也包括氘和氚。因此，包含諸如氚、14c、32p和35s的放射性同位素的化合物在本發(fā)明技術(shù)的范圍內(nèi)?；诒疚牡墓_內(nèi)容，用于將此類標(biāo)記插入到本發(fā)明技術(shù)的化合物中的程序?qū)τ诒绢I(lǐng)域技術(shù)人員而言將是顯而易見的。

18、本文描述的化合物可以作為溶劑化物、尤其是水合物存在，并且除非另有規(guī)定，否則所有此類溶劑化物和水合物都是所預(yù)期的。水合物可以在制造化合物或包含這些化合物的組合物期間形成，或者水合物可以由于化合物的吸濕性質(zhì)而隨時(shí)間推移形成。本發(fā)明技術(shù)的化合物也可以作為有機(jī)溶劑化物存在，包括dmf、醚和醇溶劑化物等等。任何特定溶劑化物的鑒定和制備都在合成有機(jī)化學(xué)領(lǐng)域普通技術(shù)人員的技能范圍內(nèi)。

19、在整個本技術(shù)中，文本涉及本發(fā)明的化合物、組合物和方法的各種實(shí)施例。所描述的各種實(shí)施例意在提供各種說明性實(shí)例，并且不應(yīng)被解釋為對替代物質(zhì)的描述。相反，應(yīng)當(dāng)注意，本文提供的各種實(shí)施例的描述可以具有重疊的范圍。本文討論的實(shí)施例僅僅是說明性的，并且不意在限制本發(fā)明技術(shù)的范圍。

20、出于本說明書和所附權(quán)利要求的目的，除非另有指示，否則表示本說明書和權(quán)利要求中使用的量(amount)、大小、尺寸、比例、形狀、配方、參數(shù)、百分比、參數(shù)、量(quantity)、特征和其他數(shù)值的所有數(shù)字應(yīng)理解為在所有情況下都被術(shù)語“約”修飾，即使術(shù)語“約”可能沒有與值、量或范圍一起明確出現(xiàn)。因此，除非相反地指示，否則在以下說明書和所附權(quán)利要求中闡述的數(shù)值參數(shù)不是且不需要是精確的，而可以是近似的和/或根據(jù)需要更大或更小的，反映公差、轉(zhuǎn)換因子、舍入、測量誤差等以及本領(lǐng)域技術(shù)人員已知的其他因素，這取決于當(dāng)前公開的主題尋求獲得的期望的特性。例如，術(shù)語“約”，當(dāng)指一個值時(shí)，可以意指涵蓋從指定量的在一些方面±100％、在一些方面±50％、在一些方面±20％、在一些方面±10％、在一些方面±5％、在一些方面±1％、在一些方面±0.5％和在一些方面±0.1％的變化，因?yàn)榇祟愖兓m合于進(jìn)行所公開的方法或使用所公開的組合物。