專利名稱：α-生育酚衍生物的制備方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及α-生育酚衍生物的制備方法，該α-生育酚衍生物可用作抗不育維生素，抗高血脂劑、血液流動(dòng)促進(jìn)劑、氧自由基捕捉劑、抗細(xì)胞老化劑，抗氧劑等等。
下式(Ⅶ)代表的α-生育酚衍生物 其中n代表0或1-5的整數(shù)，以前是通過將下式(Ⅰ)代表的三甲基對(duì)苯二酚 與下式代表的植醇之一發(fā)生弗瑞德-克來福特縮合反應(yīng)而制得的。

反應(yīng)中所使用的催化劑與一般的弗瑞德-克來福特反應(yīng)中所使用的催化劑基本上相同。需要特別指出的其是使用路易斯酸，例如氯化鋅、氯化鋁、四氯化錫、氯化鐵、四氯化鈦和三氟化硼-醚復(fù)合物，以及路易斯酸和質(zhì)子酸，如氫氯酸、硫酸和磷酸的混合物。例如已公開的日本專利21835/70披露的方法是使用氯化鋅和氯化氫;已公開的日本專利申請(qǐng)14176/72披露的方法是使用氯化鐵和氯化氫;已公開的日本專利21712/70披露的方法是使用四氯化錫和氯化氫;已公開的日本專利8821/72披露的方法是使用三氟化硼-醚復(fù)合物。
在α-生育酚衍生物(Ⅶ)的現(xiàn)有制備方法中所使用的催化劑存在以下問題由于其對(duì)水極不穩(wěn)定，并且在與反應(yīng)過程中生成的水或是在與洗滌過程中所用的水發(fā)生接觸時(shí)，會(huì)發(fā)生分解或失活，因此它們不能被再次使用，這是其一;其次，這些催化劑還有經(jīng)濟(jì)方面的缺點(diǎn)，因?yàn)榧词故亲鳛榇呋瘎┦褂?，其用量相?duì)于三甲基對(duì)苯二酚或相應(yīng)的植醇來說是等化學(xué)計(jì)量的，其占生產(chǎn)成本中很大的百分?jǐn)?shù);第三，其需要較大體積的反應(yīng)器并且要排出大量的廢棄物;第四，從環(huán)境保護(hù)的立場(chǎng)出發(fā)，要處理其所排出的鋅、錫和磷等廢棄物是很困難的。因此，現(xiàn)有的制備方法被認(rèn)為不適宜于工業(yè)化生產(chǎn)。
由于現(xiàn)有的α-生育酚衍生物(Ⅶ)的制備過程中所使用的催化劑存在以上所述的經(jīng)濟(jì)上的、操作上的以及廢物處理等方面的問題，因此迫切需要開發(fā)出一種替代上述現(xiàn)有的催化劑，并且工業(yè)生產(chǎn)上效果優(yōu)良的催化劑。
因此，本發(fā)明的一個(gè)目的是提供一種優(yōu)異的制備α-生育酚衍生物(Ⅶ)的工業(yè)方法，該α-生育酚衍生物可用作抗不育維生素，降血脂劑、組織血流增多劑、活性氧消除劑、細(xì)胞衰變防止劑以及抗氧劑等等。
本發(fā)明人經(jīng)過大量的工作，解決了現(xiàn)有的催化劑所存在的上述問題。本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，通過使用一些特殊的氟磺酸鹽、硝酸鹽或硫酸鹽，可以實(shí)現(xiàn)上述的工業(yè)規(guī)模生產(chǎn)α-生育酚衍生物(Ⅶ)的目的。
按照本發(fā)明的一個(gè)方面，提供了一種制備由下式(Ⅶ)代表的α-生育酚衍生物的方法 式中n代表0或1-5之間的一個(gè)整數(shù)，該方法包括將下式(Ⅰ)代表的三甲基對(duì)苯二酚 與下式(Ⅱ)代表的烯丙醇衍生物 式中n具有如上相同的含義，L代表羥基或鹵素原子、乙酰氧基、甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基;
或與下式(Ⅲ)代表的鏈烯醇 式中n具有與如上相同的含義，在由下式(Ⅳ)代表的氟磺酸鹽的存在下
式中M代表鈧、釔或鑭系原子，R代表一個(gè)氟原子、氟代低級(jí)烷基、或可被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的芳基，鑭系原子是指鑭、鈰、鐠、釹、钷、釤、銪、釓、鋱、鏑、鈦、鉺、銩、鐿或镥原子;或是在由下式(Ⅴ)代表的硝酸鹽的存在下
式中M具有與如上相同的含義;或是在由下式(Ⅵ)代表的硫酸鹽的存在下
式中M具有與如上相同的含義，發(fā)生縮合反應(yīng)。
反應(yīng)后用水洗滌時(shí)，本發(fā)明所使用的催化劑氟磺酸鹽(Ⅳ)或硝酸鹽(Ⅴ)轉(zhuǎn)移到水相中。應(yīng)該注意的是，與現(xiàn)有的方法中所使用的路易斯酸不同，本發(fā)明的催化劑遇水不會(huì)發(fā)生分解或失活，因此，可以通過將水層濃縮后，回收催化劑以重新使用。因此，從工業(yè)生產(chǎn)的角度看，該催化劑具有優(yōu)異的工業(yè)實(shí)用性。
式(Ⅱ)代表的烯丙醇衍生物中，囟素原子的實(shí)例包括氯、溴、碘和氟原子。式(Ⅱ)代表的烯丙醇的實(shí)例包括、但不限于下述化合物。這些化合物中的一些化合物包括分子中含有一個(gè)不對(duì)稱碳原子的那些化合物，勿庸置言，也應(yīng)包括其所有的光學(xué)活性物質(zhì)，及它們的外消旋混合物。
(1)異戊二烯(Isopreny1)醇(也叫做“3-甲基-2-丁烯-1-醇”)(2)異戊二烯氯(也叫做“1-氯-3-甲基-2-丁烯”)(3)異戊二烯溴(也叫做“1-溴-3-甲基-2-丁烯)”(4)異戊二烯碘(也叫做“1-碘-3-甲基-2-丁烯)(5)3，7-二甲基-2-辛烯-1-醇(6)1-氯-3，7-二甲基-2-辛烯(7)1-溴-3，7-二甲基-2-辛烯(8)1-碘-3，7-二甲基-2-辛烯(9)3，7，11-三甲基-2-十二碳烯-1-醇(10)1-氯-3，7，11-三甲基-2-十二碳烯(11)1-溴-3，7，11-三甲基-2-十二碳烯(12)1-碘-3，7，11-三甲基-2-十二碳烯(13)植醇(14)氯代植醇(15)溴代植醇(16)碘代植醇(17)乙酸植醇酯(18)甲磺酸植醇酯(19)甲苯磺酸植醇酯(20)3，7，11，15，19-五甲基-2-二十碳烯-1-醇(21)1-氯-3，7，11，15，19-五甲基-2-二十碳烯(22)1-溴-3，7，11，15，19-五甲基-2-二十碳烯(23)1-碘-3，7，11，15，19-五甲基-2-二十碳烯(24)3，7，11，15，19，23-六甲基-2-二十四碳烯-1-醇(25)1-氯-3，7，11，15，19，23-六甲基-2-二十四碳烯(26)1-溴-3，7，11，15，19，23-六甲基-2-二十四碳烯(27)1-碘-3，7，11，15，19，23-六甲基-2-二十四碳烯。
式(Ⅲ)代表的鏈烯醇的實(shí)例包括，但不限于下述化合物。這些化合物中的一些化合物包括分子中含有不對(duì)稱碳原子的那些化合物，勿庸置言，也應(yīng)包括其所有的光學(xué)活性物質(zhì)及它們的外消旋混合物。
(1)2-甲基-3-丁烯-2-醇(2)3，7-二甲基-1-辛烯-3-醇(3)3，7，11-三甲基-1-十二烯-3-醇(4)異植醇(5)3，7，11，15，19-五甲基-1-二十碳烯-3-醇(6)3，7，11，15，19，23-六甲基-1-二十四碳烯-3-醇。
由式(Ⅳ)代表的氟磺酸鹽中，術(shù)語“鑭系原子”是指鑭(La)、鈰(Ce)、鐠(Pr)、釹(Nd)、钷(Pm)、釤(Sm)、銪(Eu)、釓(Gd)、鋱(Tb)、鏑(Dy)、鈥(Ho)、鉺(Er)、銩(Tm)、鐿(Yb)或镥(Lu)原子。另一方面，術(shù)語“氟代低級(jí)烷基”是指C1-6烷基中一個(gè)或多個(gè)氫原子被相應(yīng)數(shù)量的氟原子所取代的烷基。氟代低級(jí)烷基的實(shí)例包括一氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、1，1-二氟乙基、1，2-二氟乙基、2，2-二氟乙基、1，1，1-三氟乙基、1，1，2-三氟乙基、1，2，2-三氟乙基、2，2，2-三氟乙基、1，1，1-三氟丙基、1，1，1-三氟丁基、1，1，1-三氟戊基和1，1，1-三氟己基。術(shù)語“可被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的芳基”是指諸如苯基、甲苯基(CH3C6H4-)和二甲苯基[(CH3)2C6H3-]的芳基以及被一個(gè)或多個(gè)氟原子將上述芳基取代后得到的那些取代芳基。其實(shí)例包括苯基、甲苯基、二甲苯基、氟苯基、二氟苯基、三氟苯基、四氟苯基、五氟苯基、氟代甲苯基、二氟代甲苯基、三氟代甲苯基、四氟代甲苯基、氟代二甲苯基、二氟代二甲苯基和三氟代二甲苯基。
由式(Ⅳ)代表的氟磺酸鹽的實(shí)例如下，但并不限于這些化合物氟磺酸鈧[Sc(FSO3)3]，氟磺酸釔[Y(FSO3)3]，氟磺酸鑭[La(FSO3)3]，氟磺酸鈰[Ce(FSO3)3]，氟磺酸鐠[Pr(FSO3)3]，
氟磺酸釹[Nd(FSO3)3]，氟磺酸钷[Pm(FSO3)3]，氟磺酸釤[Sm(FSO3)3]，氟磺酸銪[Eu(FSO3)3]，氟磺酸釓[Gd(FSO3)3]，氟磺酸鋱[Tb(FSO3)3]，氟磺酸鏑[Dy(FSO3)3]，氟磺酸鈥[Ho(FSO3)3]，氟磺酸鉺[Er(FSO3)3]，氟磺酸銩[Tm(FSO3)3]，氟磺酸鐿[Yb(FSO3)3]，氟磺酸镥[Lu(FSO3)3]，三氟甲磺酸鈧[Sc(CF3SO3)3]，三氟甲磺酸釔[Y(CF3SO3)3]，三氟甲磺酸鑭[La(CF3SO3)3]，三氟甲磺酸鈰[Ce(CF3SO3)3]，三氟甲磺酸鐠[Pr(CF3SO3)3]，三氟甲磺酸釹[Nd(CF3SO3)3]，三氟甲磺酸钷[Pm(CF3SO3)3]，三氟甲磺酸釤[Sm(CF3SO3)3]，三氟甲磺酸銪[Eu(CF3SO3)3]，三氟甲磺酸釓[Gd(CF3SO3)3]，三氟甲磺酸鋱[Tb(CF3SO3)3]，三氟甲磺酸鏑[Dy(CF3SO3)3]，三氟甲磺酸鈥[Ho(CF3SO3)3]，三氟甲磺酸鉺[Er(CF3SO3)3]，三氟甲磺酸銩[Tm(CF3SO3)3]，三氟甲磺酸鐿[Yb(CF3SO3)3]，
三氟甲磺酸镥[Lu(CF3SO3)3]，氟苯磺酸鈧[Sc{(FC6H4)SO3}3]，氟苯磺酸釔[Y{(FC6H4)SO3}3]，氟苯磺酸鑭[La{(FC6H4)SO3}3]，氟苯磺酸鈰[Ce{(FC6H4)SO3}3]，氟苯磺酸鐠[Pr{(FC6H4)SO3}3]，氟苯磺酸釹[Nd{(FC6H4)SO3}3]，氟苯磺酸钷[Pm{(FC6H4)SO3}3]，氟苯磺酸釤[Sm{(FC6H4)SO3}3]，氟苯磺酸銪[Eu{(FC6H4)SO3}3]，氟苯磺酸釓[Gd{(FC6H4)SO3}3]，氟苯磺酸鋱[Tb{(FC6H4)SO3}3]，氟苯磺酸鏑[Dy{(FC6H4)SO3}3]，氟苯磺酸鈥[Ho{(FC6H4)SO3}3]，氟苯磺酸鉺[Er{(FC6H4)SO3}3]，氟苯磺酸銩[Tm{(FC6H4)SO3}3]，氟苯磺酸鐿[Yb{(FC6H4)SO3}3]，和氟苯磺酸镥[Lu{(FC6H4)SO3}3]。
可用于實(shí)施本發(fā)明的每一種氟磺酸鹽(Ⅳ)可以用鈧氧化物、釔氧化物或鑭系元素的氧化物和氟磺酸、三氟甲磺酸或相應(yīng)的氟磺酸為原料，按照USP3，615，169或有機(jī)化學(xué)雜志(J.Org.Chem.)52(6)，1017(1987)等披露的方法制備。
此外，由式(Ⅴ)代表的硝酸鹽包括、但不限于硝酸鈧[Sc(NO3)3]，硝酸釔[Y(NO3)3]，硝酸鑭[La(NO3)3]，硝酸鈰[Ce(NO3)3]，硝酸鐠[Pr(NO3)3]，硝酸釹[Nd(NO3)3]，硝酸钷[Pm(NO3)3]，硝酸釤[Sm(NO3)3]，硝酸銪[Eu(NO3)3]，硝酸釓[Gd(NO3)3]，硝酸鋱[Tb(NO3)3]，硝酸鏑[Dy(NO3)3]，硝酸鈥[Ho(NO3)3]，硝酸鉺[Er(NO3)3]，硝酸銩[Tm(NO3)3]，硝酸鐿[Yb(NO3)3]，硝酸镥[Lu(NO3)3]。
可以實(shí)施本發(fā)明的每一種由式(Ⅴ)代表的硝酸鹽可以很容易地得到(作為試劑或工業(yè)原料)。
由式(Ⅵ)代表的硫酸鹽的實(shí)例包括，但不僅僅限于硫酸鈧[Sc2(SO4)3]，硫酸釔[Y2(SO4)3]，硫酸鑭[La2(SO4)3]，硫酸鈰[Ce2(SO4)3]，硫酸譜[Pr2(SO4)3]，硫酸釹[Nd2(SO4)3]，硫酸钷[Pm2(SO4)3]，硫酸釤[Sm2(SO4)3]，硫酸銪[Eu2(SO4)3]，硫酸釓[Gd2(SO4)3]，硫酸鋱[Tb2(SO4)3]，硫酸鏑[Dy2(SO4)3]，硫酸鈥[Ho2(SO4)3]，硫酸鉺[Er2(SO4)3]，硫酸銩[Tm2(SO4)3]，硫酸鐿[Yb2(SO4)3]，和硫酸镥[Lu2(SO4)3]。
可以實(shí)施本發(fā)明的每一種由式(Ⅵ)代表的硫酸鹽可以很容易地得到(作為試劑或工業(yè)原料)。
最后，可由本發(fā)明得到的α-生育酚衍生物(Ⅶ)的實(shí)例包括、但不限于以下所列的化合物。這些化合物中的一些化合物包括分子中含有一個(gè)不對(duì)稱碳原子的那些化合物，勿庸置言，這也應(yīng)包括其所有的光學(xué)活性物質(zhì)以及它們的外消旋混合物。
(1)3，4-二氫-2，5，7，8-四甲基-2-甲基-2H-1-苯并吡喃-6-醇(2)3，4-二氫-2，5，7，8-四甲基-2-(4-甲基戊基)-2H-1-苯并吡喃-6-醇(3)3，4-二氫-2，5，7，8-四甲基-2-(4，8-二甲基壬基)-2H-1-苯并吡喃-6-醇(4)α-生育酚(5)3，4-二氫-2，5，7，8-四甲基-2-(4，8，12，16-四甲基十七烷基)-2H-1-苯并吡喃-6-醇(6)3，4-二氫-2，5，7，8-四甲基-2-(4，8，12，16，20-五甲基二十一烷基)-2H-1-苯并吡喃-6-醇。
下面將詳細(xì)描述本發(fā)明的制備方法。
本發(fā)明的制備方法可按本領(lǐng)域周知的方式進(jìn)行弗瑞德-克來福特反應(yīng)。但是，一般來說，是先將三甲基對(duì)苯二酚(Ⅰ)與催化劑混合，在加入所需要的溶劑后，向所得到的混合物中加入烯丙醇衍生物(Ⅱ)或鏈烯醇(Ⅲ)，其加入量以三甲基對(duì)苯二酚(Ⅰ)計(jì)，為0.9-1.1當(dāng)量。盡管反應(yīng)也可以在非惰性氣氛中進(jìn)行，但優(yōu)選是在惰性氣流如氮?dú)饣驓鍤饬飨逻M(jìn)行該反應(yīng)。因此，本發(fā)明并不限于是必須使用惰性氣流。
對(duì)所使用的溶劑并無特殊的限制，只要是該溶劑對(duì)三甲基對(duì)苯二酚(Ⅰ)、烯丙醇衍生物(Ⅱ)或鏈烯醇(Ⅲ)以及催化劑是惰性的即可。溶劑的實(shí)例包括苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、氯苯、二氯苯、硝基甲烷、四氫呋喃、1，2-二甲氧基乙烷、二乙醚、二異丙醚、二丁基醚、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、己烷、辛烷、癸烷、 烷、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷、三氯乙烯、1，1，1，2-四氯乙烷、1，1，2，2-四氯乙烷、1-氯丙烷、2-氯丙烷、1，1-二氯丙烷、1，2-二氯丙烷、1，3-二氯丙烷、2，2-二氯丙烷、1，4-二烷和1，3-二氧戊烷。優(yōu)選的溶劑為苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、氯苯、硝基甲烷、乙酸乙酯、乙酸丙酯、丙酸甲酯、丙酸乙酯、丁酸甲酯、丁酸乙酯、二氯甲烷、1，2-二氯乙烷、1，1，1-三氯乙烷、1，1，2-三氯乙烷和三氯乙烯。苯、甲苯、二甲苯、硝基苯、硝基甲烷、乙酸乙酯和二氯甲烷是特別優(yōu)選的。
盡管對(duì)溶劑的用量沒有特別的限制，但是一般地，其使用量為三甲基對(duì)苯二酚(Ⅰ)的0.5-100(體積)倍，優(yōu)選是0.7-50(體積)倍，更加優(yōu)選的是1-20(體積)倍。此外，上面列舉出的溶劑既可以單獨(dú)使用，也可以混合起來使用。
按照本發(fā)明，對(duì)催化劑的用量沒有特別的限制。但是，一般來說，其用量以三甲基對(duì)苯二酚(Ⅰ)計(jì)，為0.0001-1.5當(dāng)量，優(yōu)選是0.0005-1.0當(dāng)量，更加優(yōu)選的是0.001-0.5當(dāng)量。由此可以看出，本發(fā)明方法不需要象現(xiàn)有的方法那樣，使用化學(xué)計(jì)算當(dāng)量的催化劑。
按照本發(fā)明，反應(yīng)可以在室溫至溶劑的沸點(diǎn)溫度范圍內(nèi)進(jìn)行。為了縮短反應(yīng)時(shí)，優(yōu)選是加熱回流。當(dāng)加熱至回流時(shí)，通常在1-12個(gè)小時(shí)內(nèi)完成該反應(yīng)。進(jìn)一步地，可以通過共沸除去水來進(jìn)一步縮短反應(yīng)時(shí)間。
由此得到的α-生育酚衍生物(Ⅶ)可以用本領(lǐng)域周知的方法加以純化，如硅膠柱色譜、HPLC或分子蒸餾。
反應(yīng)完成后，用水進(jìn)行洗滌時(shí)，本發(fā)明方法中作為催化劑使用的氟磺酸鹽(Ⅳ)、硝酸鹽(Ⅴ)或硫酸鹽(Ⅵ)將轉(zhuǎn)移到水層中。由于該催化劑不會(huì)象現(xiàn)有的方法中所使用的路易斯酸那樣遇水發(fā)生分解或失活，可以通過濃縮水相而將催化劑回收后重復(fù)使用。因此，該催化劑具有優(yōu)異的工業(yè)實(shí)用性。
下面用實(shí)施例對(duì)本發(fā)明進(jìn)行進(jìn)一步的說明。應(yīng)該理解的是，本發(fā)明并不限于下述的實(shí)施例。
實(shí)施例1(α-生育酚的合成) 在20ml乙酸乙酯中懸浮10.0g(65.8mmol)三甲基對(duì)苯二酚(TMH)和0.32g(0.658mmol)三氟甲磺酸鈧，隨后在氬氣流下加熱回流10分鐘。加熱回流條件下，30分鐘內(nèi)將20.3g(68.4mmol)異植醇在20ml乙酸乙酯中所形成的溶液滴加到該混合物中后，TMH和異植醇反應(yīng)3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，向其中加入100ml甲苯。得到的混合物用200ml水分二次洗滌，然后減壓濃縮。向殘余物中加入100ml甲苯和100ml2-丁酮。有機(jī)層用200ml 1N氫氧化鈉水溶液分兩次洗滌，然后用200ml飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)層隨后用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物用硅膠柱色譜純化(洗脫液n-己烷-二乙醚)，由此得到28.1g標(biāo)題化合物，為棕色油狀液體。(收率99%，GLC純度95%)。
得到的產(chǎn)物用標(biāo)準(zhǔn)樣品進(jìn)行TLC、HPLC、毛細(xì)GLC、1H-NMR、IR以及質(zhì)譜鑒定。
實(shí)施例2-7(α-生育酚的合成)重復(fù)實(shí)施例1的步驟，只是某些反應(yīng)條件按表1所示進(jìn)行改變。結(jié)果列于表1中。
表1 ＊催化劑用量三氟甲磺酸鈧與TMH的當(dāng)量比。
＊＊純度GLC純度實(shí)施例8(α-生育酚的合成)在200ml二甲苯中懸浮20.0g(131.6mmol)三甲基對(duì)苯二酚(TMH)和15.8g(26.3mmol)三氟甲磺酸銪，隨后在氬氣流下加熱回流5分鐘。加熱回流條件下，30分鐘內(nèi)將43.0g(145.0mmol)異植醇在200ml二氯甲烷中所形成的溶液滴加到該混合物中后，TMH和異植醇反應(yīng)3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，向其中加入1000ml乙酸乙酯。得到的混合物用2000ml水分三次洗滌，然后用2000ml飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)層隨后用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物用硅膠柱色譜純化(洗脫液n-己烷-二乙醚)，由此得到47.7g標(biāo)題化合物，為棕色油狀液體。(收率84%，GLC純度80%)。
實(shí)施例9(α-生育酚的合成)在100ml二甲苯中懸浮20.0g(131.6mmol)三甲基對(duì)苯二酚(TMH)和16.3g(26.3mmol)三氟甲磺酸釔，隨后在氬氣流下加熱回流5分鐘。加熱回流條件下，30分鐘內(nèi)將43.0g(145.0mmol)異植醇在100ml二甲苯中所形成的溶液滴加到該混合物中后，TMH和異植醇反應(yīng)3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，向其中加入1000ml乙酸乙酯。得到的混合物用2000ml水分三次洗滌，然后用2000ml飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)層隨后用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物用硅膠柱色譜純化(洗脫液n-己烷-二乙醚)，由此得到35.5g標(biāo)題化合物，為棕色油狀液體。(收率59%，GLC純度91%)。
實(shí)施例10(α-生育酚的合成)在200ml硝基甲烷中懸浮20.0g(131.6mmol)三甲基對(duì)苯二酚(TMH)和14.1g(26.3mmol)三氟甲磺酸釔，隨后在氬氣流下加熱回流5分鐘。加熱回流條件下，30分鐘內(nèi)將43.0g(145.0mmol)異植醇在100ml二乙醚中所形成的溶液滴加到該混合物中后，TMH和異植醇反應(yīng)3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，向其中加入1000ml乙酸乙酯。得到的混合物用2000ml水分三次洗滌，然后用2000ml飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)層隨后用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物用硅膠柱色譜純化(洗脫液n-己烷-二乙醚)，由此得到46.4g標(biāo)題化合物，為棕色油狀液體。(收率82%，GLC純度99%)。
實(shí)施例11(α-生育酚的合成)真空下，將8.0g(26.3mmol)硝酸鈧四水合物加熱并活化，將三甲基對(duì)苯二酚(TMH)(20.0g;131.6mmol)和150ml甲苯加入到由此得到的硝酸鈧中，借此使硝酸鈧懸浮。將得到的懸浮液在氬氣流下加熱回流5分鐘。加熱回流條件下，30分鐘內(nèi)將43.0g(145.0mmol)異植醇在50ml甲苯中所形成的溶液滴加到該混合物中后，TMH和異植醇反應(yīng)3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，向其中加入1000ml乙酸乙酯。得到的混合物用2000ml水分三次洗滌，然后用2000ml飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)層隨后用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物用硅膠柱色譜純化(洗脫液n-己烷-二乙醚)，由此得到35.1g標(biāo)題化合物，為棕色油狀液體。(收率62%，GLC純度99%)。
實(shí)施例12(α-生育酚的合成)在200ml二甲苯中懸浮20.0g(131.6mmol)三甲基對(duì)苯二酚(TMH)和4.5g(13.2mmol)氟甲磺酸鈧，隨后在氬氣流下加熱回流5分鐘。加熱回流條件下，30分鐘內(nèi)將43.0g(145.0mmol)異植醇在100ml甲苯中所形成的溶液滴加到該混合物中后，TMH和異植醇反應(yīng)3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，向其中加入1000ml乙酸乙酯。得到的混合物用2000ml水分三次洗滌，然后用2000ml飽和氯化鈉水溶液洗滌。有機(jī)層隨后用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物用硅膠柱色譜純化(洗脫液n-己烷-二乙醚)，由此得到55.4g標(biāo)題化合物，為棕色油狀液體。(收率98%，GLC純度81%)。
實(shí)施例13(α-生育酚的合成)(催化劑的再使用)在2ml甲苯中懸浮1.0g(6.58mmol)三甲基對(duì)苯二酚(TMH)和0.032g(0.0658mmol)三氟甲磺酸鈧，隨后在氬氣流下加熱回流10分鐘。加熱回流條件下，30分鐘內(nèi)將2.03g(6.84mmol)異植醇在2ml甲苯中所形成的溶液滴加到該混合物中后，TMH和異植醇反應(yīng)3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，向其中加入10ml甲苯。得到的混合物用20ml水分二次洗滌，有機(jī)層用硫酸鎂干燥并減壓濃縮。殘余物用硅膠柱色譜純化(洗脫液n-己烷-二乙醚)，由此得到2.759g標(biāo)題化合物，為棕色油狀液體。(收率96%，GLC純度95%)。
將得到的水相按上述方法進(jìn)行洗滌，合并后減壓濃縮。向殘余物中加入甲苯，然后進(jìn)行共沸脫水處理以回收催化劑。
在2ml甲苯中懸浮1.0g(6.58mmol)三甲基對(duì)苯二酚(TMH)和上述回收得到的全部的三氟磺酸鈧，隨后在氬氣流下加熱回流10分鐘。加熱回流條件下，30分鐘內(nèi)將2.03g(6.84mmol)異植醇在2ml甲苯中所形成的溶液滴加到該懸浮液中后，反應(yīng)再進(jìn)行3小時(shí)。將反應(yīng)混合物冷卻，向其中加入10ml甲苯。將得到的混合物用20ml水分兩次洗滌，有機(jī)層用硫酸鎂干燥并減壓濃縮，殘余物用硅膠柱色譜純化(洗脫液n-己烷-二乙醚)，由此得到2.57g標(biāo)題化合物，為棕色油狀液體。(收率91%，GLC純度94%)。
權(quán)利要求
1.制備由下式(Ⅶ)代表的α-生育酚衍生物的方法 式中n代表0或1-5之間的一個(gè)整數(shù)，該方法包括將下式(Ⅰ)代表的三甲基對(duì)苯二酚 與下式(Ⅱ)代表的烯丙醇衍生物 式中n具有如上相同的含義，L代表羥基或鹵素原子、乙酰氧基、甲磺酰氧基、乙磺酰氧基、苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基；或與下式(Ⅲ)代表的鏈烯醇 式中n具有與如上相同的含義，在由下式(Ⅳ)代表的氟磺酸鹽的存在下式中M代表鈧、釔或鑭系原子，R代表一個(gè)氟原子、氟代低級(jí)烷基、或可被一個(gè)或多個(gè)氟原子取代的芳基，鑭系原子是指鑭、鈰、鐠、釹、钷、釤、銪、釓、鋱、鏑、鈥、鉺、銩、鐿或镥原子；或是在由下式(Ⅴ)代表的硝酸鹽的存在下式中M具有與如上相同的含義；或是在由下式(Ⅵ)代表的硫酸鹽的存在下式中M具有與如上相同的含義，發(fā)生縮合反應(yīng)。
2.如權(quán)利要求1所述的方法，其中在式(Ⅳ)代表的氟磺酸鹽中，R代表氟原子或三氟甲基、五氟乙基、苯基、甲苯基、二甲苯基、氟苯基、氟代甲苯基或氟代二甲苯基。
3.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的由式(Ⅳ)代表的氟磺酸鹽是至少一種從下述的化合物組成的一組中所選出的氟磺酸鹽氟磺酸鈧，氟磺酸釔，氟磺酸鑭，氟磺酸鈰，氟磺酸鐠，氟磺酸釹，氟磺酸钷，氟磺酸釤，氟磺酸銪，氟磺酸釓，氟磺酸鋱，氟磺酸鏑，氟磺酸鈥，氟磺酸鉺，氟磺酸銩，氟磺酸鐿，氟磺酸镥，三氟甲磺酸鈧，三氟甲磺酸釔，三氟甲磺酸鑭，三氟甲磺酸鈰，三氟甲磺酸鐠，三氟甲磺酸釹，三氟甲磺酸钷，三氟甲磺酸釤，三氟甲磺酸銪，三氟甲磺酸釓，三氟甲磺酸鋱，三氟甲磺酸鏑，三氟甲磺酸鈥，三氟甲磺酸鉺，三氟甲磺酸銩，三氟甲磺酸鐿，三氟甲磺酸镥，氟苯磺酸鈧，氟苯磺酸釔，氟苯磺酸鑭，氟苯磺酸鈰，氟苯磺酸鐠，氟苯磺酸釹，氟苯磺酸钷，氟苯磺酸釤，氟苯磺酸銪，氟苯磺酸釓，氟苯磺酸鋱，氟苯磺酸鏑，氟苯磺酸鈥，氟苯磺酸鉺，氟苯磺酸銩，氟苯磺酸鐿和氟苯磺酸镥。
4.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的由式(Ⅴ)代表的硝酸鹽是至少一種從下述的化合物組成的一組中所選出的硝酸鹽硝酸鈧，硝酸釔，硝酸鑭，硝酸鈰，硝酸鐠，硝酸釹，硝酸钷，硝酸釤，硝酸銪，硝酸釓，硝酸鋱，硝酸鏑，硝酸鈥，硝酸鉺，硝酸銩，硝酸鐿，硝酸镥。
5.如權(quán)利要求1所述的方法，其中所述的由式(Ⅵ)代表的硫酸鹽是至少一種從下述的化合物組成的一組中所選出的硫酸鹽硫酸鈧，硫酸釔，硫酸鑭，硫酸鈰，硫酸鐠，硫酸釹，硫酸钷，硫酸釤，硫酸銪，硫酸釓，硫酸鋱，硫酸鏑，硫酸鈥，硫酸鉺，硫酸銩，硫酸鐿，和硫酸镥。
6.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，至少一種從下述的化合物組成的一組中所選出的化合物被用作溶劑甲苯，二甲苯，乙酸乙酯和硝基甲烷。
7.如權(quán)利要求1所述的方法，其中，所述的氟磺酸鹽(Ⅳ)或硝酸鹽(Ⅴ)的用量以三甲基對(duì)苯二酚(Ⅰ)的量計(jì)，為0.0001-1.5當(dāng)量。
全文摘要
制備由下式(VII)代表的α-生育酚衍生物的方法式中n代表0或1-5之間的一個(gè)整數(shù)。按照該方法，三甲基對(duì)苯二酚與特定的烯丙醇衍生物或與特定的鏈烯醇在氟磺酸鹽[M(RSO
文檔編號(hào)B01J31/02GK1108254SQ9411944
公開日1995年9月13日 申請(qǐng)日期1994年12月14日 優(yōu)先權(quán)日1993年12月14日
發(fā)明者松井誠(chéng), 山本尚 申請(qǐng)人:衛(wèi)材株式會(huì)社