專利名稱：半連續(xù)乳液聚合法制備氰基丙烯酸酯毫微囊的制作方法
技術領域：
本發(fā)明屬毫微囊制備新工藝α-氰基丙烯酸酯具有無毒、可生物降解等特點，已用于外科臨床。將它制成毫微囊材料作為藥物載體具有一定的組織靶向性，可生物降解性及緩釋性等特點，特別是其毫微囊可不被胃液破壞，而被腸道降解吸收的特點，可望作為口服胰島素藥物的良好載體，九十年代國外已開始臨床試用，其經濟前景十分可觀。目前用界面聚合法所制α-氰基丙烯酸酯毫微囊對脂溶性藥物包裹率較高(可超過50%)，但制備工藝復雜，產率不高且需大量有機溶劑，難以大規(guī)模生產。對水溶性藥物采用乳液聚合法生產毫微囊，其包裹率較低，最高不超過50%。因而其應用受到了限制。
本發(fā)明改進了傳統(tǒng)的乳液聚合法，使得水溶性藥物的α-氰基丙烯酸酯毫微囊的包裹率大大提高，尤其對胰島素的包裹率達到89%。工藝簡單易行，從而使水溶性藥物α-氰基丙烯酸酯毫微囊較大規(guī)模的生產成為可能。
本毫微囊配方如下(均以重量計)表面活性劑0.1～1%水溶性藥物0.02～0.1%α-氰基丙烯酸酯0.5～3%其它添加劑0.1～0.5%去離子水92～98%[實例1]取去離子水40～80ml，加入0.1～0.5克非離子型表面活性劑，在0～30℃，高速攪拌下加入胰島素針劑2～3支(每支400單位)，用稀鹽酸調節(jié)溶液pH值為1～5，加入0.05～0.1克α-氰基丙烯酸正丁酯，反應20～50分鐘，制成種子溶液，按配方比例將剩余單體逐滴加入，反應1～2小時，過濾濃縮，透析，即可得到濃度0.5～2%的胰島素毫微囊膠體溶液。經分光光度法及同位素標記法測定，包裹率可達89%。電鏡照片測定結果其粒子大小均勻，直徑為100±10nm(見
圖1)。SD大鼠口服24小時后，其全血血糖明顯下降(從33.3mmol/L降至2～3mmol/L)，120～144小時后又恢復高血糖。說明該毫微囊能使大鼠血糖大幅度下降(見圖2)，毫微囊未被胃液破壞，可被腸道吸收。因此可望制成胰島素口服制劑，使廣大糖尿病患者免受注射的麻煩，因而具有十分廣闊的市場前景。
實例2去離子水40～80ml加入非離子型表面活性劑0.1～0.5克，0～30℃高速攪拌下加入50mg柔紅霉素，用稀鹽酸調節(jié)溶液pH值為1～5，再加入0.05～0.2克α-氰基丙烯酸正辛酯，反應30分鐘，制成種子溶液。按配方比例將剩余單體逐滴加入，反應30～70分鐘，透析。即得到0.5～2%的柔紅霉素毫微囊，經分光光度法測定，包囊率達68%，經動物實驗表明，與柔紅霉素相比，柔紅霉素毫微囊的毒性明顯降低，抑瘤效果有所提高。藥物作用時間比原來提高近20%。
本發(fā)明工藝采用半連續(xù)乳液聚合法，首先制備種子溶液，由于種子微球對水溶性藥物及胰島素的吸附作用，使得藥物與胰島素富集于種子微球上，再加入剩余單體在種子微球上聚合，包裹率大大提高，另一方面其乳膠的穩(wěn)定性，均勻性有所提高。應用此工藝制成了順鉑、阿霉素、柔紅霉素及胰島素等系列α-氰基丙烯酸酯毫微囊，與傳統(tǒng)乳液聚合法相比，其包裹率均有較大提高，并成功地制得了順鉑毫微囊。顯示出該工藝特有的廣泛性與巨大的市場潛力。
對附圖的說明圖1為胰島素毫微囊電鏡負染照片(放大50000倍)圖2為口服胰島素毫微囊對糖尿病大鼠空腹血糖的影響(n＝4)，縱坐標為血糖(mmol/L)，橫坐標為時間(天)，-o-為胰島素毫微囊動物實驗結果，-·-×-·-為游離胰島素動物實驗結果，-·-為緩沖液對照動物實驗結果。
權利要求
1.一種半連續(xù)乳液聚合法制備α-氰基丙烯酸酯毫微囊新工藝，其特征是先制成α-氰基丙烯酸酯種子毫微球，再加入剩余單體在種子微球上乳液聚合。
2.根據權利要求(1)所述一種穩(wěn)定性較好的毫微囊膠體，其穩(wěn)定性由半連續(xù)乳液聚合工藝提供。
3.根據權利要求(1)所述一種對水溶性藥物如柔紅霉素、胰島素等包裹率較高的毫微囊，其較高包裹率由半連續(xù)乳液聚合工藝提供。
全文摘要
α-氰基丙烯酸酯毫微囊具有一定的組織靶向性，可生物降解性及緩解性等特點，作為藥物載體有著廣闊的前景，目前毫微囊制備采取界面泵合法對脂溶性藥物包裹率較高(一般大于50％)，而采用乳液聚合法對水溶性藥物包裹率不高，最高不超過50％。因而其應用受到了限制。本發(fā)明采取改進的半連續(xù)乳液聚合法，制備了順鉑、阿霉素、柔紅霉素及胰島素等水溶液性藥物毫微囊，包裹率均有較大提高，最高可達89％。其毫微囊大小均勻，動物試驗表明，上述毫微囊可提高藥效，降低毒性，胰島素毫微囊可被腸道吸收，可望制成胰島素口服制劑，因而具有較高的實用價值。
文檔編號B01J13/14GK1098026SQ9310946
公開日1995年2月1日 申請日期1993年7月30日 優(yōu)先權日1993年7月30日
發(fā)明者吳道澄, 徐梁, 楊彩哲 申請人:吳道澄, 徐梁, 楊彩哲