專利名稱:制備超純放射性核素的多柱式反向選擇性發(fā)生器的制作方法
相關(guān)申請的交叉參考本申請要求下列臨時申請的優(yōu)先權(quán)2002年4月12日遞交的No.60/372327；2002年5月31日遞交的No.10/159003；2002年9月30日遞交的No.10/261031和2003年1月27日遞交的No.10/351717。
背景技術(shù)：
在診斷醫(yī)學(xué)中已容易接受使用放射性物質(zhì)，因為這些程序安全、最少侵染、價格可行，并且能向臨床醫(yī)生提供由其它方法不可得到的獨(dú)有的結(jié)構(gòu)性和/或功能性信息。核醫(yī)學(xué)的實用性由單在美國每年要實行1300萬次診斷程序所表明，相應(yīng)于4個在醫(yī)院就診的病人中有1個接受核醫(yī)學(xué)處置?！惨?，Adelstein et al.Eds.，Isotopes for Medicine and theLife Science；National Academy Press，Washington，DC(1999)；Wagneret al.，“Expert PanelForecast Future Demand for Medical Isotopes，”Department of Energy，Office of Nuclear Energy，Science，andTechnology(1999)；Bond et al.，Ind.Eng.Chem.Res.(2002)393130-3134.〕其中多于90％的程序均是用于診斷成象目的，并使用锝-99m(99mTc)作為放射性核素。99mTc兼有便于制備和獲得以及合適的核衰變模式、衰變能和化學(xué)反應(yīng)性方面的獨(dú)有的組合特性。這些特性使99mTc能與生物定位劑相偶聯(lián)，可對許多疾病和實際上人類解剖學(xué)的各部位成象?！惨夿remer，Radiochim.Acta(1987)4173-81；Steigman et al.，TheChemistry of Technetium in Medicine，National Academy PressWashington，D.C.，(1992)；Schwochau，Angew.Chem.Int.Ed.Eng.(1994)332258-2267.〕醫(yī)用放射性核素如99mTc的壽命周期示于
圖1，即從原料獲取開始并經(jīng)放射化學(xué)的元素的核起源和放射性藥物的純化和消毒的臨床處理。在討論中以锝-99m作為特例，因為大多數(shù)核醫(yī)學(xué)方法都利用這種放射性核素，并且新的制備技術(shù)通常也與這種成功的模式相比較。所需的“子體”99mTc是由鈾-235在核反應(yīng)堆中裂變所形成的“母體”鉬-99(99Mo)的β-(或負(fù)電子)衰變而形成的?！惨夿remer，Radiochim.Acta(1987)4173-81；Schwochau，Angew.Chem.Int.Ed.Eng.(1994)332258-2267；Boyd，Radiochim.Acta(1987)4159-63；and Ali et al.，Radiochim.Acta(1987)4165-72.〕鉬-99在“化學(xué)處理”期間與其核合成前體和副產(chǎn)物分離，按圖1該“化學(xué)處理”是“放射化學(xué)”的最后一步。該“放射化學(xué)”在化學(xué)純度和放射核純方面遇到少得多的嚴(yán)格規(guī)定，并不強(qiáng)求生物學(xué)上的要求(如無菌和非熱原性)。在完成包括發(fā)生器制備的“化學(xué)處理”時，該99Mo/99mTc對已變成“放射性藥物”(按圖1)，并要經(jīng)受化學(xué)純度、放射核純、無菌和非熱源性方面的嚴(yán)格控制。
化學(xué)純度對安全和有效的醫(yī)學(xué)程序是很重要的，因為在使用前，該放射性核素通常要與生物定位劑偶聯(lián)。這種偶聯(lián)反應(yīng)取決于配位化學(xué)原理，其中將放射性核素螯合到以共價連在生物定位劑上的配位體上。在化學(xué)純的樣品中，離子型雜質(zhì)的存在可干擾該偶聯(lián)反應(yīng)。如果足夠多的99mTc例如未偶聯(lián)到給定的生物定位劑上，則會由于在靶位置處不足的光子密度和/或由于在郁血或周圍組織中的特定分布引起的體內(nèi)本底升高獲得難以確定的影象。
放射核純的規(guī)定源自向病人引入長壽命的或高能的放射性雜質(zhì)而伴隨的危險，特別是在如果該放射性雜質(zhì)的生物定位和體排除特性不知的情況下更有危險。放射核雜質(zhì)對病人的健康有最大威脅，并且這種干擾物是為防止向病人給以有害和可能致死劑量的輻射所需采取臨床質(zhì)量控制措施的主要關(guān)鍵點(diǎn)。
除對“放射性藥物”的化學(xué)純度和放射核純的控制外，圖1還表明要制定生物學(xué)方面的要求。放射性藥物的體內(nèi)給藥明確規(guī)定，放射性藥物應(yīng)是無菌和非熱源性的，并且該要求是醫(yī)務(wù)專業(yè)人員所熟悉的。
99mTc兼有良好的核特性和化學(xué)特性，對制備滿足放射性藥物規(guī)范的這種放射性核素在經(jīng)濟(jì)和簡便上是有利的。總之，這些因素對核醫(yī)學(xué)的成功是極其重要的。
從99Mo中分離99mTc所基于的化學(xué)基礎(chǔ)是氧化鋁(Al2O3)在生理鹽水溶液中對鉬酸根-99(99MoO42-)的高親和性和對高锝酸根-99m(99mTcO41-)的低親和合性。圖2示出通用的99mTc發(fā)生器或“99mTc母牛，其中該99MoO42-母體在Al2O3吸附劑上是不移動的，而由上行的生理鹽水流洗可方便地將99mTcO41-分離進(jìn)入真空容器?！惨夿remer，Radiochim.Acta(1987)4173-81；Schwochau，Angew.Chem.Int.Ed.Eng.(1994)332258-2267；Boyd，Radiochim.Acta(1982)30123--145；and Molinski，Int.J.Appl.Radiat.Isot.(1982)33811-819.〕上述“通用的發(fā)生器”提供供病人使用的有合適化學(xué)純和放射核純的99mTcO41-，并且其優(yōu)點(diǎn)是便于使用、體積緊湊、和使主要的放射危害(即99MoO42-)固定在固體Al2O3載體上的安全性。該后者的優(yōu)點(diǎn)減輕了該發(fā)生器向核藥房運(yùn)送的限制，并簡化了核醫(yī)學(xué)技術(shù)人員的人工處理。
由于99mTc在核醫(yī)學(xué)中的顯著地位和圖2所示的通用的99mTc發(fā)生器的有效操作，這種放射性核素發(fā)生器的程序和設(shè)計已成為核醫(yī)學(xué)的工業(yè)標(biāo)準(zhǔn)。但是這類發(fā)生器的方法不是對所有放射性核素均普遍適用，特別是對低放射性比活度的母體源或用于治療核醫(yī)學(xué)的那些放射性核素不適用。對低放射性比活度的母體放射性核素，即微量的母體放射性同位素作為與大量的一種或多種非放射性母體同位素的混合物存在，其使用通用的發(fā)生器技術(shù)的困難源于需將大量的母體同位素分布在大體積的載體上，以致不會超過吸附劑的容量。大的色譜柱對核醫(yī)學(xué)應(yīng)用是不現(xiàn)實的，因為所需的子體放射性核素要以大體積的洗脫劑回收，這在無二次濃縮的情況下就不適合臨床應(yīng)用。在治療核醫(yī)學(xué)中的有用放射性核素在通用發(fā)生器技術(shù)上迂到獨(dú)特的困難，并有必要加以進(jìn)一步研討。
在疾病治療中使用輻射已有長期的實踐，對主要依靠外輻射束的治療現(xiàn)已提出一種更能瞄準(zhǔn)的實施辦法。例如采用含鈀-103或碘-125的密封式埋入物對前列腺癌作短距離治療；偶聯(lián)到基于二膦酸酯的生物定位劑上的釤-153或錸-188是針對骨癌疼痛的緩解治療中的轉(zhuǎn)移；和放射性免疫治療(RIT)是利用放射性核素偶聯(lián)到選擇性對淮疾病位置的肽、蛋白質(zhì)、或抗體上，在其附近該放射性衰變給出細(xì)胞毒素效應(yīng)。放射性免疫治療代表一種將輻射的細(xì)胞毒素劑量供給疾病細(xì)胞而同時不損害健康組織的最具選擇性的方法?！惨奧hitlock，Ind.Eng.Chem.Rev.(2000)393135-3139；Hassfjell et al.，Chem.Rev.(2001)1012019-2036；Imam，J.Radiation Oncology Biol.Phys.(2001)51271-278；and McDevitt et al.Science(2001)2941537-1540.〕此外，近來源于人類基因組計劃的關(guān)于疾病起因和機(jī)能的信息激增，預(yù)計會將RIT作為治療微淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移癌(如淋巴瘤和白血病)和從小塊腫瘤到中塊腫瘤的主要方法。
適于RIT的可選放射性核素的半衰期通常為30分鐘至幾天，其具有能附著到生物定位劑上的配位化學(xué)和較高的傳能線密度(LET)。LET定義為帶電粒子在物質(zhì)中單位長度射程的能量損失，〔看Choppin et al.，J.Nuclear ChemistryTheory and Application；Pergamon PressOxford，1980〕并且α-粒子的LET明顯大于β-粒子的LET。
例如平均能量為5-9MeV的α-粒子通常在50-90μm的組織中就消耗了其能量，該射程相當(dāng)于幾個細(xì)胞的直徑。能量約為0.5-2.5MeV的低LET的β1--粒子在組織中的行程達(dá)10000μm，這種β1-發(fā)射的低LET需在細(xì)胞表面衰變多達(dá)100000次才能使殺死細(xì)胞的機(jī)率達(dá)99.99％。但是對單一的α-粒子，當(dāng)該單獨(dú)的α-粒子通過細(xì)胞核時，其相當(dāng)高的LET可使細(xì)胞死亡的機(jī)率達(dá)20-40％。〔見Hassfjell et al.，Chem.Rev.(2001)1012019-2036〕不幸的是，使放射α和β1-的核素成為癌詒療的可能的細(xì)胞毒素劑的LET，也在制備和純化這些用于醫(yī)學(xué)的放射性核素中引起許多獨(dú)特的困難。其中最大的困難是當(dāng)以圖2中所示的常用發(fā)生器方法用于高LET的放射性核素時會發(fā)生載體材料的輻射降解?！惨奌assfjell et al.，Chem.Rev.(2001)1012019-2036；Gansow et al.，InRadionuclidegeneratorNew Systems for Nuclear Medicine Application，Knapp etal.，Eds.，American Chemistry SocietyWashington，DC(1984)pp215-227；Knapp et al.，Eds.，Radionuclide GeneratorNew Systemsfor Nuclear Medicine ApplicationAmerican Chemistry SocietyWashington，DC(1984)Vol.241；Dietz et al.，Appl.Radiat.Isot.(1992)431093-1101；Mirzadeh et al.，J.Radioanal.Nucl.Chem.(1996)203471--488；Lambrecht et al.，Radiochim.Acta(1997)77103-123；and Wu et al.，Radiochim.Acta(1997)79141-144.〕載體材料的輻射降解能造成(a)降低化學(xué)純度(如來自載體基質(zhì)的輻解產(chǎn)物可沾污子體溶液)；(b)損害放射核純(如載體材料可將母體放射性核素釋放到洗脫液中稱為“穿透”)；(c)降低子體放射性核素的收率(如α-反沖可迫使母體放射性核素進(jìn)入載體的滯留區(qū)，使其衰變產(chǎn)物難以進(jìn)入解吸洗脫液中)；(d)降低柱流比(如載體基質(zhì)的破碎產(chǎn)生顆粒，以增加穿過柱的壓降)；和(e)不穩(wěn)定性能(如產(chǎn)物純度不穩(wěn)定、非再現(xiàn)性的收率、流量波動等)。
醫(yī)用放射性核素發(fā)生器通常以三種基本類別的吸附劑，用于圖2所示的常用方法中(a)有機(jī)吸附劑(如基于聚苯乙烯-二乙烯苯的共聚物的離子交換樹脂、適于萃取色譜的聚丙烯酯載體等)，(b)無機(jī)吸附劑(如Al2O3、無機(jī)凝膠等)和(c)混合吸附劑(如含表面接枝的有機(jī)螯合和離子交換官能團(tuán)的無機(jī)結(jié)構(gòu)物、用于萃取色譜的二氧化硅載體等)。
已建議將各種有機(jī)吸附劑，特別是常用的陽離子交換樹脂和陰離子交換樹脂用于核醫(yī)學(xué)發(fā)生器中〔見Molinski et al.，Int.J.Appl.Radiat.Isot.(1982)33811-819.；Gansow et al.，InRadionuclide generatorNew Systems for Nuclear Medicine Application，Knapp et al.，Eds.，American Chemistry SocietyWashington，DC(1984)pp215-227；Mirzadeh et al.，J.Radioanal.Nucl.Chem.(1996)203471-488；and Lambrecht et al.，Radiochim.Acta(1997)77103-123〕，這是由于其經(jīng)證明過的化學(xué)選擇性〔見Diamond et al.，InIon Exchange，Marinsky Ed.，Marcel Dekker，New York(1966)Vol.1，p.277；andMassart，“Nuclear Science Series，Radiochemistry TechniquesCation-Exchange Techniques in Radiochemistry，”NAS-NS 3113，National Academy of Science(1971)〕和這類材料的可廣為獲取性。不幸的是，基于有機(jī)的離子交換樹脂在使用常用的發(fā)生器的程序時在應(yīng)用上常會失效或受一些限制，并且通常只能在遠(yuǎn)低于人類常用的輻射水平下使用。
例如，在適于α-放射體212Bi的發(fā)生器中使用基于聚苯乙烯-二乙烯苯共聚物的陽離子交換樹脂，但這種材料在10-20mCi發(fā)生器中的“工作循環(huán)周期”限于約兩周(即發(fā)生器的有效壽命按化學(xué)和物理降解計)。據(jù)說該色譜載體的輻射降解導(dǎo)致流量下降、212Bi收率降低、和鐳-224(224Ra)母體穿透?！惨奙irzadeh et al.，J.Radioanal.Nucl.Chem.(1996)203471-488.〕同樣，使用有機(jī)陽離子交換樹脂的213Bi發(fā)生器，在放射性水平為2-3mCi的α-放射的225Ac母體情況下，其貯存期限限于約一周〔見Mirzadeh et al.，J.Radioanal.Nucl.Chem.(1996)203471-488；and Lambrecht et al.，Radiochim.Acta(1997)77103-123.〕
隨美國食品和藥品管理局最近批準(zhǔn)基于釔-90(90Y)的RIT可普遍用于人類，這對該放射性核素會繼續(xù)出現(xiàn)更有效的發(fā)生器技術(shù)。由鍶-90(90Sr)母體放射性核素的β1-衰變形成釔-90，因此意味包括Sr(II)和Y(III)(假設(shè)是化學(xué)純的90Sr原料液)的兩組分分離。雖然已提出各種制備90Y的方法，〔見Dietz et al.，Appl.Radiat.Isot.(1992)431093-1101；Horwitz et al.，美國專利No.5368736(1994)；andEhrhardt et al.，美國專利No.5154897(1992)〕但是由于溶液介質(zhì)和載體基質(zhì)的輻解，每種技術(shù)都會迂到制備居里級水平的困難?；谌軇┹腿『碗x子交換的發(fā)生器對90Y的不適用性在提出大環(huán)主體/客體化學(xué)作為從90Sr中分離90Y的基礎(chǔ)的文獻(xiàn)中已進(jìn)行簡要評述。〔見Dietz et al.，Appl.Radiat.Isot.(1992)431093-1101；and Ehrhardt et al.，美國專利No.5154897(1992)〕在這些報告中，在含親油的冠醚的對Sr(II)是選擇性的色譜載體上，于3M HNO3中從90Y中分離90Sr。這種萃取色譜材料對60Co的γ輻射顯示特別穩(wěn)定，雖然Sr(II)的滯留有一些下降。不幸的是，存在由輻解引起的氣穴對這種常用的發(fā)生器的色譜性能有不利的影響。因此在每次處理運(yùn)行之后要解吸90Sr，以盡可能降低對載體的輻解降解；但是，在重復(fù)使用時為達(dá)到有效的解吸就會變成越來越困難。
無機(jī)材料在放射性核素的發(fā)生器中的使用已受到基于Al2O3的常用99mTc發(fā)生器技術(shù)的極大影響?！惨夿remer，Radiochim.Acta(1987)4173-81；Schwochau，Angew.Chem.Int.Ed.Eng.(1994)332258-2267；Boyd，Radiochim.Acta(1987)4159--63；Boyd，Radiochim.Acta(1982)30123-145；Molinski，Int.J.Appl.Radiat.Isot.(1982)33811-819；Benjamins et al.，美國專利No.3785990(1974)；Panek-Finda et al.，美國專利No.3970583(1976)；Matthews et al.，美國專利No.4206358(1980)；Benjamins et al.，美國專利No.4387303(1983)；Weisner et al.，美國專利No.4472299(1984)；Monze et al.，Radiochim.Acta(1987)4197-101；Forrest，美國專利No.4783305(1988)；Quint et al.，美國專利No.4833329(1989)；Vanderheyden etal.，美國專利No.4990787(1991)；Evers et al.，美國專利No.5109160(1992)；Ehrhardt et al.，美國專利No.5382388(1995)；and Knapp etal.，美國專利No.5729821(1998).〕雖然無機(jī)吸附劑在輻解穩(wěn)定性方面顯示出有改進(jìn)，但這種無機(jī)材料常顯示出差的離子選擇性、慢的分配動力學(xué)、和難以確定顯示優(yōu)良色譜性能的形態(tài)。
使用99mTc發(fā)生器的例子，需要進(jìn)行兩組分分離(即在生理鹽水甲從99MoO42-中分離99mTcO41-)，對此Al2O3是很合適的。但對于更為復(fù)雜的母子體關(guān)系，會在給定的衰變鏈中的母體和子體之間會出現(xiàn)一些非常不同的化學(xué)物種(如224Ra和212Bi的氣體、四價陽離子、和二價陽離子)，要找出能滯留除所需子體放射性核素外的所有其它放射性核素的單一無機(jī)吸附劑是困難的。
錸-188(188Re)作為治疔核素在血管成形術(shù)后防止再狹窄、減輕骨癌疼痛、和在與廣泛研究的較輕同族元素Tc的配位化學(xué)相類似性的某些RIT程序中正在受到關(guān)注。錸-188是由鎢-188(188W)的β1-衰變形成的，188W是在高通量核反應(yīng)堆中由富集的186W的雙中子俘獲而制備的。188W的核合成的低效率產(chǎn)生低放射牲比活度的母體；即痕量的188W存在于大量的186W同位表中。這種大量的鎢酸根(WO42-)要求大的柱子，以使Al2O3對WO42-的容量不會被超過。大的色譜柱產(chǎn)生在大體積溶液中的188Re子體，并且已擬定各種二次濃縮程序來對付這種缺點(diǎn)?！惨奒napp et al.，Eds.，American Chemistry SocietyWashington，DC(1984)pp215-227；Knappet al.，Eds.，Radionuclide generatorNew Systems for NuclearMedicine ApplicationAmerican Chemistry SocietyWashington，DC(1984)Vol.241；Mirzadeh et al.，J.Radioanal.Nucl.Chem.(1996)203471-488；Lambrecht et al.，Radiochim.Acta(1997)77103-123；Knapp et al.，美國專利No.5729821(1998)；Knapp et al.，美國專利No.5186913(1993)；and Knapp et al.，美國專利No.5275802(1994).〕當(dāng)常用的發(fā)生器方法用于188Re時，出現(xiàn)的另一個很少討論的缺點(diǎn)是，在發(fā)生器結(jié)束其工作循環(huán)周期后，該同位素濃集的186W需從大量Al2O3基質(zhì)上萃取。同位素濃集的186W的回收以用于其后的中子輻照是廉價制備和使用188Re的重要因素，但是在大體積Al2O3上的大量同位素濃集的186W靶材料的分布防礙了成本合理的處理188Re“凝膠發(fā)生器”是要克服基于無機(jī)Al2O3的188Re發(fā)生器所面臨的困難，該188Re“凝膠發(fā)生器”是基于形成難溶性的鎢酸鋯?！瞆rO(WO4)〕凝膠。〔看Ehrhardt et al.，美國專利No.5382388(1995)and Ehrhardtet al.，美國專利No.4859431(1989).〕這種原理與基于Al2O3的發(fā)生器相比有一些優(yōu)點(diǎn)，但仍然存在將通常的發(fā)生器方法應(yīng)用于治療放射性核素時所出現(xiàn)的缺點(diǎn)。
雖然與基于Al2O3的發(fā)生器相比，該ZrO(WO4)凝膠發(fā)生器對188Re可使用較小的柱子，但為進(jìn)行其后再輻照而要進(jìn)行的有價值的同位素濃集的186W的回收仍是復(fù)雜的。另外的因素還包括不穩(wěn)定的色譜特性和流量，因為對沉淀的ZrO(WO4)固體難以確定其顆粒大小或形態(tài)。
這里所論及的無機(jī)材料不可避免輻射降解，特別是對于高LET的放射性核素。一些早期的放射α的212Bi發(fā)生器〔見Gansow et al.，InRadionuclide GeneratorNew Systems for Nuclear MedicineApplication，Knapp et al.，Eds.，American Chemistry SocietyWashington，DC(1984)pp215-227；and Mirzadeh，S.Generator-Produced Alpha-Emitters.Appl.Radiat.Isot.(1998)49345-349〕曾使用無機(jī)鈦酸鹽耒滯留長壽命的釷-228母體，并從該母體洗脫224Ra子體，接著使該子體吸附在通常的陽離子-交換樹脂上。經(jīng)過一段時間，該鈦酸鹽柱材料毀于輻射降解，產(chǎn)生細(xì)顆粒以迫使在高壓下實施分離。
混合吸附劑可分為萃取色譜材料和工程無機(jī)離子交換材料。大部分公開的混合材料的應(yīng)用是使用成熟的萃取色譜法〔見Dietzet al.，inMetalIon Separation and Preconcentration；Progess and Opportunities；Bond et al.，Eds.，American Chemistry SocietyWashington，DC(1999)Vol.716，pp234-250〕，而工程無機(jī)材料的制備和使用是最近的事情。萃取色譜法使用在惰性色譜基質(zhì)上呈物理吸附的溶劑萃取劑可克服無機(jī)材料的差的離子選擇性和慢的分配動力學(xué)?！惨奃ietz et al.，inMetalIon Separation and Preconcentration；Progess and Opportunities；Bond et al.，Eds.，American Chemistry SocietyWashington，DC(1999)Vol.716，pp234-250.〕當(dāng)惰性基質(zhì)是無定形無機(jī)材料如二氧化硅時，改進(jìn)了萃取色譜載體的輻解穩(wěn)定性，這種優(yōu)異的結(jié)果由在發(fā)生器的工作循環(huán)周期中可持續(xù)保持流量反映出來。但是這種“改進(jìn)”的輻解穩(wěn)定性是靠不住的，因為作為母體/子體分離的基礎(chǔ)化學(xué)反應(yīng)仍包括來自對輻射降解敏感的的有機(jī)框架結(jié)構(gòu)的分子。同樣，巳將基于有機(jī)的螯合部分引入到要改進(jìn)離子選擇性的工程無機(jī)離子交換材料中，但這種官能團(tuán)仍要經(jīng)受輻解的影響。
在制備213Bi中采用混合吸附劑作為常用發(fā)生器的載體的初步報告已發(fā)表?！惨奓ambrecht et al.，Radiochim.Acta(1997)77103-123；Wu et al.，Radiochim.Acta(1997)79141-144；and Horwitzet al.，美國專利No.5854968(1998).〕開始的研究是由有機(jī)陽離子-交換樹脂吸附225Ra，該樹脂在短時間內(nèi)就發(fā)生明顯降解，并產(chǎn)生213Bi的產(chǎn)率下降、放射性核素純度變差和不合格的慢的柱流量?！惨奙irzadeh et al.，J.Radioanal.Nucl.Chem.(1996)203471-488；Lambrecht et al.，Radiochim.Acta(1997)77103-123.〕初始的改進(jìn)是集中于將213Bi的母體225Ac吸附在Dipex樹脂上，該樹脂是一種其上以物理收附有螯合的二膦酸二酯的基于惰性二氧化硅凝膠的載體?！惨奌orwitz et al.，React.Funct.Polymers(1997)3325-36.〕該二氧化硅基質(zhì)比以前使用的有機(jī)陽離子-交換樹脂有更高的輻解穩(wěn)定性；但在載有母體225Ac的窄的色譜帶周圍發(fā)現(xiàn)有輻解損傷(即脫色)，最后導(dǎo)致母體225Ac的穿透。〔見Lambrecht et al.，Radiochim.Acta(1997)77103-123；Wuet al.，Radiochim.Acta(1997)79141-144.〕這種發(fā)生器中的進(jìn)一步改進(jìn)是通過將母體225Ac的放射性分散在較大體積的色譜載體上以減少輻射密度，這借助于將225Ac以批量模式而不是以窄的色譜帶負(fù)載在Dipex樹脂上而實現(xiàn)的?！惨奧uet al.，Radiochim.Acta(1997)79141-144.〕不幸的是，這種批量負(fù)載過程是難以處理的，并且該Dipex樹脂仍發(fā)生用以增加分離有效性的螯合的二膦酸二酯的輻射降解。
盡管圖2所示的常用發(fā)生器有工業(yè)上的優(yōu)越性，但當(dāng)采用適于治療核醫(yī)學(xué)的高水平的高LET放射性時，會受到由于載體介質(zhì)輻射降解所帶來的上述的主要限制。這些限制的的嚴(yán)重性及兼顧到病人安全的最終可靠性就需要發(fā)展其它的發(fā)生器技術(shù)，特別是對適于治療用的放射性核素的發(fā)生器技術(shù)。
一種理想的發(fā)生器技術(shù)應(yīng)提供操作的簡易性和方便性，以及有可靠產(chǎn)生具有高的化學(xué)純度和放射核純的所需子體放射性核素的所設(shè)想的產(chǎn)率。當(dāng)用于診斷性放射性核素時，雖然該常用的發(fā)生器在純度和產(chǎn)率上已發(fā)現(xiàn)有波動，但通常能滿足于這些準(zhǔn)則?！惨夿oyd，Radiochim.Acta(1982)30123-145and Molinski，Int.J.Appl.Radiat.Isot.(1982)33811-819.〕
但常用的發(fā)生器不適于包括低比放射性母體(如上述的188W/188Re發(fā)生器)體系以及含適用于治療核醫(yī)學(xué)中的高LET放射性核素的體系。為安全和可靠地制備具有高的化學(xué)純和放射核純的在治療上有用的放射性核素，需要一種在放射性核素發(fā)生器技術(shù)中的新的方案。決定適于核醫(yī)學(xué)和特別是治療性核素的發(fā)生器技術(shù)的基本原理的變化是由高LET治療性放射性核素的長壽命母體的疏忽管理會危及病人已脆弱的健康和有可能會引起死亡這種事實所支持。因為圖2所示的常用的發(fā)生器對策是依靠母體放射性核素在固體載體上的長期貯存，該載體不斷經(jīng)受高LET輻照，不能保證在約14-60天的發(fā)生器的工作循環(huán)周期中子體放射性核素的化學(xué)純和放射核純。
對放射性核素發(fā)生器技術(shù)的基本變化的附加支持，來自?，F(xiàn)工作如臨床實驗室中生物技術(shù)和大量血液篩查自動化的快速增長。如在核藥物學(xué)中所用的放射性核素發(fā)生器技術(shù)在常規(guī)工作自動化方面現(xiàn)已落后。在核醫(yī)學(xué)領(lǐng)域，有關(guān)保護(hù)病人健康和商務(wù)競爭/利潤方面的不斷增加的聯(lián)邦法現(xiàn)也推動工業(yè)趨向于自動化。在核藥物學(xué)中引入計算機(jī)-控制的液體輸送體系將有可能變更圖2中的基于真空容器的發(fā)生器。手工操作的減少也盡可能降低了對核醫(yī)學(xué)技術(shù)人員的輻照劑量，同時減少了由人為錯誤引起的不利因素。
上述的輻射降解的有害作用對研制新的治療性放射性核素發(fā)生器是一個大困難。對常規(guī)的發(fā)生器的載體材料的任何損傷均危及分離效率、可能造成母體放射怍核素的穿透和如果對病人給藥則會產(chǎn)生致命的輻照劑量。這種災(zāi)難性事件在理論上可通過將高質(zhì)量控制措施整合到核藥物操作中耒防止，但是任何缺乏安全的可預(yù)測的發(fā)生器行為均是核藥物學(xué)、醫(yī)院和其各自的合作者的責(zé)任。下面描述的本發(fā)明提供了另一種放射牲核素發(fā)生器技術(shù)，其可以可靠地制備近于理論產(chǎn)率的具有高化學(xué)純和放射核純的在醫(yī)學(xué)上有用的放射性核素。
發(fā)明概述本發(fā)明設(shè)想提供一種用于制備基本不含雜質(zhì)的所需子體放射性核素的溶液的方法。該方法包括使含有所需子體放射性核素的母體-子體放射性核素水溶液與對所需子體放射性核素有高親和性和對母體和其它子體放射性核素有低親和性的第一分離介質(zhì)相接觸的步驟。該母體和所需子體放射性核素在該溶液中存在時，具有不同的離子電荷或不同的電荷密度或兩者均不同。使該接觸維持足夠的時間以使所需子體放射性核素由第一分離介質(zhì)所鍵合以形成負(fù)載有所需子體的分離介質(zhì)和含低濃度的所需子體放射性核素的溶液(與起始母體-子體放射性核素溶液相比)。
將含低濃度的所需子體放射性核素的溶液從負(fù)載有所需子體的分離介質(zhì)中去除。從負(fù)載有所需子體的分離介質(zhì)中解吸該所需子體放射性核素以形成所需子體放射性核素的溶液。使該所需子體放射性核素的溶液與對母體放射性核素有高親和性和對所需子體放射性核素有低親和性的第二分離介質(zhì)相接觸。在優(yōu)選實施方案中，在第二分離介質(zhì)(保護(hù)柱)上洗提前對溶液不作化學(xué)調(diào)節(jié)。使該接觸維持足夠的時間以使如果存在母體放射性核素的話由第二分離介質(zhì)鍵合該母體放射性核素以形成基本上無雜質(zhì)的所需子體放射性核素的溶液。雖然這種溶液可不經(jīng)回收處理地使該放射性核素結(jié)合到醫(yī)學(xué)適用的試劑上，但通常是回收該基本上無雜質(zhì)的子體放射性核素的溶液。
本發(fā)明有一些益處和優(yōu)點(diǎn)。
一個益處是該方法不需使用空氣或氣體來相互分離一些溶液，這就又提供了較好的色譜操作性能和較好的總的化學(xué)純和放射核純。
所設(shè)想的方法的一個優(yōu)點(diǎn)是該分離介質(zhì)有較長的使用壽命，因為高傳能線密度的放射性核素在與該介質(zhì)接觸的時間較少而不易引起介質(zhì)的輻射降解。
本發(fā)明的另一益處是可獲得高純度的放射性核素。
本發(fā)明的另一優(yōu)點(diǎn)是可在較大的范圍選用市售的分離介質(zhì)對，并易制備適合的洗脫溶液以得到適于醫(yī)學(xué)和分析應(yīng)用的不同放射性核素。
本發(fā)明的還一益處是該分離介質(zhì)的高分離效率可使要回收的子體放射性核素處于小體積的洗脫溶液中。
本發(fā)明的還一優(yōu)點(diǎn)是保持分離介質(zhì)的化學(xué)完整性，其提供更可預(yù)見的分離性能，減少母體放射性核素對子體放射性核素的沾污可能性。
還有的益處和優(yōu)點(diǎn)從下面的說明內(nèi)容對本專業(yè)人員是顯而易見的。
附圖簡介圖1是來自Bond et al.，Ind.Eng.Chem.Res.(2000)393130-3134的修改圖，示出在制備醫(yī)學(xué)上適用的放射性核素的主要步驟和其相應(yīng)的純度和管理要求。
圖2是利用99mTc時采用上行流洗的常用發(fā)生器方法的圖示。
圖3是本發(fā)明所述的多柱式反向選擇性發(fā)生器通用原理圖，其中PSC表示主分離柱，GC表示保護(hù)柱。
圖4是232U衰變成208Pb的放射性衰變圖，著重于在研制212Bi的中多柱式反向選擇性發(fā)生器中的主要雜質(zhì)(能干擾所需放射性核素212Bi的醫(yī)學(xué)使用的核素鐳和鉛)。
圖5是在TOPO樹脂主分離柱上的Ba(II)〔方點(diǎn)〕和Bi(III)〔圓點(diǎn)〕的干重分配比DW與[HCl]的摩爾濃度的關(guān)系圖。
圖6是每毫升流出液的每分鐘計數(shù)與流過柱的流出液的柱體積的關(guān)系圖，該流出液在25(±2)℃下于上載程序(0.75-4.75個BV)、淋洗程序(4.75-8.75個BV)和解吸程序(8.75-12.25BV)期間流過該柱，該柱是采用TOPO樹脂來分離Ba(II)〔方點(diǎn)〕和Bi(III)〔圓點(diǎn)〕，該樹脂以0.20M HCl作為預(yù)平衡、吸附、和淋洗溶液，以在0.20M NaCl中的1.0M NaOAc作為解吸溶液。水平的虛線表明本底計數(shù)。經(jīng)漏失校正后在8.75-12.25個BV范圍內(nèi)未發(fā)現(xiàn)133Ba(II)。
圖7是磺酸陽離子-交換樹脂保護(hù)柱上的Bi(III)的DW值與[Cl1-]的摩爾濃度的關(guān)系圖，其所用溶液為pH值為6.5的1.0M醋酸鈉/氯化鈉溶液(方點(diǎn))知pH值為1.9的0.0122M HCl(圓點(diǎn))。
圖8是每毫升流出液的每分鐘計數(shù)與流過柱的流出液的柱體積的關(guān)系圖，該流出液在25(±2)℃下于上載程序(1-12個BV)、淋洗程序(12-24.5個BV)和解吸程序(24.5-37個BV)期間流過該柱，該柱是采用Dipex樹脂來分離Ba(II)〔方點(diǎn)〕和Bi(III)〔圓點(diǎn)〕，該樹脂以1.0M HNO3作為預(yù)平衡、上載、和淋洗溶液，以2.0M HCl作為解吸溶液。水平的虛線表明本底計數(shù)。在通過30個BV后133Ba(II)的計數(shù)達(dá)本底水平。
優(yōu)選實施方案詳述在使用這里概況稱為多柱式反向選擇性方法從含母體和所需子體放射性核素的溶液中分離母體和所需子體放射性核素的本發(fā)明中，對在使用高LET放射性核素時由輻射降解引起的問題找到了解答。術(shù)語“母體放射性核素”在這里常以單數(shù)使用，以便于理解所設(shè)想的含母體和所需子體放射性核素的溶液可含有和通常含有如從放射性衰變圖所熟知的多個母體放射性核素，也含有包括所需子體核素及其子體核素的一個或多個子體核素。
所設(shè)想的方法優(yōu)選使用多個分離色譜柱。這些柱的分離介質(zhì)填料對母體和所需子體放射性核素有不同的選擇性，并且這些選擇性與圖2中的常用發(fā)生器方法的類似分離通常所用的選擇性是反向的。即與含母體和所需子體的水溶液相接觸的第一分離柱對所需子體的的選擇性大于對母體及其它可能存在的子體的選擇性，反之，至少一種其后接觸的分離介質(zhì)對該母體的選擇性大于對所需子體放射性核素的選擇性。應(yīng)指出，在一次分離中可使用多種第二分離介質(zhì)，當(dāng)適于特定使用的介質(zhì)時，這些介質(zhì)是獨(dú)立的或是同樣的保護(hù)柱。
放射性母體和子體的溶液貯存的主要優(yōu)點(diǎn)是盡可能減少了決定產(chǎn)品純度的色譜分離材料的輻射降解，因為主要的輻解損傷給予了溶液基體如水，而不是給予分離介質(zhì)。
通過使用高的色譜流量(如自動流體輸送系統(tǒng))以盡量減少放射性溶液和對子體放射性核素有選擇性的分離介質(zhì)之間的接觸時間，進(jìn)一步保持了分離介質(zhì)的完整性。保持分離介質(zhì)的化學(xué)完整性相當(dāng)于可更好的預(yù)計分離性能和減少母體放射性核素沾污子體產(chǎn)品的可能性。此外，需要時是有目的萃取所需子體放射性核素而不是流洗常用的發(fā)生器，所以不需要耐輻解的無機(jī)吸附劑，并可使用有更大的溶質(zhì)選擇性的各種各樣的色譜分離介質(zhì)。
為進(jìn)一步減少母體放射性核素沾污的可能性，在對所需子體呈選擇性的分離介質(zhì)的下游引入另一種對母體呈選擇性的分離介質(zhì)。引入第二分離柱可增加確保不將危險的長壽命的放射性核素供給病人的安全度。這種串接柱裝置的實例示于圖3。使用該方法可易分離的示例性所需子體離子/母體離子組包括Y3+/Sr2+；TcO41-/MoO42-；PdCl42-/Rh3+；In3+/Cd2+；I1-/Sb3+；ReO41-/WO42-；Tl1+/Pb2+；Sc3+/TiO2+或Ti4+；Bi3+/Ra2+，Pb2+；Bi3+/Ac3+，Ra2+；At1-/Bi3+；和Ra2+/Ac3+，Th4+。
如圖3的上部所示，母體和所需子體放射性核素可在接受主要輻射劑量的水溶液基體中、而不是在決定化學(xué)分離效率的分離介質(zhì)上，接近或達(dá)到放射性平衡態(tài)。當(dāng)需要時，使含母體和所需子體放射性核素的溶液與含對子體放射性核素呈選擇性的第一分離介質(zhì)的色譜柱(主分離柱)接觸(上載)，而使一種或多種母體和任何其它的“子體”如所需子體放射性核素的子體流出。當(dāng)該所需子體放射性核素和一種或多種母體放射性核素存在于該溶液中時在下面一點(diǎn)或兩點(diǎn)上有差別(i)離子電荷或(ii)電荷密度。
因此，當(dāng)母體和子體放射性核素存在于與第一分離介質(zhì)相接觸的溶液中時，該母體和子體放射性核素之一可以是+2價陽離子和另一為+3價陽離子，或其一可以是+2價陽離子和另一為-1價陰離子等。通常在整個分離過程中，該母體和子體放射性核素在電荷上均維持該差別，但這不是必需的。例如，在TcO41-要與MoO42-分離或ReO41-要與WO42-分離的情況下，這些陰離子在整個分離中維持其電荷。另一方面，鉍和錒兩者通常有+3價電荷，但鉍作為與氯離子的絡(luò)合物如BiCl41-陰離子的溶液絡(luò)合物優(yōu)選與錒分離，因為錒在同樣的條件下不形成這種絡(luò)合物，并仍保持Ac3+陽離子。
雖然大量的化學(xué)分離可由兩種或多種分析物的凈離子電荷差作為分離的基礎(chǔ)，但許多其它分離是依靠在配位化學(xué)和/或溶液特定狀態(tài)的更細(xì)微的差別作為有效分離的手段。一般而言，兩離子之間在配位優(yōu)選性和/或溶液特定狀態(tài)方面的差別可適宜地歸因于其中靜電相互作用占優(yōu)勢的不同的電荷密度。
電荷密度定義為單原子或多原子離子所占有的每單位體積的總電荷。電荷密度的概念是對硬/軟酸/堿理論的決定因素。按照該理論，定義為“硬”的離子是不太可極化的，通常具有大的電荷密度絕對值(如Li+、Al3+、F-、和O2-)，而那些定義為“軟”的離子有較低的電荷密度，并更易被極化(如Hg2+、Bi3+、I1-、TcO41-等)。
僅基于離子電荷差的解釋，不足以說明通?；谀切┓治鑫锏碾姾擅芏炔钸M(jìn)行例行分離的有類似電荷的分析物的許多分離；例如Ce3+和Lu3+的分離或F1-和I1-的分離。對Ce3+/Lu3+分離，其陽離子有相同電荷，但所熟知的鑭系元素的收縮使鑭系離子半徑產(chǎn)生有規(guī)則的減小，因此使導(dǎo)致鑭系元素系列的電荷密度凈增的離子體積減小。電荷密度的凈增可引起水合數(shù)(主電子殼和二次電子殼)的不同、溶液特定狀態(tài)的不同、和配位化學(xué)的不同，其各個或組合均可作為分離的基礎(chǔ)。
在另一實例中，鹵素陰離子的電荷密度沿該族向下而減少，因為其離子半徑(和體積)增加并電荷變得更分散。在電荷密度上的這種差別可用于分離，因為決定離子-配位體和離子-溶劑相互作用的靜電相互作用是不同的，它提供用于給定分離的適用的化學(xué)形態(tài)。
電荷密度概念不限于單原子離子，并易于擴(kuò)展到多原子形式；例如NH41+/N(CH2CH3)1+和TcO41-/IO31-。在每一實例中，該離子具有同樣電荷，但每一離子占據(jù)不同體積，以此改變電荷密度和變更離子相互作用特性和溶液的特定狀態(tài)，如反映在參數(shù)如水合自由能、總水合數(shù)、絡(luò)合形成常數(shù)等中。
將從主分離柱出來的含有母體和較少量所需子體放射性核素的流出液(貧化所需子體的母體-子體溶液或有較少所需子體放射性核素濃度的溶液)，從吸附有所需子體的第一分離介質(zhì)中去除(分離)。該溶液可棄去，但優(yōu)選是收集在容器中，并使其再次趨近放射性平衡態(tài)，以致得到更多量的所需子體。在洗脫子體(解吸)之前，對含子體放射性核素的主分離柱進(jìn)行淋洗，以從空隙中去除可能存在的任何殘存雜質(zhì)。
為使該多柱分離器方法最適宜和有效，可利用對子體放射性核素和其放射性核素母體的溶液特定狀態(tài)的了解，來選擇解吸溶液和第二色譜柱(保護(hù)柱)的第二分離介質(zhì)的材料。在理想的實踐中，含對子體呈選擇性的主分離介質(zhì)的柱經(jīng)一種溶液解吸，該溶液可使所需子體放射性核素洗脫，并無需對該溶液介質(zhì)進(jìn)行任何化學(xué)調(diào)節(jié)而直接通過保護(hù)柱，同時使任何母體和干擾體滯留在該第二柱上。
放射性源材料的溶液貯存和使用多柱式反向選擇性法，即所需子體放射性核素首先經(jīng)選擇性萃取，和經(jīng)含第二分離介質(zhì)的保護(hù)柱，進(jìn)一步凈化掉殘余母體離子可使載體介質(zhì)最大減少輻解損傷，并以近理論產(chǎn)率可靠地制備高純度的所需子體放射性核素。在典型應(yīng)用中，主分離柱對所需子體放射性核素呈高親和性，對母體和任何具它子體放射性核素呈低親和性，而保護(hù)柱含對母體呈高親和性和對所需子體放射性核素呈低親和性的第二分離介質(zhì)。
這種配對在與多種分離介質(zhì)接觸的條件下提供的從所需子體放射性核素中對母體的總凈化系數(shù)約為104-1010或更高。在接觸的條件下每根所用的柱分別提供的DF約為102-105或更高。給定步驟的DF乘以下一步驟的DF，或當(dāng)以指數(shù)表示時，將每步驟的DF指數(shù)值相加。約1010的DF值是可使用典型的實驗室放化設(shè)備易測定的約最大DF值。
凈化系數(shù)(DF)按下式定義
對處于放射性平衡態(tài)的體系(如224Ra和包括212Bi和其子體的子體)，該分母為約1。這意指DF值可由分析色譜中的解吸峰和用雜質(zhì)(即224Ra母體)的放射性除該分析物(即所需的212Bi子體放射性核素)的最大cpm/ml來近似求取。
另外，該DF可由分析物和雜質(zhì)的干重分配比(DW)來計算。假設(shè)“流入物”呈放射性平衡態(tài)(使DF的分母為1)，則分析物/雜質(zhì)的DW值之比為 經(jīng)相約后簡化成 其中Ao、Af、V、mR、和％固體另處定義。這些放射性的比正比于在DF定義中另處引用的摩爾濃度。
在所設(shè)想的多柱式反向選擇性發(fā)生器技術(shù)和圖2所示的通用的方法之間的基本差別至少是三方面(1)母體放射性核素的貯存介質(zhì)是溶液而不是固體載體，(2)需要時從含母體放射性核素的溶液中選擇性萃取所需子體放射性核素，和(3)第二分離介質(zhì)防止母體放射性核素離開發(fā)生器裝置。
使用圖3中的多柱式反向選擇性發(fā)生器萃取少量的子體(即少量組分)時，除可盡量減少對色譜載體的輻解損傷外，還可采用小的色譜柱。因此所需子體放射性核素可呈小的溶液體積回收，該溶液便于稀釋到適于臨床使用的劑量。通常90％的子體放射性核素可轉(zhuǎn)入到小于該第一柱的第一分離介質(zhì)的約5個床體積中。
所設(shè)想的分離方法通常在環(huán)境溫度下進(jìn)行。利用重力流動通過柱子，但優(yōu)選該分離在高于一個大氣壓下進(jìn)行，如可由手操作的注射器或電泵實施。如采用注射器來實施在小于一個大氣壓(如真空輔助流動)下進(jìn)行也是優(yōu)選的。
溶液和分離介質(zhì)之間的接觸時間通常是在利用任何壓力下該溶液穿過柱的停留時間。因此雖然可使給定的溶液與分離介質(zhì)混合并保持所達(dá)的接觸時間為幾小時至幾天，但由于分離介質(zhì)的吸附通常足夠快；即鍵合和相轉(zhuǎn)移足夠快，以致由流過分離介質(zhì)顆粒所提供的接觸有足以達(dá)到所需分離的接觸時間。
在主分離柱萃取該所需子體放射性核素和保護(hù)柱滯留母體和其它干擾物之間的反向選擇性的總概念代表了本發(fā)明的重要方面。似乎類似的概念在使用診斷性64Cu放射性核素中簡要提出過〔見Zinn，美國專利No.5409677(1995)〕，但是多柱式反向選擇性發(fā)生器用于性治療核素和高比放的診斷性放射性核素，在以前未曾實驗過或評價過，并且在此文章中母體和子體放射性核素的離子價是相同的，即+2價的銅離子和鋅離子。該Cu2+和Zn2+的電荷密度也基本上是相同的。
因此對64Cu所引證的實例僅依靠使用不動的配位體以絡(luò)合64Cu，并從大量的鋅同位素中將其分離。優(yōu)選是用組成不明的陰離子-交換樹脂從64Cu產(chǎn)物中二次去除鋅，這是在起始分離中絡(luò)合配位體顯示差的選擇性時需要進(jìn)行的。此外，需要大的床體積，并且64Cu產(chǎn)物轉(zhuǎn)入到大于20mL的強(qiáng)酸溶液中，該溶液在64Cu結(jié)合到用于醫(yī)學(xué)程序的生物定位劑上之前需進(jìn)行二次濃縮和中和。所建議的64Cu的分離體系未討論待分離的離子的離子電荷的一致性，也未討論在高比放的放射性核素發(fā)生器或高LET輻射中的應(yīng)用，這兩者是設(shè)計放射性核素發(fā)生器的獨(dú)特困難。
當(dāng)較少涉及載體材料的輻射降解(如對診斷性放射性核)時，圖3所示的多柱式反向選擇性發(fā)生器還可提供許多優(yōu)點(diǎn)。例如在加速器和反應(yīng)堆中的靶輻照經(jīng)常需要使用同位素濃集的靶材料以達(dá)最大制備所需母體放射性核素。這種核合成反應(yīng)可能是不有效的，僅能制備低比放的母體。通過使用多柱式反向選擇性發(fā)生器和僅萃取小量的子體成分，大量的同位素濃集的靶離子保留在溶液中，并可更容易回收以用于將來的輻照。同樣重要的是子體放射性核素回收在小的體積溶液中；這在使用小柱和多柱式反向選擇性發(fā)生器原理時就有了這種可能。
本方法通常設(shè)計成在無空氣和氣體下操作，因此可達(dá)較好的色譜性能。空隙氣穴的存在可導(dǎo)致溶液穿過未流經(jīng)過或環(huán)繞介質(zhì)粒的通道；更確切地說該溶液穿未與分離介質(zhì)接觸的通道。特別是穿過分離介質(zhì)的空氣或氣體可引起溶液和分離介質(zhì)之間發(fā)生不可完全接觸的溝流。像這樣就將在所設(shè)想方法中所用的柱設(shè)計成用于輸送和處理液體的裝置了。
對這種少空氣或少氣體的裝置的另一優(yōu)點(diǎn)是，在過濾時，空氣或氣體無需經(jīng)無菌空氣過濾器過濾消毒。這樣與采用空氣與液體組合的部件相比在所設(shè)想方法中所采有的部件可具有較不復(fù)雜的設(shè)計。
本發(fā)生器技術(shù)的益處是意義重大的，并且圖3所示的基本原理的通用性意味著，可采用多柱式反向選擇性發(fā)生器概念純化各種各樣的放射性核素。下面的表1提供了一列系對成像或治療核醫(yī)學(xué)有用的放射性核素，還列出實例性溶液條件和采用多柱式反向選擇性發(fā)生器進(jìn)行純化的色譜材料。在表1中所提到的一系列放射性核素和分離條件并不是限制，而是作為示例來說明具有非常不同的溶液化學(xué)、離子電荷和電荷密度的母體/子體對是如何能進(jìn)行分離和純化以用于核醫(yī)學(xué)應(yīng)用中。因為不斷可得新的分離介質(zhì)并且對其它放射性核素的興趣也在增加，所以多柱式反向選擇性發(fā)生器可易于適配于提供一種方便的方法用于可靠地制備用于診斷性或治療性核醫(yī)學(xué)中的高化學(xué)純和高放射核純的放射性核素。
表1核素 產(chǎn)生的主要方法 進(jìn)料溶液 解吸溶液主要分離b主分離柱c保護(hù)柱(溶質(zhì)/干擾物)
a醫(yī)用放射性核素如核醫(yī)學(xué)界所定義的?！睟ond et.Al.，Ind.Eng.Chem.Res.(2000)393130-3134〕。
b常存在一些制備方法，所引證的那些方法是核醫(yī)學(xué)通常采用的方法。
c廣泛使用的分離方法包括AIX＝陰離子交換色譜；CIX＝陽離子交換色譜；EXC＝萃取色譜；AOPE-EXC＝酸性有機(jī)磷萃取劑-EXC；NE-EXC＝中性有機(jī)萃取劑-EXC；MF-NE-EXC＝多官能團(tuán)中性有機(jī)萃取劑-EXC；ABEC＝水性雙相萃取色譜。
d抑制劑包括羧酸鹽、聚氨基羧酸鹽、一些無機(jī)陰離子、螯合劑等。
ePhys.Saline Solution＝生理鹽水。
設(shè)想的方法和裝置可利用一種或多種分離介質(zhì)。如所熟知，對所給定的分離采用的分離介質(zhì)是由要分離的放射性核素決定的。優(yōu)選的分離介質(zhì)通常是粒狀的或具有相同的大小和形態(tài)的固相樹脂，當(dāng)然也可使用片狀、織物狀或纖維狀的分離介質(zhì)。
一種優(yōu)選的固相分離介質(zhì)是H+型的Bio-Rad50W-X8陽離子交換樹脂，它可從Bio-Rad Laboratory，Inc.，of Hercules，CA公司由市售得到。其它適用的強(qiáng)酸性陽離子交換介質(zhì)包括離子交換樹脂的Bio-RadAGMP-50和Dowex50W系列和離子交換樹脂的AmberliteIR系列，它可從Sigma Chemistry Co.，St.Louis，MO.公司由市售得到。陰離子交換樹脂如離子交換樹脂的Bio-RadAGMP-1和Dowex1系列也可用作分離介質(zhì)。
可用于本過程中的另一種樹脂是苯乙烯二乙烯苯聚合物基體，它包括以化學(xué)鍵合其上的磺酸、膦酸、和/或偕-二膦酸官能團(tuán)。這種偕-二膦酸樹脂可從位于8205S.Cass Avenue，Darien，IL，的Eichrom Technologies，Inc.公司以牌號為Diphonix樹脂市售得糾。在本過程中，Diphonix樹脂以H+型使用。Diphonix樹脂的特性與特點(diǎn)更多描述于美國Patent No.5539003、美國Patent No.5 449462、和美國Patent No.5281631。
吸附在對交換組合物的成分是隋性的水不可溶的載體上的具有季銨鹽，特別是三辛基和十三烷基甲基氯化銨的混合物的TEVATM樹脂對四價態(tài)的離子具有高的選擇性。例如在硝酸溶液中+4價的釷結(jié)合到TEVATM樹脂上，而錒(Ac)和鐳(Ra)離子(其價態(tài)分別為+3和+2)在同樣條件下與該樹脂接觸時基本上不被萃取。TEVATM樹脂可從EichromTechnologies，Inc.公司以市售得到。
在所設(shè)想的方法中，該第二分離介質(zhì)(離子交換介質(zhì))含二磺酸(DPA)配位體和官能團(tuán)。一些含DPA的取代二磺酸型在現(xiàn)有技術(shù)中是已知的，并可在這里使用。一種示例性的二磺酸配位體有下列分子式CR1R2(PO3R2)2其中R選自氫(氫化物)、C1-C8烷基、陽離子、和其混合物；R1是氫或C1-C2烷基；和R2是氫或結(jié)合到聚合物上的鍵。
當(dāng)R2是結(jié)合到聚合物上的鍵時，該含磷官能團(tuán)是以1.0-約10mmol/g的共聚物的干重存在，并且mmol/g的值是基于其中R1是氫的聚合物。含二磺酸配位體的示例性交換介質(zhì)將在下面論述。
一種這樣的交換介質(zhì)稱為Dipex樹脂，它是一種含歸于二酯化的甲二膦酸如二-2-乙基己基甲二膦酸類的液態(tài)二膦酸萃取劑的萃取色譜材料。該萃取劑吸附在對移動相呈惰性的基質(zhì)如Amberchrom-CG71(可從TosoHaas，Montgomeryville，PA公司得到)或疏水性二氧化硅上。在這種萃取劑中，R1和R2是H和一個R是2-(乙基)-己基和另一R是H。
Dipex樹脂已表明對三價鑭系元素、各種三價錒系元素、四價錒系元素、六價錒系元素、和前錒系元素225Ac的三價陽離子有高的親和性，對鐳和225Ac的某些衰變產(chǎn)物有較低的親和性。甚至在有絡(luò)合陰離子如氟離子、草酸根、和磷酸根存在下也顯示出這些親和性。
優(yōu)選的Dipex樹脂的活性組分是下列通式的液態(tài)二膦酸 其中R是C6-C18烷基或芳基，優(yōu)選是由2-乙基-1-己基衍生出的酯，優(yōu)選的化合物是P，P’-雙-2-(乙基)己基甲二膦酸。
二膦酸酯的活性組分可與低沸點(diǎn)的有機(jī)溶劑如甲醇、乙醇、丙酮、二乙醚、甲基乙基酮、己烷、或甲苯混合，并涂布于已知在現(xiàn)有技術(shù)中用于色譜柱中的惰性載體如玻璃粒、聚丙烯粒、聚酯粒、或硅膠上。也可使用丙烯酸類樹脂和芳烴聚合物樹脂如AMBERLITE，其可從Rohm and Haas公司，Philadelphia，PA以市售得到。
Dipex樹脂的特性和特征更詳細(xì)描述于Horwitz et.al.，美國專利No.5651883和Horwitz et.al.，美國專利No.5851401。Dipex樹脂可從Eichrom Technologies，Inc.公司得到。
另一個適用的離子交換樹脂是DiphosilTM樹脂。類似于其它DPA樹脂，DiphosilTM樹脂含有多個成對取代的二膦酸配位體如由亞乙烯基二膦酸提供的那些。該配位體以化學(xué)鍵合到接枝到二氧化硅顆粒上的有機(jī)基體上。DiphosilTM樹脂可從Eichrom Technologies，Inc.公司得到。
再另一個適用的樹脂有以接枝加到預(yù)形成的水不溶性的共聚物上的側(cè)基-CR1(PO3R2)2；即該膦酸酯基是在共聚物顆粒形成后加入的。對這些聚合物，R是氫(氫化物)、C1-C8烷基，陽離子或其混合物，R1是氫或C1-C8烷基。對這組樹脂所設(shè)想的側(cè)基-CR1(PO3R2)2有下列分子式。該顆粒也 含0-約5mmol/g干重的側(cè)芳香磺酸酯基。
如首先形成的所設(shè)想的亞甲基二膦酸酯通常含兩個C1-C8二烷基膦酸酯基。這里所提到的已知的這些酯的示例性的C1-C8烷基和其它C1-C8烷基包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔-丁基、戊基、環(huán)戊基、己基、環(huán)己基、4-甲基環(huán)戊基、庚基、辛基、環(huán)辛基、3-乙基環(huán)庚基等。異丙基是優(yōu)選的R基，R1最優(yōu)選為氫。
形成之后，該烷基酯基經(jīng)水解以為使用，在上述分子式中R是氫(質(zhì)子)、Ca2+離子或堿金屬離子如鋰、鈉、或鉀離子。
優(yōu)選是該不溶性的共聚物含至少2摩爾％的反應(yīng)的乙烯芐基鹵化物，該百分?jǐn)?shù)更優(yōu)選是約10-95摩爾％。如前面所討論的，一種或多種反應(yīng)的單烯屬不飽和單體以約2-85摩爾％存在，該單體優(yōu)選包括至少5摩爾％的上述單烯屬不飽和芳香單體如苯乙烯、乙基苯乙烯、乙烯基甲苯(甲基苯乙烯)和乙烯基二甲苯。
適用的不溶性共聚物也包括反應(yīng)的交聯(lián)劑。適于此的反應(yīng)的交聯(lián)劑也是各種各樣的。適用的示例性的交聯(lián)劑選自二乙烯苯、三羥甲基丙烷三丙烯酸酯或三甲基丙烯酸酯、赤蘚醇四丙烯酸酯或四甲基丙烯酸酯、3，4-二羥基-1，5-己二烯和2，4-二甲基-1，5-己二烯。二乙烯基苯是特別優(yōu)選的。
反應(yīng)的交聯(lián)劑的量要足以達(dá)到所需的不溶性。通常存在的反應(yīng)的交聯(lián)劑量至少為0.3摩爾％。優(yōu)選存在的反應(yīng)的交聯(lián)劑量為約2-20摩爾％。
這些設(shè)想的顆粒是親核劑如CR1(PO3R2)2-與基質(zhì)的多步反應(yīng)產(chǎn)物，可由已知方法得到。因此，CR1(PO3R2)2(其R優(yōu)選是烷基)首先與鈉金屬或鉀金屬、氫化鈉或有機(jī)鋰化合物例如丁基鋰、或任何可產(chǎn)生二膦酸酯碳負(fù)離子的試劑反應(yīng)。然后該形成的碳負(fù)離子與基質(zhì)反應(yīng)，該基質(zhì)是乙烯基脂族、丙烯酸、或芳族化合物和聚乙烯基脂族、丙烯酸、或芳族化合物的一種或多種的前述的不溶性交聯(lián)共聚物，如二乙烯苯。該共聚物含至少2摩爾％的乙烯基芳烴如乙烯基芐基氯化物基的反應(yīng)的鹵化衍生物，優(yōu)選10-95摩爾％、約2-約85摩爾％的單乙烯芳香烴如苯乙烯和至少0.3摩爾％的聚乙烯脂族和/或芳族交聯(lián)劑如二乙烯苯，優(yōu)選2-20摩爾％。
含其量相應(yīng)為約1.0mmol/g干重，優(yōu)選2-7mmol/g干重的接枝的亞甲基二膦酸四烷基酯基的共聚物優(yōu)選與磺化劑如氯磺酸、濃硫酸、或三氧化硫反應(yīng)，以將強(qiáng)酸性側(cè)芳磺基引入其結(jié)構(gòu)中。磺化側(cè)基的存在提供了對顆粒的親水性優(yōu)點(diǎn)，并導(dǎo)致陽離子絡(luò)合速率大大增加，同葉對所觀測到的選擇性無有害影響。
磺化劑與含亞甲基二膦酸酯基的接枝共聚物的反應(yīng)，通常在當(dāng)酯形式的所回收的樹脂產(chǎn)物是由鹵代烴如二氯甲烷，氯化乙烯、氯仿、或1，1，1，-三氯乙烷溶脹時進(jìn)行。該磺化反應(yīng)可在約-25-約50℃，優(yōu)選約10-約30℃下使用在上還鹵代烴溶劑中的0.5-20.0重量％的氯磺酸進(jìn)行。該反應(yīng)是使預(yù)溶脹零(未溶脹)到約2小時的樹脂與上述磺化溶液接觸0.25-20小時來進(jìn)行。
完成磺化反應(yīng)后，借助過濾、離心、傾析等使顆粒與液體反應(yīng)介質(zhì)分離。該最終的第二樹脂產(chǎn)物經(jīng)用二惡烷、水、1M NaOH、水、1M HCl和水充分洗滌，然后經(jīng)空氣干燥。
該磺化反應(yīng)和在水中處理也使膦酸C1-C8烷基酯基水解?；腔催M(jìn)行的情況下，磺酸酯的水解可由與酸如濃鹽酸在回流下反應(yīng)進(jìn)行。
這些所設(shè)想的顆粒含直接連到聚合物基體上的芳族單元或丙烯酸或甲基丙烯酸單元上的亞甲基二膦酸基和磺酸基作為側(cè)官能基。設(shè)想的樹脂在寬的pH值范圍內(nèi)對各種各樣二價、三價、和多價陽離子顯示親和性。在pH值小于1下，該樹脂可從陽離子去除的離子交換機(jī)制轉(zhuǎn)變?yōu)橛捎诹柞Ｑ蹼x子的離子交換/配位的雙功能機(jī)制。然后磺酸基起作用使基體更親水性以快速接近金屬離子；因此該亞甲基二膦酸基決定了高的選擇性。這種樹脂制備的進(jìn)一步詳情可參看Trochimczuk et.al.，美國專利No.5618851。
描述于美國專利No.5110474中的特別適用的另一種分離介質(zhì)稱為Sr樹脂，它可由Eichrom Technologies，Inc.公司得到。簡言之，該Sr樹脂包含其上分散有溶于液體稀釋劑中的冠醚萃取劑溶液的惰性樹脂基質(zhì)。
該稀釋劑為有機(jī)化合物，該化合物具有(i)高沸點(diǎn)；即約170-200℃，(ii)在水中的有限的溶解度或不溶解，(iii)可溶解約0.5-6M的水，和(iv)是一種其中冠醚可溶的材料。這類稀釋劑包括醇類、酮類、羧酸類、和酯類。適用的醇類包括最優(yōu)選的1-辛醇，雖然1-庚醇和1-癸醇也是合適的。該羧酸類除庚酸和己酸外還包括優(yōu)選的辛酸。示例性的酮類包括2-己酮和4-甲基-2-戊酮，而酯包括乙酸丁酯和乙酸戊酯。
大環(huán)聚醚可以是任何的二環(huán)己基冠醚如二環(huán)己基-1 8-冠-6、二環(huán)己基-21-冠-7、或二環(huán)己基-24-冠-8。優(yōu)選冠醚有分子式4，4’(5’)[(R，R’)二環(huán)己基]-18-冠-6，其中R和R’是選自H和含1-12碳原子的直鏈或支鏈烷基。其實例包括甲基、丙基、異丁基、叔丁基、己基、和庚基。優(yōu)選的醚包括二環(huán)己基-18-冠6(DCH18C6)和雙-甲基環(huán)己基-18-冠-6(DmeCH18C6)。最優(yōu)選的醚是雙-4，4’(5’)-[(叔丁基)環(huán)己基]-18-冠-6(Dt-BuCH18C6)。
在稀釋劑中的冠醚量可按特定的冠醚形式變化。例如在稀釋劑中濃度約為0.1-0.5M的最優(yōu)選的叔丁基形式(Dt-BuCH18C6)是滿意的，其約0.2M是最優(yōu)選的。當(dāng)果用H形式時，其濃度可在約0.25-約0.5M之間變化。
優(yōu)選的Sr樹脂利用惰性樹脂基質(zhì)，該基質(zhì)是基于非離子型丙稀酸酯聚合物的樹脂如AmberliteXAD-7(60-70重量％)，其上涂有如溶于正辛醇(5-20重量％)中的Dt-BuCH18C6(20-25重量％)的冠醚層，其萃取劑負(fù)載為40重量％?！惨奌orwitz et.al.，Sovent Extr.IonExch.，10(2)313-16(1992)?！骋惨寻l(fā)現(xiàn)，可從Eichrom Technologies，Inc.公司得到的Pb樹脂，即一種相關(guān)樹脂，也可用于純化和聚集212Pb以制備212Bi。Pb樹脂與Sr樹脂有類似的特性，不同處是在制備Pb樹脂中用較高分子量的醇；即異癸醇?！惨奌orwitz et.al.，Anal.Chim.Acta，292263-73(1994)?！骋寻l(fā)現(xiàn)其后可從Pb樹脂上解吸212Bi，而又已發(fā)現(xiàn)212Pb是由Sr樹脂強(qiáng)滯留。
也可從Eichrom Technologies，Inc.得到的改進(jìn)的Sr樹脂甚至更具選擇性。這種分離介質(zhì)稱為超Pb(Sr)TM選擇性樹脂，其包含自由流動的顆粒，其在正辛醇和1M硝酸之間的分配比(D冠＝[冠有機(jī)]/[冠水])大于約103，通常為約103-約106，約5-50重量％的雙-4，4’(5’)-[C3-C8烷基環(huán)己基]18-冠-6如Dt-BuCH18C6分散在惰性多孔載體如聚合物樹脂(如Amberchrom-CG71)或二氧化硅顆粒上。該分離介質(zhì)無稀釋劑，特別是不含這種稀釋劑即(i)在水中不溶或有有限(略微)溶解度和(ii)可溶解存在于Sr樹脂中的大量水的稀釋劑。見美國專利No.6511603B1。
使用的優(yōu)選的洗滌和解吸溶液也基于母體和子體放射性核素和產(chǎn)品的所需使用來選定。讀者可參閱Horwitz et.al.，美國專利No.5854968和Dietz et.al.，美國專利No.5863439中對這種分離介質(zhì)的說明性討論。
再一種分離介質(zhì)對分離水溶液中的離液序列高的陰離子是特別有用的。這種分離介質(zhì)可由Eichrom Technologies，Inc.公司以牌號ABEC獲得，并且該分離介質(zhì)包含具有多個共價鍵合的-X-(CH2CH2O)n-CH2CH2R基，其中X是O、S、NH或N-(CH2CH2O)m-R3，其中m是平均值為0-約225以數(shù)，n是平均值為約15-約225的數(shù)，R3是氫、C1-C2烷基、2-羥基乙基或CH2CH2R，R是選自-OH、分子量達(dá)-(CH2CH2O)n-部分的約1/10的C1-C10烴基醚、羧酸酯、磺酸酯、膦酸酯和-NR1R2基，其中R1和R2各獨(dú)立為氫、C2-C3羥皖基或C1-C6烷基、或-NR1R2，總共形成環(huán)中具有0-1氧原子或0-1附加氮原子的6-元環(huán)胺。該分離顆粒有顆粒表面積大于約8000-小于約1000000的一定百分?jǐn)?shù)的CH2O/mm2。
示例性的離液序列高的陰離子包括，簡單陰離子如Br1-和I1-和陰離子根如TcO41-、ReO41-、或IO31-。離液序列高的陰離子也可以是金屬陽離子和鹵化物或準(zhǔn)鹵化物陰離子的絡(luò)合物。用這種分離介質(zhì)可實現(xiàn)的特別有用的分離是從也含母體放射性核素99MoO42-離子的水溶液中分離99mTcO41-。涉及ABEC分離介質(zhì)和其使用的進(jìn)一步的詳情見美國專利No.5603834、No.5707525和No.5888397。
示例性的螯合樹脂包括那些由Bio-Rad Laboratories可得到的稱為Chelextm樹脂的材料，它包括多個亞氨基二乙酸配位體，并且類似配位體可與4％的粒狀瓊脂反應(yīng)，該粒狀瓊脂可從Sigma Chemical，Co.，St.Louis，MO得到。
在利用分離介質(zhì)粒的優(yōu)選方法中，將該含有分離介質(zhì)的載體粒填入柱中。當(dāng)溶液通過該粒時，溶液可流過、通過和圍繞該粒，與分離介質(zhì)充分接觸。
實施例所有的酸均為痕量金屬級，所有其它化學(xué)試劑為ACS試劑級并收到即用。207Bi和133Ba放射性示蹤物在使用前各經(jīng)在濃硝酸中蒸干兩次并溶于0.50M HNO3中。全部采用標(biāo)準(zhǔn)放射分析程序，所有計數(shù)率均經(jīng)本底校正。
使用前述通用的程序制備萃取色譜材料。〔見Horwitz et.al.，Anal.Chem.，63522-525(1991)?！澈喪鲋瑢⒃谡?0.78g)中的0.25M三-正-辛基氧膦(TOPO)溶于約25mL的乙醇中，并與50-100μm的Amberchrom￡-CG71樹脂(3.30g)在約25mL乙醇中混合。該混合物于室溫下在旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)器中旋轉(zhuǎn)約30分鐘，之后真空蒸餾乙醇。所得固體稱為TOPO樹脂，其相應(yīng)在Amberchrom￡-CG71上載有0.25M TOPO/正十二烷。以類似的方法制備改性的TOPO樹脂，不同的是該材料不含正-十二烷稀釋劑，并且分散溶劑是甲醇而不是乙醇。該TOPO樹脂含在50-100μm的Amberchrom￡-CG71上載達(dá)40％的Cyanex-923(正-烷基氧膦混合物)和二戊基(戊基)-膦酸酯的等摩爾混合物。
Bio-RadAGMP-50陽離子交換樹脂的百分固體量由將一部分濕樹脂轉(zhuǎn)入配衡管形瓶中，并在110℃的爐中干燥到恒重來測定。每一重量分析均重復(fù)三次，提供的百分固體量為48.6(±0.3)％。所有樹脂均貯存于有密閉蓋的容器中，并長期不接觸空氣以避免百分固體量的改變。
所有的干重分配比均是將樹脂與所需溶液在25(±2)℃下間歇式接觸并由放射分析測定。該干重分配比(DW)由下式定義 其中Ao＝與樹脂接觸前的溶液中的計數(shù)率，Af＝與樹脂接觸后的溶液中的計數(shù)率，V＝與樹脂接觸的溶液體積(mL)，mR＝濕樹脂質(zhì)量(g)，該百分固體量可轉(zhuǎn)換成樹脂的干質(zhì)量。
間歇式吸收實驗是將μL量的在0.50M HNO3中的133Ba或207Bi加到1.2mL的相關(guān)溶液中，輕輕混合，并取出100μL進(jìn)行γ計數(shù)(Ao)。將1mL其余溶液加到已知量的濕樹脂(mR)中，并離心1分鐘。然輕輕攪拌該混合物(以使該樹脂正好懸浮在溶液中)30分鐘，接著離心1分鐘，再攪拌30分鐘。經(jīng)1分鐘離心使樹脂沉降后，吸出該溶液并通過0.45μm的PTFE過濾器過濾以去除任何懸浮的樹脂顆粒。取100μL溶液進(jìn)行γ計數(shù)(Af)。所有干重分配比均準(zhǔn)確到兩位有效數(shù)字。
將在0.20M HCl中的一定量的TRPO樹脂制成漿狀并填入1.2mL容量的一次性的Bio-Spin塑料色譜柱(Bio-Rad Laboratories，Inc.)中以提供0.5mL的床體積。將多孔塑料燒結(jié)片放在床的頂部以防止在加流洗液時的擾動。該柱經(jīng)流過3.0mL(6個BV)的0.20M HCl進(jìn)行調(diào)整，并接著用加有示蹤量的133Ba和207Bi的2.0mL(4個BV)的0.20M HCl以重力流洗。然后該柱以2.0mL(4個BV)的0.20M HCl淋洗，再以2.0mL(4個BV)的在0.20M NaCl中的1.0M乙酸鈉(NaOAc)解吸207Bi。將柱洗脫液收集在配衡的γ計數(shù)管形瓶中，所有體積均采用各自的溶液密度以重量法計算。
將一份20-50μm的Dipex樹脂{在Amberchrom-CG71上的40％的P，P’-雙(2-乙基己基)甲基二膦酸，Eichrom Technologies，Inc.〔見Horwitz et.al.，React.Funct.Polymers，3325-36(1997)〕}在1.0M HNO3中以漿液裝入常規(guī)的塑料色譜柱中，以提供0.16mL的BV。采用多孔塑料燒結(jié)物保持在色譜操作期間樹脂呈原位，采用常規(guī)的自動低壓色譜裝置操作。該柱經(jīng)流過4.0mL(25個BV)約1.0M HNO3進(jìn)行調(diào)整，并接著用加有示蹤量的133Ba和207Bi的2.0mL(12.5個BV)的1.0M HNO3以流量為約0.25mL/min流洗。然后該柱以2.0mL(12.5個BV)的1.0M HNO3淋洗，再以2.0mL(12.5個BV)的2.0M HCl解吸207Bi。將柱洗脫液收集在配衡心的γ計數(shù)管形瓶中，所有體積采用各自的溶液密度以重量法計算。
如上面所討論的，利用放射高LET的α和β1-的輻射對治療微轉(zhuǎn)移性癌和固體腫瘤塊有很大的前途?！惨奧hitlock et.al.，Ind.Eng.Chem.Res.393135-3139(2000)；Hassfjell et.al.，Chem.Res 1012109-2136(2001)；Imam，Int.J.Radiation Oncology Biol.Phys.51271-278(2001)；and McDevitt et.al.，Science 2941537-1540(2001)?！骋环N建議用于治癌的候選α-放射體是212Bi〔見Whitlock et.al.，Ind.Eng.Chem.Res.393135-3139(2000)；Hassfjell et.al.，Chem.Res 1012109-2136(2001)；and Imam，Int.J.RadiationOncology Biol.Phys.51271-278(2001)〕它構(gòu)成圖4所示鈾-232(232U)衰變鏈的一部分。
現(xiàn)獲得使用的鉍-212是從常用發(fā)生器中洗脫的，在該發(fā)生器中較長壽命(即3.66天)的224Ra母體滯留在陽離子交換樹脂上，212Bi經(jīng)約1-3M HCl或HCl和HI的混合物洗脫。〔見Mirzadeh et.al.，J.dioanal.Nucl.Chem.203471-488(1996)and Mirzadeh，Appl.Radiat.Isot.49345-349(1998)?！酬栯x子交換樹脂的輻射降解使212Bi發(fā)生器的有效使用壽命限制到近兩周，〔見Mirzadeh et.al.，J.Radioanal.Nucl.Chem.203471-488(1998)〕并且多柱式反向選擇性發(fā)生器可提供純化212Bi的優(yōu)點(diǎn)。導(dǎo)致212Bi的衰變鏈也對多柱式反向選擇性發(fā)生器概念提出了大有希望的試驗基礎(chǔ)，下面的詳細(xì)實施例是針對新的212Bi發(fā)生器的研制。
對圖4所示的放射性半衰期的分析表明，t1/2＝3.66天的224Ra的溶液很適于在核藥物中作為放射性核素源材料。采用對Bi(III)有選擇性的主分離柱可從該溶液中萃取212Bi，而使Ra(II)，Po(IV)、和Pb(II)洗脫。在212Bi實施例中，最危險的放射核雜質(zhì)是較長壽命的親骨的224Ra母體，而212Pb(t1/2＝10.64小時)有較小的利害關(guān)系。
Ra(II)的行為可由利用其較輕的同族元素Ba(II)的研究外推，這種化學(xué)類似性已在下面的討論中利用。圖5示出在TOPO樹脂上的Ba(II)和Bi(III)的DW與[HCl]的關(guān)系曲線圖，該樹脂是含以20％上載在50-100μm仍Amberchrom-CG71上的在正-十二烷中的0.25M三-正-辛基氧膦(TOPO)的萃取色譜材料。
該圖表明了TOPO樹脂用于從Ba(II)中分離Bi(III)的可能性，由其化學(xué)類似性外堆，表明在0.04-0.4M HCl范圍內(nèi)從Ra(II)中分離Bi(III)的可能性。要指出的是從這些間歇式接觸研究中獲得的小于10的DW值表明所給定的分析物(即Ba(II)，和外推即Ra(II)在色譜洗脫條件下均基本上不被滯留)。用于產(chǎn)生圖5數(shù)據(jù)的以色譜模式而不是以間歇模式的操作可達(dá)到Bi(III)中的Ba(II)(和Ra(II))的DF大于103。
圖5也示出Bi(III)的DW在HCl濃度的兩端處呈現(xiàn)下降，這表明大于1M HCl濃度或pH＝3-10的緩沖解吸溶液可作為有效的解吸劑。因為所建議的體內(nèi)使用放射性核素和需將它結(jié)合到生物定位劑上，所以近生理的pH值是優(yōu)選的，因強(qiáng)酸性介質(zhì)阻止了結(jié)合反應(yīng)，并可對生物定位劑產(chǎn)生化學(xué)浸蝕。
進(jìn)行過色譜研究以分析在低酸濃度下的解吸有效性，特別是用pH＝6.5的乙酸鈉(NaOAc)解吸的有效性。采用改性的TOPO樹脂(與含氧膦的TOPO樹脂密切相關(guān))從Bi(III)中對Ba(II)進(jìn)行的色譜分離示于圖6，使用近中性pH的NaOAc從TOPO樹脂上解吸Bi(III)的原理得以證實。
圖6示出Ba(II)隨第一自由柱體積的0.2M HCl上載溶液的流出(如從圖5中DW小于10所預(yù)計的)，其流出繼續(xù)下降到經(jīng)約2柱體積的0.2MHCl的淋洗后的本底水平。在上載時的流出液探測到少量207Bi(III)，但在207Bi探測窗口中小于2倍本底輻射水平從統(tǒng)計上看是無意義的。在含于0.20M NaCl中的1.0M NaOAc的解吸溶液中未能探測到133Ba(II)，用近2柱體積的該解吸液可從柱中去除大于85％的Bi(III)。該研究證實，采用使酸濃度從pH＝0.70(0.2M HCl)減少到pH＝6.5(1.0M NaOAc)可用改性的TRPO和TOPO樹脂上從Ba(II)中有效分離和解吸Bi(III)。
圖6的色譜表明，TRPO樹脂提供的Ba(II)(和Ra(II))從Bi(III)中的DF約為103，這種樹脂可用作多柱式反向選擇性發(fā)生器中有效的主分離柱。但為確保高純產(chǎn)物和最大減少224Ra和212Pb母體影響病人，曾研制了保護(hù)柱以使212Bi(III)流出，而滯留224Ra(II)和212Pb(II)。
圖7示出在大孔磺酸陽離子-交換樹脂上的Bi(III)吸附與在兩不同pH值下的〔Cl1-〕的關(guān)系曲線。約1M的Cl1-濃度形成Bi(III)的陰離子氯絡(luò)合物(如BiCl41-、BiCl52-、等)，該絡(luò)合物不被陽離子交換樹脂所滯留。結(jié)果，圖7中所示的Bi(III)的DW值非常低，在色譜條件下該Bi(III)的陰離子氯絡(luò)合物如有滯留的話也是小的。在該pH下Ra(II)在磺酸陽離子-交換樹脂上的滯留非常大〔見Massart，“Nuclear Science Series，Radiochemical TechniquesCation-Exdhange Techniques inRadiochemistry，”NAS-NS 3113；National Academy of Science，(1971)〕，這表明224Ra(II)不會從陽離子交換樹脂保護(hù)柱流出，并不會明顯沾污212Bi(III)。
類似于在主分離柱上的TOPO和TRPO的萃取，中性有機(jī)磷萃取劑從小于1M HCl的溶液對Pb(II)的萃取是非常低的?！惨奡ekine et.al.，Solvent Rxtraction Chemistry，Marcel Dekker，New York(1977)。〕圖7的陽離子交換保護(hù)柱提供了附加的對212Pb(II)的凈化，這是甚于Pb(II)在〔Cl-〕小于1 M時不明顯形成陰離子氯絡(luò)合物。用0.5M HCl可使212Bi(III)從磺酸陽離子-交換樹脂上流出而基本上無其直接的212Pb(II)母體(即Pb(II)在此條件下為陽離子交換樹脂所滯留)的實驗結(jié)果報導(dǎo)支持了這種觀測?！惨奌assfjell et.al.，Chem.Res 1012109-2136(2001)；Mirzadeh et.al.，J.Radioanal.Nucl.Chem.203471-488(1996)；and Mirzadeh，Appl.Radiat.Isot.49345-349(1998)?！硤D5-7中的數(shù)據(jù)與Pb(II)的文獻(xiàn)數(shù)據(jù)相組合表明，使用基于中性有機(jī)磷萃取劑的主分離柱的多柱式反向選擇性發(fā)生器可將212Bi從其母體224Ra和212Pb中進(jìn)行有效分離。
圖8提出用于從224Ra(II)和212Pb(II)中分離212Bi(III)的對改性的TRPO樹脂主分離柱(圖7)的另一方案。Dipex樹脂是一種在20-50μm的Amberchrom-CG71上含上載40％的P，P’-雙(2-乙基己基)甲二膦酸的萃取色譜材料。〔見Horwitz et.al.，React.Funct.Polymers，3325-36(1997)?！硤D8示出Bi(III)從1.0M HNO3中由Dipex樹脂強(qiáng)滯留，而Ba(II)易于流出。在上載和淋洗程序中從統(tǒng)計學(xué)看無明顯量207Bi(III)被探測到，并且1.0M HNO3的淋洗在5個柱體積后使133Ba(II)達(dá)本底水平。用2.0M HCl的解吸可去除大于93％的207Bi(III)，在2個柱體積中伴有很少量的133Ba(II)。在主分離柱中采用螯合離子交換Dipex樹脂可使總DF大于103，但仍要采用上述的保護(hù)柱以最大減少224Ra和212Pb沾污212Bi的可能性。
這里所引證的每一專利、應(yīng)用和文章均引此作為參考。
從前面所達(dá)可看到，在不偏離本發(fā)明新概念的實質(zhì)和范圍的情況下，可實行許多修改和變化。應(yīng)理解對所說明的特定實施方案是非限制性的或應(yīng)是參考性的。該公開內(nèi)容是要以所附權(quán)利要求
來復(fù)蓋所有這些包括在權(quán)利要求
范圍內(nèi)的修改。
權(quán)利要求
1.一種用于制備基本不含雜質(zhì)的所需子體放射性核素的溶液的方法，它包括下列步驟(a)使含所需子體放射性核素的母體-子體水溶液與對所需子體放射性核素呈高親和性和對母體和其它子體放射性核素呈低親和性的第一分離介質(zhì)接觸，該所需子體和母體放射性核素存在于該溶液中時，其在下面一點(diǎn)或兩點(diǎn)上有差別(i)離子電荷或(ii)電荷密度，保特足夠的接觸時間以使所需子體放射性核素被第一法律介質(zhì)鍵合，以形成負(fù)荷有所需子體的分離介質(zhì)和經(jīng)貧化所需子體的母體-子體溶液；(b)從該分離介質(zhì)去除經(jīng)貧化所需子體的母體-子體溶液；(c)從負(fù)荷有所需子體的分離介質(zhì)解吸所需子體放射性核素，以形成所需子體放射性核素的溶液；(d)使所需子體放射性核素的溶液與對母體放射性核素呈高親和性和對該所需子體放射性核素呈低親和性的第二分離介質(zhì)接觸，保特足夠接觸時間，以使該母體放射性核素被第二法律介質(zhì)鍵合，以形成基本無雜質(zhì)的所需子體放射性核素的溶液。
2.權(quán)利要求
1的方法，其特征在于，該所需子體和母體放射性核素有不同的離子電荷。
3.權(quán)利要求
1的方法，其特征在于，該所需子體和母體放射性核素有不同的電荷密度。
4.權(quán)利要求
1的方法，其特征在于，該所需子體和母體放射性核素既有不同的離子電荷，又有不同的電荷密度。
5.權(quán)利要求
1的方法，其特征在于，在接觸條件下，所需子體放射性核素經(jīng)第一分離介質(zhì)去除母體放射性核素雜質(zhì)，其凈化系數(shù)大于或等于102。
6.權(quán)利要求
1的方法，其特征在于，在接觸條件下，所需子體放射性核素經(jīng)第二分離介質(zhì)的去除母體放射性核素雜質(zhì)，其凈化系數(shù)大于或等于102。
7.一種用于制備基本不含雜質(zhì)的所需子體放射性核素的溶液的方法，它包括下列步驟(a)提供含所需子體放射性核素的母體-子體放射性核素水溶液；(b)使該母體-子體溶液與對所需子體放射性核素呈高親和性、對母體和其它子體放射性核素呈低親和性的第一分離介質(zhì)接觸，以使在接觸條件下，所需子體放射性核素經(jīng)第一分離介質(zhì)，去除母體放射性核素雜質(zhì)的凈化系數(shù)大于或等于102，該所需子體和母體放射性核素存在于該溶液中時，其在下面一點(diǎn)或兩點(diǎn)上有差別(i)離子電荷或(ii)電荷密度，保特足夠接觸時間以使所需子體放射性核素被第一法律介質(zhì)鍵合，以形成負(fù)荷有所需子體的分離介質(zhì)和經(jīng)貧化所需子體的母體-子體溶液；(c)從該分離介質(zhì)去除經(jīng)貧化所需子體的母體-子體溶液；(d)從負(fù)荷有所需子體的分離介質(zhì)解吸所需子體放射性核素，以形成所需子體放射性核素的溶液；(e)使所需子體放射性核素的溶液與對母體放射性核素呈高親和性和對該所需子體放射性核素呈低親和性的第二分離介質(zhì)接觸，以使在接觸條件下，所需子體放射性核素經(jīng)第二分離介質(zhì)，去除母體放射性核素雜質(zhì)的凈化系數(shù)大于或等于102，保特足夠接觸時間，以使該母體放射性核素被第二法律介質(zhì)鍵合，以形成基本無雜質(zhì)的所需子體放射性核素的溶液。
8.權(quán)利要求
7的方法，其特征在于，該所需子體放射性核素經(jīng)第一和第二分離介質(zhì)兩者的去除母體放射性核素雜質(zhì)的總凈化系數(shù)為約104-約1010。
9.權(quán)利要求
7的方法，其特征在于，該所需子體和母體放射性核素有不同的離子電荷。
10.權(quán)利要求
7的方法，其特征在于，該所需子體和母體放射性核素有不同的電荷密度。
11.權(quán)利要求
7的方法，其特征在于，該所需子體和母體放射性核素既有不同的離子電荷，又有不同的電荷密度。
12.權(quán)利要求
7的方法，其特征在于，該所需子體放射性核素選自90Y、99mTc、103Pd、111In、125I、188Re、201Tl、47Sc、212Bi、、213Bi、211At、和223Ra。
13.一種用于制備基本不含雜質(zhì)的所需子體放射性核素的溶液的方法，它包括下列步驟(a)提供含選自90Y、99mTc、103Pd、111In、125I、188Re、201Tl、47Sc、212Bi、213Bi、211At、和223Ra的所需子體放射性核素的母體-子體放射性核素水溶液；(b)使該母體-子體溶液與對所需子體放射性核素呈高親和性和對母體和其它子體放射性核素呈低親和性的第一分離介質(zhì)接觸，以使在接觸條件下，所需子體放射性核素經(jīng)第一分離介質(zhì)，去除母體放射性核素雜質(zhì)的凈化系數(shù)大于或等于102，該所需子體和母體放射性核素存在于該溶液中時有不同的離子電荷，保特足夠接觸時間以使所需子體放射性核素被第一法律介質(zhì)鍵合，以形成負(fù)荷有所需子體的分離介質(zhì)和經(jīng)貧化所需子體的母體-子體溶液；(c)從該分離介質(zhì)去除經(jīng)貧化所需子體的母體-子體溶液；(d)從負(fù)荷有所需子體的分離介質(zhì)解吸所需子體放射性核素，以形成所需子體放射性核素的溶液；(e)使所需子體放射性核素的溶液與對母體放射性核素呈高親和性和對該所需子體放射性核素呈低親和性的第二分離介質(zhì)接觸，以使在接觸條件下，所需子體放射性核素經(jīng)第二分離介質(zhì)，去除母體放射性核素雜質(zhì)的凈化系數(shù)大于或等于102，保特足夠接觸時間以使該母體放射性核素被第二法律介質(zhì)鍵合，以形成基本無雜質(zhì)的所需子體放射性核素的溶液。
14.權(quán)利要求
13的方法，其特征在于，該所需子體放射性核素經(jīng)第一和第二分離介質(zhì)兩者的去除母體放射性核素雜質(zhì)的總凈化系數(shù)為約104-約1010。
15.一種用于制備基本不含雜質(zhì)的所需子體放射性核素的溶液的方法，它包括下列步驟(a)提供含選自90Y、99mTc、103Pd、111In、125I、188Re、201Tl、47Sc、212Bi、213Bi、211At、和223Ra的所需子體放射性核素的母體-子體放射性核素水溶液；(b)使該母體-子體溶液與對所需子體放射性核素呈高親和性和對母體和其它子體放射性核素呈低親和性的第一分離介質(zhì)接觸，以使在接觸條件下，所需子體放射性核素經(jīng)第一分離介質(zhì)，去除母體放射性核素雜質(zhì)的凈化系數(shù)大于或等于102，該所需子體和母體放射性核素存在于該溶液中時有不同的電荷密度，保特足夠接觸時間以使所需子體放射性核素被第一法律介質(zhì)鍵合，以形成負(fù)荷有所需子體的分離介質(zhì)和經(jīng)貧化所需子體的母體-子體溶液；(c)從該分離介質(zhì)去除經(jīng)貧化所需子體的母體-子體溶液；(d)從負(fù)荷有所需子體的分離介質(zhì)解吸所需子體放射性核素以形成所需子體放射性核素的溶液；(e)使所需子體放射性核素的溶液與對母體放射性核素呈高親和性和對該所需子體放射性核素呈低親和性的第二分離介質(zhì)接觸，以使在接觸條件下，所需子體放射性核素經(jīng)第二分離介質(zhì)，去除母體放射性核素雜質(zhì)的凈化系數(shù)大于或等于102，保特足夠接觸時間以使該母體放射性核素被第二分離介質(zhì)鍵合，以形成基本無雜質(zhì)的所需子體放射性核素的溶液。
16.權(quán)利要求
15的方法，其特征在于，該所需子體放射性核素經(jīng)第一和第二分離介質(zhì)兩者的去除，使母體放射性核素雜質(zhì)的總凈化系數(shù)為約104-約1010。
17.權(quán)利要求
15的方法，其特征在于，該所需子體放射性核素是212Bi(III)。
18.權(quán)利要求
15的方法，其特征在于，該母體放射性核素之一是224Ra(II)。
19.一種用于制備基本不含雜質(zhì)的所需子體放射性核素的溶液的方法，它包括下列步驟(a)提供含選自90Y、99mTc、103Pd、111In、125I、188Re、201Tl、47Sc、212Bi、213Bi、211At、和223Ra的所需子體放射性核素的母體-子體放射性核素水溶液；(b)使該母體-子體溶液與對所需子體放射性核素呈高親和性和對母體和其它子體放射性核素呈低親和性的第一分離介質(zhì)接觸，以使在接觸條件下，所需子體放射性核素經(jīng)第一分離介質(zhì)，去除母體放射性核素雜質(zhì)的凈化系數(shù)大于或等于102，該所需子體和母體放射性核素存在于該溶液中時，其離子電荷和電荷密度均不同，保特足夠接觸時間以使所需子體放射性核素被第一法律介質(zhì)鍵合，以形成負(fù)荷有所需子體的分離介質(zhì)和經(jīng)貧化所需子體的母體-子體溶液；(c)從該分離介質(zhì)去除經(jīng)貧化所需子體的母體-子體溶液；(d)從負(fù)荷有所需子體的分離介質(zhì)解吸所需子體放射性核素以形成所需子體放射性核素的溶液；(e)使所需子體放射性核素的溶液與對母體放射性核素呈高親和性和對該所需子體放射性核素呈低親和性的第二分離介質(zhì)接觸，以使在接觸條件下，所需子體放射性核素經(jīng)第二分離介質(zhì)，去除母體放射性核素雜質(zhì)的凈化系數(shù)大于或等于102，保特足夠接觸時間以使該母體放射性核素被第二法律介質(zhì)鍵合，以形成基本無雜質(zhì)的所需子體放射性核素的溶液。
20.權(quán)利要求
17的方法，其特征在于，該所需子體放射性核素經(jīng)第一和第二分離介質(zhì)兩者的去除，使母體放射性核素雜質(zhì)的總凈化系數(shù)為約104-約1010。
專利摘要
本發(fā)明涉及一種用于制備基本不含雜質(zhì)的所需子體放射性核素的溶液的方法，方法中使母體－子體放射性核素水溶液與第一分離介質(zhì)如色譜柱接觸。然后使所需子體放射性核素的溶液與第二分離介質(zhì)接觸以制備純的子體放射性核素。
文檔編號G21G4/00GKCN1658938SQ03813725
公開日2005年8月24日 申請日期2003年4月10日
發(fā)明者P·E·霍爾維茨, A·H·邦德 申請人:Pg研究基金會公司導(dǎo)出引文BiBTeX, EndNote, RefMan