本發(fā)明涉及化工合成，具體而言，涉及一種連續(xù)化制備聯(lián)苯吡菌胺的系統(tǒng)及方法。

背景技術(shù)：

1、聯(lián)苯吡菌胺，英文通用名：bixafen，中文化學(xué)名：n-(3',4'-二氯-5-氟聯(lián)苯基-2-基)-3-(二氟甲基)-1-甲基吡唑-4-酰胺。由拜耳作物科學(xué)公司開發(fā)的吡唑chemicalbook酰胺類殺菌劑，是目前增長最快的琥珀酸脫氫酶抑制劑（sdhi）類殺菌劑中的重要成員。2006年公開，2010年首登，2011年上市，由拜耳公司生產(chǎn)。

2、聯(lián)苯吡菌胺通過作用于細(xì)菌體內(nèi)連接氧化磷酸化與電子傳遞的樞紐之一---琥珀酸脫氫酶（succinatedehydrogenase，sdh），導(dǎo)致三羧酸循環(huán)chemicalbook障礙，阻礙其能量的代謝，進(jìn)而抑制病原菌的生長，導(dǎo)致其死亡，從而達(dá)到防治病害的目的。聯(lián)苯吡菌胺高效、廣譜、持效、選擇性強(qiáng)，具有優(yōu)異的內(nèi)吸傳導(dǎo)性，兼收預(yù)防和治療作用可抑制孢子發(fā)芽、菌絲生長和孢子形成。

3、現(xiàn)有的聯(lián)苯吡菌胺的合成路線主要有以下兩種。其中，在專利申請文件cn110117256a中，公開了如下一種工藝路線：

4、

5、以3，4-二氯苯胺為原料，在鹽酸和亞硝酸鈉的作用下進(jìn)行重氮化反應(yīng)生成對應(yīng)的重氮鹽，繼續(xù)在亞硫酸氫鈉的條件下對重氮鹽進(jìn)行還原后生成相應(yīng)的肼，在鹽酸條件下成肼鹽，該肼鹽和對氟苯胺在空氣條件下進(jìn)行偶聯(lián)生成中間體1；中間體1和中間體2在三乙胺堿性條件下進(jìn)行縮合生成聯(lián)苯吡菌胺。此方法重氮化反應(yīng)為高危反應(yīng)，反應(yīng)放熱量大且劇烈，工藝參數(shù)控制不準(zhǔn)確，容易超限，且間歇工藝的加料方式容易造成物料暴露，加劇生產(chǎn)現(xiàn)場操作環(huán)境的危險(xiǎn)風(fēng)險(xiǎn)等級(jí)，工藝風(fēng)險(xiǎn)高。

6、日本凡凱姆公司公布了如下一種工藝路線：

7、

8、原料1和原料2在堿性條件下進(jìn)行胺酯反應(yīng)，在經(jīng)過析晶過濾等后處理得到中間體1，與中間體2在鈀催化劑存在的條件下進(jìn)行suzuki偶聯(lián)，后處理后得到聯(lián)苯吡菌胺。該路線在第一步中進(jìn)行脫乙?；Ｗo(hù)，原子利用率低，在第二步使用乙醇鈉等危險(xiǎn)物料，在化合物制備過程中危險(xiǎn)程度高，且不符合化學(xué)反應(yīng)的綠色化趨勢。

技術(shù)實(shí)現(xiàn)思路

1、本發(fā)明的主要目的在于提供一種連續(xù)化制備聯(lián)苯吡菌胺的系統(tǒng)及方法，以解決現(xiàn)有技術(shù)中聯(lián)苯吡菌胺的收率較低的問題。

2、為了實(shí)現(xiàn)上述目的，根據(jù)本發(fā)明的第一個(gè)方面，提供了一種連續(xù)化制備聯(lián)苯吡菌胺的系統(tǒng)，包括：第一反應(yīng)單元，第一反應(yīng)單元由依次順序連接的第一進(jìn)料模塊、第一反應(yīng)模塊及第一純化模塊組成；第二反應(yīng)單元，第二反應(yīng)單元由依次順序連接的第二進(jìn)料模塊、第二反應(yīng)模塊及第二純化模塊組成；第一純化模塊的出料口與第二進(jìn)料模塊的入料口相連。

3、進(jìn)一步地，第一純化模塊包括依次順序連接的第一分離模塊和第二分離模塊，第一分離模塊的入料口與第一反應(yīng)模塊的出料口相連接；第二純化模塊包括依次順序連接的萃取模塊、濃縮模塊和第三分離模塊，萃取模塊的入料口與第二反應(yīng)模塊的出料口相連接。

4、進(jìn)一步地，第一反應(yīng)模塊、第一分離模塊和第二分離模塊的外部各自獨(dú)立地設(shè)置有夾套，用于通入介質(zhì)物質(zhì)進(jìn)行溫度調(diào)節(jié)；第二反應(yīng)模塊、萃取模塊、濃縮模塊和第三分離模塊的外部各自獨(dú)立地設(shè)置有夾套，用于通入介質(zhì)物質(zhì)進(jìn)行溫度調(diào)節(jié)。

5、進(jìn)一步地，介質(zhì)物質(zhì)包括：硅質(zhì)導(dǎo)熱油或循環(huán)水。

6、進(jìn)一步地，第一反應(yīng)模塊包括1-5個(gè)依次串聯(lián)的第一反應(yīng)器，第二反應(yīng)模塊包括1-3個(gè)依次串聯(lián)的第二反應(yīng)器，第一反應(yīng)器和第二反應(yīng)器的種類包括：連續(xù)動(dòng)態(tài)管式反應(yīng)器，連續(xù)動(dòng)態(tài)管式反應(yīng)器內(nèi)部設(shè)置混合芯結(jié)構(gòu)。

7、為了實(shí)現(xiàn)上述目的，根據(jù)本發(fā)明的第二個(gè)方面，提供了一種連續(xù)化制備聯(lián)苯吡菌胺的方法，采用上述的連續(xù)化制備聯(lián)苯吡菌胺的系統(tǒng)進(jìn)行聯(lián)苯吡菌胺的連續(xù)化合成，方法包括：將第一原料的溶液、第二原料的溶液和第一堿溶液通過第一進(jìn)料模塊加入第一反應(yīng)模塊中進(jìn)行第一反應(yīng)，第一反應(yīng)的產(chǎn)物進(jìn)入第一純化模塊進(jìn)行第一純化處理，得到第一中間體；將第一中間體的溶液、第二中間體的溶液、第二堿溶液和催化劑通過第二進(jìn)料模塊加入第二反應(yīng)模塊中進(jìn)行第二反應(yīng)，第二反應(yīng)的產(chǎn)物進(jìn)入第二純化模塊進(jìn)行第二純化處理，得到聯(lián)苯吡菌胺；

8、其中，第一原料為如式ⅰ所示的化合物式??；第二原料為如式ⅱ所示的化合物式ⅱ；第一中間體為如式ⅲ所示的化合物式ⅲ；第二中間體為如式ⅳ所示的化合物式ⅳ。

9、進(jìn)一步地，利用第一溶劑分別將第一原料和第二原料進(jìn)行溶解，獲得第一原料的溶液和第二原料的溶液，第一溶劑選自如下的一種或多種：二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿和四氫呋喃；第一原料和第二原料的摩爾比為1:0.9-8。

10、進(jìn)一步地，利用第二溶劑分別將第一中間體和第二中間體進(jìn)行溶解，獲得第一中間體的溶液和第二中間體的溶液，第二溶劑選自如下的一種或多種：甲苯、1，4-二氧六環(huán)、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、乙腈、乙醇、乙二醇二甲醚和水；第一中間體和第二中間體的摩爾比為1:1-5。

11、進(jìn)一步地，催化劑選自如下任意一種或多種：pdcl2、pd(pph3)4、pd(oac)2、pd(dppf)cl2、pd2(dba)3、pd(dba)2、nicl2和ni(dppf)cl2；第一中間體和催化劑的摩爾比為1:0.0005-0.2。

12、進(jìn)一步地，第一堿溶液選自如下任意一種或多種：三乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、二乙胺、乙二胺和n,n-二異丙基乙胺；第一原料與第一堿溶液的摩爾比為1：0.5-5；第二堿溶液選自如下任意一種或多種：三乙胺、吡啶、碳酸鉀、磷酸鉀、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸銫、碳酸鋰和碳酸鈉；第一中間體與第二堿溶液的摩爾比為1：3-15。

13、應(yīng)用本發(fā)明的技術(shù)方案，采用上述能夠連續(xù)化進(jìn)行第一反應(yīng)和第二反應(yīng)的合成系統(tǒng)制備聯(lián)苯吡菌胺，能夠?qū)崿F(xiàn)從第一反應(yīng)反應(yīng)物到最終得到聯(lián)苯吡菌胺的全過程，系統(tǒng)內(nèi)物質(zhì)不與外界接觸，實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化控制，節(jié)省人工，節(jié)省生產(chǎn)時(shí)間，有效降低生產(chǎn)成本；同時(shí)能夠提高生產(chǎn)效率，提高產(chǎn)物收率。

技術(shù)特征：

1.一種連續(xù)化制備聯(lián)苯吡菌胺的系統(tǒng)，其特征在于，包括：

2.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其特征在于，?所述第一純化模塊包括依次順序連接的第一分離模塊（301）和第二分離模塊（302），所述第一分離模塊（301）的入料口與所述第一反應(yīng)模塊（201）的出料口相連接；

3.根據(jù)權(quán)利要求2所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述第一反應(yīng)模塊（201）、所述第一分離模塊（301）和所述第二分離模塊（302）的外部各自獨(dú)立地設(shè)置有夾套，用于通入介質(zhì)物質(zhì)進(jìn)行溫度調(diào)節(jié)；

4.根據(jù)權(quán)利要求3所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述介質(zhì)物質(zhì)包括：硅質(zhì)導(dǎo)熱油或循環(huán)水。

5.根據(jù)權(quán)利要求1所述的系統(tǒng)，其特征在于，所述第一反應(yīng)模塊（201）包括1-5個(gè)依次串聯(lián)的第一反應(yīng)器，所述第二反應(yīng)模塊（501）包括1-3個(gè)依次串聯(lián)的第二反應(yīng)器，

6.一種連續(xù)化制備聯(lián)苯吡菌胺的方法，其特征在于，采用如權(quán)利要求1至5中任一項(xiàng)所述的連續(xù)化制備聯(lián)苯吡菌胺的系統(tǒng)進(jìn)行聯(lián)苯吡菌胺的連續(xù)化合成，所述方法包括：

7.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，利用第一溶劑分別將所述第一原料和所述第二原料進(jìn)行溶解，獲得所述第一原料的溶液和所述第二原料的溶液，所述第一溶劑選自如下的一種或多種：二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、氯仿和四氫呋喃；

8.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，利用第二溶劑分別將所述第一中間體和所述第二中間體進(jìn)行溶解，獲得所述第一中間體的溶液和所述第二中間體的溶液，所述第二溶劑選自如下的一種或多種：甲苯、1，4-二氧六環(huán)、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、四氫呋喃、乙腈、乙醇、乙二醇二甲醚和水；

9.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述催化劑選自如下任意一種或多種：pdcl2、pd(pph3)4、pd(oac)2、pd(dppf)cl2、pd2(dba)3、pd(dba)2、nicl2和ni(dppf)cl2；

10.根據(jù)權(quán)利要求6所述的方法，其特征在于，所述第一堿溶液選自如下任意一種或多種：三乙胺、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、二乙胺、乙二胺和n,n-二異丙基乙胺；

技術(shù)總結(jié)
本發(fā)明提供了一種連續(xù)化制備聯(lián)苯吡菌胺的系統(tǒng)及方法。其中，系統(tǒng)包括：第一反應(yīng)單元和第二反應(yīng)單元，第一反應(yīng)單元由依次順序連接的第一進(jìn)料模塊、第一反應(yīng)模塊及第一純化模塊組成；第二反應(yīng)單元由依次順序連接的第二進(jìn)料模塊、第二反應(yīng)模塊及第二純化模塊組成；第一純化模塊的出料口與第二進(jìn)料模塊的入料口相連。采用上述連續(xù)化合成系統(tǒng)制備聯(lián)苯吡菌胺可以實(shí)現(xiàn)自動(dòng)化控制，節(jié)省人工，節(jié)省生產(chǎn)時(shí)間，有效降低生產(chǎn)成本；同時(shí)能夠提高生產(chǎn)效率，提高產(chǎn)物收率。

技術(shù)研發(fā)人員：洪亮,陶建,張磊,代攀攀,張俊旺,李佳樂,任虎斌
受保護(hù)的技術(shù)使用者：天津凱萊英醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司
技術(shù)研發(fā)日：
技術(shù)公布日：2025/1/2