專利名稱：烯丙基醌衍生物的制備方法及其中間體、的制作方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及制備醌衍生物如2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-苯醌的工業(yè)方法及新的中間體。
有許多作為藥物的有用的苯并二氫吡喃衍生物，首先包括5-[｛4-[3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基｝甲基]-2，4-噻唑烷二酮(thiazolidinedion)(代號(hào)CS-045，CAS登記號(hào)97322-87-7)，其是一種降血糖劑。為了制備這些苯并二氫吡喃衍生物，通常使用2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-苯醌作為中間體。
現(xiàn)有技術(shù)中，如EP-543，346，披露了2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-苯醌(Ⅻ)的制備方法，包括使3，5，6-三甲基-1，4-羥基醌(ⅩⅢ)與1-氯-2-甲基-3-丁烯-2-醇(Ⅸ)發(fā)生弗瑞德-克來福特縮合反應(yīng)，然后氧化得到的縮合產(chǎn)物(Ⅹ)，再將p-硝基苯酚加入到氧化后的縮合產(chǎn)物(Ⅺ)中。該制備方法將在下面進(jìn)行描述，其中X代表鹵素原子。

按照EP-543，346所描述的方法，使用了3，5，6-三甲基-1，4-氫醌(Ⅷ)和一種烯丙基囟，如1-氯-2-甲基-2-丁烯-3-醇(Ⅸ)。但是，由于這種烯丙基鹵具有非常高的反應(yīng)活性，其將產(chǎn)生許多的分解產(chǎn)物和其他的結(jié)構(gòu)同分異構(gòu)體，因此很難分離出目的產(chǎn)物。此外，烯丙基鹵不穩(wěn)定，因此必須原位制備;因而從安全角度來說，產(chǎn)生了一些操作上的困難，如其刺激性等等。
按照弗瑞德-克來福特縮合反應(yīng)得到的2-(1-氯-2-甲基-2-丁烯-4-基)-3，5，6-三甲基-1，4-氫醌(Ⅹ)和通過氧化所述的氫醌(Ⅹ)得到的2-(1-氯-2-甲基-2-丁烯-4-基)-3，5，6-三甲基-1，4-醌(Ⅺ)也是不穩(wěn)定的。因此，在其相應(yīng)的反應(yīng)步驟中，它們將會(huì)產(chǎn)生許多分解產(chǎn)物和副產(chǎn)物，因而很難分離出目的產(chǎn)物，產(chǎn)率很低。也就是說，現(xiàn)有技術(shù)中的這一方法不能認(rèn)為是一個(gè)工業(yè)上合適的方法。
如上所述，到目前為止，還沒有一種很好的以高收率且安全地制備作為藥物中間體的2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-苯醌(Ⅻ)的合適的工業(yè)方法。
因此，本發(fā)明的目的是提供一種制備以下述通式表示的醌衍生物(Ⅱ)的優(yōu)異的工業(yè)制備方法
如2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-苯醌(Ⅻ)(其是一種有用的藥物中間體)，以及新的制備中間體。
本發(fā)明人進(jìn)行了努力研究以克服上述現(xiàn)有技術(shù)方法所存在的不足之處。結(jié)果是，本發(fā)明人發(fā)現(xiàn)，按照以下所述的方法，可以以高產(chǎn)率安全地以工業(yè)規(guī)模制備出醌衍生物(Ⅱ)，首先包括2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-苯醌(Ⅻ)，并且完成了本發(fā)明。即，本發(fā)明提出了下述的方法(1)氧化由下述通式表示的氫醌衍生物(Ⅰ) 式中R1代表氫原子、脂肪族酰基或芳香族?；?，以及(2)用克萊森(Claisen)堿水解由下述通式表示的?；鶜漉苌?Ⅲ) 式中，R2代表脂肪族酰基或芳香族?；S后氧化由此得到的由下述通式表示的水解產(chǎn)物(Ⅲ′)
下面以化學(xué)反應(yīng)方程式的形式描述了按照本發(fā)明，制備如上所述的醌衍生物(Ⅱ)的方法的流程圖。在這些通式中R1代表氫原子、脂肪族?；蚍枷阕艴；?，R2代表脂肪族?；蚍枷阕艴；?。

作為本發(fā)明的起始物質(zhì)的氫醌衍生物(Ⅰ)是一種新化合物，并且可通過使三甲基氫醌衍生物(Ⅳ)與伯烯丙基醇衍生物(Ⅴ)或叔烯丙基醇衍生物(Ⅵ)反應(yīng)而制得。
伯烯丙基醇衍生物(Ⅴ)或叔烯丙基醇衍生物(Ⅵ)也是新化合物，并且可通過，如按以下所述的化學(xué)反應(yīng)方程式來制備。在這些通式中，L代表有機(jī)合成反應(yīng)中可消去的基團(tuán)，Ac代表乙?；鶊F(tuán)
本發(fā)明的氫醌衍生物(Ⅰ)為新化合物，它們可以用下述的通式(Ⅰ)表示 式中R1代表氫原子、脂肪族?；蚍枷阕艴；?。
本發(fā)明的脂肪族?；侵笍闹辨溁蛑ф湹牡图?jí)脂肪族羧酸衍生得到的基團(tuán)，如甲?；?、乙?；?、丙酰基、丁酰基或戊?；鹊?。
本文中的芳香族?；侵笍姆枷阕弭人嵫苌玫降幕鶊F(tuán)，如苯甲?；⒓妆锦；蚨妆锦；淇梢允潜蝗〈?。
氫醌衍生物(Ⅰ)的分子結(jié)構(gòu)中具有雙鍵，因此其幾何異構(gòu)體有順式(Z)和反式(E)兩種形式。但是，它們是可以等價(jià)使用的，因此在本發(fā)明中不對(duì)此加以限制。此外，其硝基取代基的位置可以包括，但并不限制在鄰、間和對(duì)位。
下面的化合物是氫醌衍生物(Ⅰ)的舉例性的化合物，但本發(fā)明的氫醌衍生物(Ⅰ)并不僅限于此。
(1)2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氫醌，(2)｛2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氫醌-4-基｝甲酸酯，(3)｛2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氫醌-4-基｝乙酸酯，(4)｛2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氫醌-4-基｝丙酸酯，(5)｛2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氫醌-4-基｝丁酸酯，(6)｛2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氫醌-4-基｝戊酸酯，(7)｛2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氫醌-4-基｝苯甲酸酯，(8)｛2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氫醌-4-基｝氯苯甲酸酯，(9)｛2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氫醌-4-基｝甲氧基苯甲酸酯，(10)｛2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氫醌-4-基｝硝基苯甲酸酯，和(11)｛2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氫醌-4-基｝甲苯甲酸酯。
氫醌衍生物(Ⅰ)是新化合物，是制備2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-苯醌(Ⅻ)的有用的中間體，而后者是制備作為藥物的苯并二氫吡喃衍生物，首先包括5-[｛4-[3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基｝甲基]-2，4-噻唑烷二酮(代號(hào)CS-045，CAS登記號(hào)97322-87-7)的中間體。
醌衍生物(Ⅱ)以下述通式表示。醌衍生物(Ⅱ)的分子結(jié)構(gòu)中亦有雙鍵，因此其幾何異構(gòu)體中具有順式的(Z)和反式的(E)兩種形式。當(dāng)然，它們都可以使用，本發(fā)明并不想對(duì)此加以限制。此外，其硝基取代基的位置可以在鄰、間或?qū)ξ?，但不僅限于此。
醌衍生物(Ⅱ)的舉例性化合物如下(1)(2′E)-2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-苯醌，(2)(2′Z)-2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-苯醌，(3)(2′E)-2-[4′-(m-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-苯醌，(4)(2′Z)-2-[4′-(m-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-苯醌，(5)(2′E)-2-[4′-(o-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-苯醌，和(6)(2′Z)-2-[4′-(o-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-苯醌。
?；鶜漉苌?Ⅲ)以下述通式表示
式中R2代表脂肪族酰基或芳香族?；?。此處的脂肪族?；头枷阕艴；呐e例性基團(tuán)與如上所述的R1基團(tuán)的舉例性基團(tuán)相同。在?；鶜漉Ｑ苌?Ⅲ)的分子結(jié)構(gòu)中也含有雙鍵，因此其幾何異構(gòu)體有順式(Z)和反式(E)兩種形式，但本發(fā)明并不想對(duì)此加以限制。此外，其硝基取代基的取代位置可以包括，但不限于在鄰、間、和對(duì)位。
?；鶜漉苌?Ⅲ)舉例性的化合物如下所述，但本發(fā)明的?；鶜漉苌?Ⅲ)并不僅僅限于此。
(1)｛2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氫醌-4-基｝甲酸酯，(2)｛2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氫醌-4-基｝乙酸酯，(3)｛2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氫醌-4-基｝丙酸酯，(4)｛2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氫醌-4-基｝丁酸酯，(5)｛2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氫醌-4-基｝戊酸酯，
(6)｛2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氫醌-4-基｝苯甲酸酯，(7)｛2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氫醌-4-基｝氯苯甲酸酯，(8)｛2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氫醌-4-基｝甲氧基苯甲酸酯，(9)｛2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氫醌-4-基｝硝酸苯甲酸酯，和(10)｛2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氫醌-4-基｝甲苯甲酸酯。
三甲基氫醌衍生物(Ⅳ)以下述通式表示 式中R1具有與以上所述相同的含義。
三甲基氫醌衍生物(Ⅳ)的舉例性化合物如下所述，但本發(fā)明的三甲基氫醌衍生物(Ⅳ)并不僅限于此。
(1)1，3，5-三甲基-1，4-氫醌，(2)1-O-甲?；?2，3，5-三甲基-1，4-氫醌，(3)1-O-乙酰基-2，3，5-三甲基-1，4-氫醌，(4)1-O-丙?；?2，3，5-三甲基-1，4-氫醌，(5)1-O-丁?；?2，3，5-三甲基-1，4-氫醌，(6)1-O-戊?；?2，3，5-三甲基-1，4-氫醌，(7)1-O-苯甲?；?2，3，5-三甲基-1，4-氫醌，(8)1-O-氯苯甲?；?2，3，5-三甲基-1，4-氫醌，(9)1-O-硝基苯甲?；?2，3，5-三甲基-1，4-氫醌，(10)1-O-茴香甲?；?2，3，5-三甲基-1，4-氫醌，(11)1-O-甲苯甲?；?2，3，5-三甲基-1，4-氫醌，(12)1-O-二甲苯甲?；?2，3，5-三甲基-1，4-氫醌。
伯烯丙基醇衍生物(Ⅴ)以下述通式表示 伯烯丙基醇衍生物(Ⅴ)的舉例性化合物如下所述(1)4-(p-硝基苯氧基)-3-甲基-2-丁烯-1-醇，
(2)4-(m-硝基苯氧基)-3-甲基-2-丁烯-1-醇，和(3)4-(o-硝基苯氧基)-3-甲基-2-丁烯-1-醇。
叔烯丙基醇衍生物(Ⅵ)以下述通式表示 叔烯丙基醇衍生物(Ⅵ)的舉例性化合物如下所述(1)1-(p-硝基苯氧基)-2-甲基-3-丁烯-2-醇，(2)1-(m-硝基苯氧基)-2-甲基-3-丁烯-2-醇，和(3)1-(o-硝基苯氧基)-2-甲基-3-丁烯-2-醇。
最后，本發(fā)明的鏈烯基醚衍生物(Ⅶ)為新化合物，其由下述的通式表示，它們是制備氫酯衍生物(Ⅰ)的有用的起始化合物。
式中R3代表由下述通式表示的基團(tuán)
式中R4代表氫原子、脂肪族?；蚍枷阕艴；?，或R3代表由下述通式表示的基團(tuán) 式中R4具有與以上所述相同的含義。作為R4基團(tuán)的舉例性的脂肪族?；头枷阕艴；c以上所述的作為R1基團(tuán)的舉例性基團(tuán)相同。鏈烯基醚衍生物(Ⅶ)的分子結(jié)構(gòu)中也含有雙鍵，因此其幾何異構(gòu)體有順式(Z)和反式(E)兩種形式，但在本發(fā)明并不對(duì)此加以限制。此外，其硝基取代基的取代位置包括，但并不限于在鄰、間和對(duì)位。
作為鏈烯基醚衍生物(Ⅶ)的舉例性化合物如下所述。但本發(fā)明的鏈烯基醚衍生物(Ⅶ)并不僅僅限于此。
(1)4-(p-硝基苯氧基)-3-甲基-2-丁烯-1-醇，(2)[4-(p-硝基苯氧基)-3-甲基-2-丁烯基]甲酸酯，(3)[4-(p-硝基苯氧基)-3-甲基-2-丁烯基]乙酸酯，(4)[4-(p-硝基苯氧基)-3-甲基-2-丁烯基]丙酸酯，(5)[4-(p-硝基苯氧基)-3-甲基-2-丁烯基]丁酸酯，(6)[4-(p-硝基苯氧基)-3-甲基-2-丁烯基]戊酸酯，(7)[4-(p-硝基苯氧基)-3-甲基-2-丁烯基]苯甲酸酯，(8)[4-(p-硝基苯氧基)-3-甲基-2-丁烯基]氯苯甲酸酯，(9)[4-(p-硝基苯氧基)-3-甲基-2-丁烯基]甲氧基苯甲酸酯，(10)[4-(p-硝基苯氧基)-3-甲基-2-丁烯基]硝基苯甲酸酯，(11)[4-(p-硝基苯氧基)-3-甲基-2-丁烯基]甲苯甲酸酯，(12)1-(p-硝基苯氧基)-2-甲基-3-丁烯-2-醇，(13)[1-(p-硝基苯氧基)-2-甲基-3-丁烯-2-基]甲酸酯，(14)[1-(p-硝基苯氧基)-2-甲基-3-丁烯-2-基]乙酸酯，(15)[1-(m-硝基苯氧基)-2-甲基-3-丁烯-2-基]甲酸酯，(16)[1-(m-硝基苯氧基)-2-甲基-3-丁烯-2-基]乙酸酯，(17)[1-(o-硝基苯氧基)-2-甲基-3-丁烯-2-基]甲酸酯，和(18)[1-(o-硝基苯氧基)-2-甲基-3-丁烯-2-基]乙酸酯。
本發(fā)明的鏈烯基醚衍生物(Ⅶ)為新化合物，它們可以按照下述的任一種方法來制備。
(1)使硝基苯酚與一反應(yīng)活性的酯如(4-溴-3-甲基-2-丁烯基)乙酸酯在堿存在下發(fā)生縮合反應(yīng)制得伯烯丙基醇衍生物(Ⅴ)的酯，然后將所得到的酯在需要時(shí)進(jìn)行水解以制得伯烯丙基醇衍生物(Ⅴ);
(2)使硝基苯氧基丙酮與乙烯基鎂溴化物反應(yīng)以制得叔烯丙基醇衍生物(Ⅵ);
(3)使從氯丙酮衍生得到的1-氯-2-甲基-3-丁烯-2-醇及其類似物與硝基苯酚反應(yīng)以制得叔烯丙基醇衍生物(Ⅵ);
(4)使從異丙烯衍生得到的2-乙烯基-2-甲基環(huán)氧乙烷與硝基苯酚的金屬鹽反應(yīng)以制得叔烯丙基醇衍生物(Ⅵ);和(5)使從異丙烯衍生得到的(1-氯-2-甲基-3-丁烯-2-基)乙酸酯與硝基苯酚反應(yīng)以制得叔烯丙基醇衍生物(Ⅵ)的酯，隨后在需要時(shí)將所得到的酯進(jìn)行水解以制得叔烯丙基醇衍生物(Ⅵ)。
制備鏈烯基醚衍生物(Ⅶ)的這些方法可以用下述的化學(xué)反應(yīng)流程圖來表示

下面將對(duì)本發(fā)明的制備方法進(jìn)行詳細(xì)描述。
步驟1該步驟包括使三甲基氫醌衍生物(Ⅳ)與伯烯丙基醇衍生物(Ⅴ)或叔烯丙基醇(Ⅵ)反應(yīng)以制備氫醌衍生物(Ⅰ)或?；鶜漉苌?Ⅲ)。該反應(yīng)可按照常規(guī)的弗瑞德-克來福特反應(yīng)方法進(jìn)行。此處盡管對(duì)可利用的催化劑不加以限制，但優(yōu)選使用氯化鋅、氯化鋁或三氟化硼-醚復(fù)合物，而且硅膠的加入可以改進(jìn)收率。此外，對(duì)溶劑也沒有限制，但優(yōu)選使用二氯甲烷、二惡烷、四氫呋喃、乙酸乙酯，甲苯，正己烷，異丙醚或二硫化碳。
步驟2該步驟包括氧化氫醌衍生物(Ⅰ)以制備醌衍生物(Ⅱ)。該步驟中，可在二氧化錳、硝酸高鈰銨、鉻酐、硝酸、空氣、氯化鋰和氯化銅的存在下，通過使用從由空氣、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌和氯醌中組成的一組中選擇的一種或多種而將氫醌衍生物(Ⅰ)氧化。在這些氧化劑中，優(yōu)選是在二氧化錳、氯化鋰和氯化銅的存在下，使用空氣或硝酸高鈰銨。該步驟可按常規(guī)的氧化方法進(jìn)行。
步驟3該步驟包括用克萊森堿水解酰基氫醌衍生物(Ⅲ)以制備其水解產(chǎn)物(Ⅲ′)。該步驟可按常規(guī)的方法進(jìn)行?！翱巳R森堿”是指氫氧化鉀或氫氧化鈉的醇溶液，優(yōu)選是氫氧化鉀或氫氧化鈉的甲醇溶液。盡管對(duì)所述的氫氧化物的濃度沒有限制，但通常使用10-60%(重量)，優(yōu)選是20-40%(重量)的溶液。該反應(yīng)優(yōu)選是在較低的溫度，如10℃或更低的溫度下進(jìn)行。
步驟4該步驟包括氧化氫醌，即由步驟3得到的水解產(chǎn)物(Ⅲ′)以制備醌衍生物(Ⅱ)。該反應(yīng)可按如步驟2所述相同的方式進(jìn)行。
由步驟2或4得到的醌衍生物(Ⅱ)可按常規(guī)的方法如重結(jié)晶法、硅膠柱色譜法、蒸餾或HPLC來純化。
為了從本發(fā)明的醌衍生物(Ⅱ)制備可作為藥物的苯并二氫吡喃衍生物，如5-[｛4-[3，4-二氫-6-羥基-2，5，7，8-四甲基-2H-1-苯并吡喃-2-基)甲氧基]苯基｝甲基]-2，4-噻唑烷二酮(代號(hào)(S-045)，可按照下述方法將其轉(zhuǎn)化成目的化合物按照EP-543，346中所描述的方法將所述的醌衍生物衍生得到6-羥基-2-(4-硝基苯氧基甲基)-2，5，7，8-四甲基苯并二氫吡喃-3-烯，然后將所述的四甲基苯并二氫吡喃-3-烯用日本專利公開號(hào)31，079/90所描述的方法進(jìn)行處理。
在描述本發(fā)明的實(shí)施方案之前，下面首先描述實(shí)施本發(fā)明所必需的起始物質(zhì)的制備實(shí)施例。
制備實(shí)施例1(4-溴-3-甲基-2-丁烯基)乙酸酯的合成 將85克(1.25摩爾)異丙烯溶于500ml乙酸中。15℃、攪拌下將260克(1.45摩爾)N-溴丁二酰亞胺分四次于二小時(shí)內(nèi)一點(diǎn)一點(diǎn)地加入到其中。隨后將得到的混合物再攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液加入到冰水中并用乙醚萃取。在將有機(jī)層用水洗滌、用5%碳酸氫鈉水溶液洗滌、用水洗滌并干燥后，將溶劑蒸去。將得到的殘留物減壓蒸餾，得到115克標(biāo)題化合物(收率52.3%)。
沸點(diǎn)54-60℃/0.3mmHg[文獻(xiàn)值57-65℃/0.2mmHg(TetrahedronLetters，239，1976)]，IR(cm-1)1720(酯)，1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ(ppm)1.84(3H，s)，2.05(3H，s)，3.93(2H，s)，4.55(2H，d，J＝6Hz)，5.66(1H，t，J＝6Hz).
制備實(shí)施例2[4-(p-硝基苯氧基)-3-甲基-2-丁烯基]乙酸酯的合成 將22克(0.55摩爾)60%的油狀氫化鈉懸浮于300mlN，N-二甲基甲酰胺(下稱DMF)中。用冰泠卻使其溫度為5℃，攪拌下將300ml含有76克(0.55摩爾)p-硝基苯酚的DMF溶液于三小時(shí)內(nèi)滴加到其中。然后將得到的混合物再攪拌1小時(shí)。隨后在室溫下，將200ml含有115克(0.55摩爾)(4-溴-3-甲基-2-丁烯基)乙酸酯的DMF溶液在3小時(shí)內(nèi)滴加到其中。將得到的混合物再攪拌2小時(shí)。將反應(yīng)液加入到水中并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水洗滌并干燥后，將溶劑蒸去。得到的殘留物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯正己烷系統(tǒng))，得到120克標(biāo)題化合物，為淺黃色油狀液體(收率82.8%)。
IR(cm-1)1720(酯)，1530，1350(硝基)，1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ(ppm)1.76(3H，s)，1.97(3H，s)，4.43(2H，s)，4.62(2H，d，J＝7Hz)，5.66(1H，t，J＝7Hz)，6.90(2H，d，J＝8Hz)，8.11(2H，d，J＝8Hz).
制備實(shí)施例34-(p-硝基苯氧基)-3-甲基-2-丁烯-1-醇的合成 將120克(0.45摩爾)[4-(p-硝基苯氧基)-3-甲基-2-丁烯基]乙酸酯溶于1，200ml甲醇和400ml水中。室溫?cái)嚢柘拢蚱渲屑尤?0克(0.29摩爾)碳酸鉀，并攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液加入到水中并用乙酸乙酯萃取。有機(jī)層用水洗滌并干燥后，將溶劑蒸去，得到98.5克標(biāo)題化合物(收率98.5%)。
熔點(diǎn)41-43℃IR(cm-1)3400(OH)，1535，1350(硝基)，1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ(ppm)1.74(3H，s)，2.25(1H，br)，4.20(2H，d，J＝6Hz)，4.45(2H，s)，5.73(1H，t，J＝6Hz)，6.90(2H，d，J＝8Hz)，8.11(2H，d，J＝8Hz).
制備實(shí)施例4p-硝基苯氧基丙酮的合成 將41.7克(0.3摩爾)p-硝基苯酚和41.4克(0.3摩爾)無水碳酸鉀懸浮于300ml丙酮中。攪拌回流下，5小時(shí)內(nèi)向其中滴加將27.7克(0.3摩爾)氯丙酮。得到的混合物反應(yīng)2小時(shí)后，將其冷卻，并將反應(yīng)液分散于500ml冰水中。在將由500ml乙酸乙酯從其中萃取得到的萃取液用水洗滌并干燥后，減壓蒸去溶劑。由此得到的淺黃色結(jié)晶在乙酸乙酯/正己烷中重結(jié)晶，得到48.1克標(biāo)題化合物(收率82.2%)。
熔點(diǎn)77-78℃IR(cm-1)1715(C＝O)，1510，1340(NO2)，1H-NMR(4000MHz，CDCl3)δ(ppm)2.25(3H，s)，4.66(2H，s)，6.92(2H，d，J＝6Hz)，8.17(2H，d，J＝6Hz)，MSm/e 195(M+).
制備實(shí)施例51-(p-硝基苯氧基)-2-甲基-3-丁烯基-2-醇的合成 將19.5克(0.1摩爾)p-硝基苯氧基丙酮溶于100ml四氫呋喃中。冰泠攪拌并保持其內(nèi)部溫度為5-10℃的條件下，3小時(shí)內(nèi)向其中滴加100ml(0.1摩爾)1M乙烯基溴化鎂的四氫呋喃溶液。得到的混合物繼續(xù)攪拌1小時(shí)，然后將反應(yīng)液分散到200ml5%的稀鹽酸中。在將由300ml乙酸乙酯從其中萃取得到的萃取液用水洗滌并干燥后，減壓蒸去溶劑。由此得到的黃棕色油狀殘留物用硅膠柱色譜純化(乙酯乙酯/正己烷體系)，得到12.8克標(biāo)題化合物，為黃色油狀液體(收率56%)。
IR(cm-1)3400(OH)，1520，1345(NO2)，1H-NMR(4000MHz，CDCl3)δ(ppm)1.40(3H，s)，2.34(1H，s)，3.92(2H，d，J＝4Hz)，5.22(1H，d，J＝7Hz)，5.40(1H，d，J＝10Hz)，6.00(1H，dd，J＝7～10Hz)，6.94(2H，d，J＝4Hz)，8.15(2H，d，J＝4Hz)，MSm/e 224(MH+).
制備實(shí)施例6(1-氯-2-甲基-3-丁烯-2-基)乙酸酯的合成
將82克(1.2摩爾)異丙烯和360克冰醋酸混合。冰冷攪拌并保持其內(nèi)部溫度為10-15℃的條件下，向其中滴加180克(1.0摩爾)次氯酸叔丁酯。繼續(xù)攪拌得到的混合物直至反應(yīng)液中所述的次氯酸叔丁酯的黃色消失為止。將500ml水加入到反應(yīng)液中，用乙醚(300ml×2)萃取。有機(jī)相用碳酸氫鈉的飽和水溶液洗滌，隨后用水洗滌并干燥。減壓濃縮，得到油狀殘留物。將該殘留物減壓蒸餾，得到120克標(biāo)題化合物(收率43%)。
IR(cm-1)1720(COO)，1H-NMR(4000MHz，CDCl3)δ(ppm)1.40(3H，s)，2.05(3H，s)，3.92(2H，s)，5.22(1H，d，J＝7Hz)，5.40(1H，d，J＝10Hz)，6.00(1H，dd，J＝7～10Hz)，MSm/e 224(MH+).
這些測(cè)試數(shù)據(jù)與文獻(xiàn)[Journal of The Agsicultmal Chemical Society，47(12)，807-811，(1973)]所列數(shù)據(jù)一致。
制備實(shí)施例7(1-(p-硝基苯氧基)-2-甲基-3-丁烯-2-醇的合成11克(0.27摩爾)60%的氫化鈉懸浮于200mlN，N-二甲基甲酰胺中。冰冷攪拌下，3小時(shí)內(nèi)向其中滴加150ml含有38克(0.2摩爾)p-硝基苯酚的N，N-二甲基甲酰胺溶液。得到的溶液再繼續(xù)攪拌1小時(shí)后，反應(yīng)液變成均勻的黃色溶液。將反應(yīng)液的溫度回升到室溫，3小時(shí)內(nèi)向其中滴加100ml含有38克(0.23摩爾)(1-氯-2-甲基-3-丁烯-2-基)乙酸酯的N，N-二甲基甲酰胺溶液。得到的混合物再攪拌1小時(shí)。將反應(yīng)液分散到1，000ml水中，并向其中加入20克碳酸鉀，隨后再攪拌1小時(shí)。在用500ml乙酸乙酯從將其萃取得到的萃取液用水洗滌并干燥后，將其減壓濃縮，得到黃棕色和油狀的殘留物。將該殘留物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯正己烷體系)，得到36.5克標(biāo)題化合物(收率70%)。
為了更清楚地說明本發(fā)明，下述將描述本發(fā)明的實(shí)施例。勿庸置言，本發(fā)明并不限于這些實(shí)施例。
實(shí)施例12-[4′-(p硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氫醌的合成 在氬氣流保護(hù)下，將3.1克(0.02摩爾)2，3，5-三甲基-1，4-氫醌和2.7克(0.02摩爾)氯化鋅懸浮于50ml二氯甲烷中。在40℃溫?zé)岷蛻腋顟B(tài)下，30分鐘內(nèi)向其中滴加20ml含4.46克(0.02摩爾)4-(p-硝基苯氧基)-3-甲基-2-丁烯-1-醇的二氯甲烷溶液。然后將得到的混合物再繼續(xù)攪拌3小時(shí)。反應(yīng)液傾入到水中并用二氯甲烷萃取。將萃取液干燥并蒸去溶劑，得到標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯正己烷體系)，得到3.7克標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶(收率51.8%)。
熔點(diǎn)158-160℃IR(cm-1)3450(OH)，1530，1345(NO2)，1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ(ppm)1.85(3H，s)，2.08(3H，s)，2.11(6H，s)，3.41(2H，d，J＝6Hz)，4.25(2H，br)，4.41(2H，s)，5.48(1H，t，J＝6Hz)，6.86(2H，d，J＝7Hz)，8.09(2H，d，J＝7Hz)，MSm/e 358(MH+).
實(shí)施例22-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氫醌的合成40ml甲苯和20ml正己烷的混合液中懸浮9.1克(0.06摩爾)2，3，5-三甲基-1，4-氫醌、8.1克(0.06摩爾)氯化鋅和9.1克200目的硅膠，隨后在氬氣流保護(hù)下40℃攪拌1小時(shí)。攪拌下，8小時(shí)內(nèi)，向該得到的懸浮液中逐漸滴加30ml含有17.6克(0.06摩爾)1-(p-硝基苯氧基)-2-甲基-3-丁烯-2-醇(純度為76%)的甲苯溶液。得到的混合物再繼續(xù)攪拌10小時(shí)。用冰冷卻反應(yīng)液，向其中加入100ml正己烷，將反應(yīng)液過濾，得到固體殘留物。將該固體殘留物用150ml乙酸乙酯洗滌，濾液減壓濃縮，得到12.4克標(biāo)題化合物，為白色結(jié)晶(收率57.9%)。
實(shí)施例32-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-苯醌的合成 3.6克(0.01摩爾)2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氫醌溶于30ml乙酸乙酯中。室溫?cái)嚢柘?，向其中加?克二氧化錳，隨后攪拌30分鐘。將反應(yīng)液過濾，并將濾液濃縮，得到3.5克標(biāo)題化合物，為黃色結(jié)晶(收率98%)。
熔點(diǎn)79-80℃IR(cm-1)1660，1635(C＝O)，1530，1340(NO2)，1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ(ppm)1.73(3H，s)，1.90(6H，s)，1.93(3H，s)，3.21(2H，d，J＝6Hz)，4.38(2H，s)，5.35(1H，t，J＝6Hz)，6.94(2H，d，J＝8Hz)，8.05(2H，d，J＝8Hz).
實(shí)施例42-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-苯醌的合成10.7克(0.03摩爾)2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氫醌溶于60ml甲苯和30ml乙醇的混合溶劑中。向得到的溶液中再加入30ml溶有0.5克無水氯化銅和1.1克氯化鋰的水溶液。室溫下吹入空氣使得到的混合物攪拌5小時(shí)。將有機(jī)層從其中分離出來，用水洗滌、干燥并減壓蒸餾，得到10.2克標(biāo)題化合物，為黃色結(jié)晶(收率96.0%)。
實(shí)施例52-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-苯醌的合成向30ml甲苯和30ml正己烷的混合液中，懸浮9.1克(0.06摩爾)2，3，5-三甲基-1，4-氫醌、5.6克(0.04摩爾)氯化鋅和9.1克200目的硅膠，隨后在氬氣流保護(hù)下，40℃攪拌1小時(shí)。攪拌下，向該懸浮液中8小時(shí)內(nèi)逐漸滴加30ml含有15.3克(0.06摩爾)1-(p-硝基苯氧基)-2-甲基-3-丁烯-2-醇(純度為87%)的甲苯溶液。得到的混合物再繼續(xù)攪拌17小時(shí)。向反應(yīng)液中加入90ml正己烷后，用冰冷卻并攪拌1小時(shí)。然后將反應(yīng)液過濾，得到固體殘留物。
將該殘留物懸浮于50ml乙醇和120ml甲苯的混合溶劑中。向該懸浮液中再加入50ml溶有0.8克無水氯化銅和2.0克氯化鋰的水溶液。室溫下吹入空氣使得到的溶液攪拌8小時(shí)。將有機(jī)層從其中分離出來，水洗、干燥并減壓蒸餾，得到標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物在乙酸乙酯/異丙醚中重結(jié)晶，得到12.4克標(biāo)題化合物結(jié)晶(以2，3，5-三甲基-1，4-氫醌計(jì)，收率為58.2%)。
實(shí)施例6｛2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氫醌-4-基｝乙酸酯的合成 在氬氣流保護(hù)下，向100ml二氯甲烷中懸浮19.4克(0.1摩爾)(2，3，5-三甲基-1，4-氫醌-4-基)乙酸酯和13.6克(0.1摩爾)氯化鋅。40℃溫?zé)岷蛿嚢柘拢?小時(shí)內(nèi)向其中滴加50ml含有22.3克(0.1摩爾)4-(p-硝基苯氧基)-3-甲基-2-丁烯-1-醇的二氯甲烷溶液。得到的混合物再繼續(xù)攪拌5小時(shí)。將反應(yīng)液傾入到水中并用二氯甲烷萃取。將萃取液干燥并蒸去溶劑，得到標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯/正己烷體系)，得到29.4克標(biāo)題化合物，為淺黃色結(jié)晶(收率74.6%)。
熔點(diǎn)133-134℃IR(cm-1)3470(OH)，1730(COO)，1520，1340(NO2)，1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ(ppm)1.84(3H，s)，2.02(6H，s)，2.06(3H，s)，2.18(3H，s)，3.42(2H，d，J＝6Hz)，4.44(2H，s)，4.81(1H，s)，5.52(1H，t，J＝6Hz)，6.95(2H，d，J＝8Hz)，8.15(2H，d，J＝8Hz)，MSm/e 400(MH+).
實(shí)施例72-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-苯醌的合成12克(0.03摩爾)｛2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氫醌-4-基｝乙酸酯溶于150ml乙腈和30ml水中。室溫?cái)嚢柘?，?7克(0.03摩爾)硝酸高鈰銨分三次加入到其中。得到的混合物再繼續(xù)攪拌30分鐘。將反應(yīng)液傾入到水中并用甲苯萃取，將萃取液干燥并蒸去溶劑，得到9.8克標(biāo)題化合物，為黃色結(jié)晶(收率94.2%)。
該產(chǎn)物的TLC、HPLC以及毛細(xì)管GC測(cè)試數(shù)據(jù)與實(shí)施例3得到的標(biāo)題化合物的那些數(shù)據(jù)一致。
實(shí)施例82-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-苯醌的合成5克(12.5摩爾)｛2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氫醌-4-基｝乙酸酯溶于50ml丙酮中。5℃攪拌下，30分鐘內(nèi)向其中滴加5ml30%氫氧化鈉/甲醇溶液。將反應(yīng)液傾入到冰水中并用乙酸乙酯萃取。向萃取液中加入4克二氧化錳，隨后在室溫下攪拌30分鐘。將反應(yīng)液過濾，并將濾液濃縮，得到標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物。將該粗產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(正己烷甲苯體系)，得到3.8克標(biāo)題化合物，為黃色結(jié)晶(收率85.8%)。
該產(chǎn)物的TLC、HPLC和毛細(xì)管GC的測(cè)試數(shù)據(jù)與實(shí)施例3得到的標(biāo)題化合物的那些數(shù)據(jù)一致。
熔點(diǎn)79-80℃。
實(shí)施例9｛2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氫醌-4-基｝苯甲酸酯的合成 氬氣流保護(hù)下，向50ml乙酸乙酯中加入5.2克(0.02摩爾)(2，3，5-三甲基-1，4-氫醌-4-基)苯甲酸酯和2.7克(0.02摩爾)氯化鋅。40℃溫?zé)岵嚢柘拢?小時(shí)內(nèi)向其中滴加20ml含有4.46克(0.02摩爾)4-(p-硝基苯氧基)-3-甲基-2-丁烯-1-醇的甲苯溶液。將得到的混合物再繼續(xù)攪拌3小時(shí)。將反應(yīng)液傾入到水中并用甲苯萃取，將萃取液干燥并蒸去溶劑，得到標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物。將該產(chǎn)物用硅膠柱色譜純化(乙酸乙酯正己烷體系)，得到6.7克標(biāo)題化合物，為淺黃色結(jié)晶(收率72.6%)。
熔點(diǎn)189-192℃
IR(cm-1)3460(OH)，1740(COO)，1520，1340(NO2)，1H-NMR(90MHz，CDCl3)δ(ppm)1.82(3H，s)，2.02(6H，s)，2.06(3H，s)，3.40(2H，d，J＝6Hz)，4.42(2H，s)，4.90(1H，s)，5.54(1H，t，J＝6Hz)，6.95(2H，d，J＝8Hz)，7.48(2H，t，J＝6Hz)，7.58(1H，t，J＝6Hz)，8.15(2H，d，J＝8Hz)，8.22(2H，d，J＝6Hz)，MSm/e 462(MH+).
實(shí)施例102-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-苯醌的合成4.6克(0.01摩爾)｛2-[4′-(p-硝基苯氧基)-3′-甲基-2′-丁烯基]-3，5，6-三甲基-1，4-氫醌-4-基｝苯甲酸酯溶于50ml丙酮中。5℃攪拌下，30分鐘內(nèi)向其中滴加4ml30%氫氧化鉀/甲醇溶液。將反應(yīng)液傾入到冰水中，并用乙酸乙酯萃取。向萃取液中加入4克二氧化錳，隨后在室溫下攪拌30分鐘。過濾反應(yīng)液并將濾液濃縮，得到標(biāo)題化合物的粗產(chǎn)物。用硅膠柱色譜純化該粗產(chǎn)物(正己烷甲苯體系)，得到2.8克標(biāo)題化合物，為黃色結(jié)晶(收率78.8%)。
該產(chǎn)物的TLC、HPLC和毛細(xì)管GC的測(cè)試數(shù)據(jù)與實(shí)施例3得到的標(biāo)題化合物的那些數(shù)據(jù)一致。
權(quán)利要求
1.制備由下述通式表示的醌衍生物(Ⅱ)的方法 包括氧化由下述通式表示的氫醌衍生物(Ⅰ) 式中R1代表氫原子、脂肪族?；蚍枷阕艴；?，由此制得醌衍生物(Ⅰ)。
2.制備由下述通式表示的醌衍生物(Ⅱ)的方法， 包括用克萊森堿水解由下述通式表示的氫醌衍生物(Ⅲ) 式中R2代表脂肪族?；蚍枷阕艴；?，以及隨后氧化所得到的由下述通式表示的水解產(chǎn)物(Ⅲ’)
3.如權(quán)利要求1或2所述的制備醌衍生物(Ⅱ)的方法，其中所述的氧化是在二氧化錳、硝酸高鈰銨、鉻酐、硝酸、空氣、氯化鋰和氯化銅的存在下，使用從由空氣、2，3-二氯-5，6-二氰基-1，4-苯醌和氯酯組成的一組中選擇的一種或多種完成的。
4.由下述通式表示的氫醌衍生物(Ⅰ) 式中R1代表氫原子、脂肪族?；蚍枷阕艴；?br> 5.制備由下述通式表示的氫醌衍生物(Ⅰ)的方法， 式中R1代表氫原子、脂肪族酰基或芳香族?；?，包括使由下述通式表示的三甲基氫醌衍生物(Ⅳ) 式中R1具有與以上所述相同的意義，與以下述通式表示的伯烯丙基醇衍生物(Ⅴ) 或與以下述通式表示的叔烯丙基醇衍生物(Ⅵ) 反應(yīng)。
6.由下述通式表示的鏈烯基醚衍生物(Ⅶ) 式中R3代表由下述通式表示的基團(tuán) 式中R4代表氫原子、脂肪族?；蚍枷阕艴；?或者R3代表由下述通式表示的基團(tuán) 式中R4具有與以上所述相同的意義。
全文摘要
由上述通式表示的醌衍生物的工業(yè)制備方法，包括(1)使相應(yīng)的氫醌衍生物氧化，和(2)用克萊森堿水解相應(yīng)的?；鶜漉苌铮S后將得到的水解產(chǎn)物氧化。該衍生物可作為合成作為降血糖劑的苯并二氫吡喃衍生物的中間體。
文檔編號(hào)B01J27/25GK1112914SQ95102279
公開日1995年12月6日 申請(qǐng)日期1995年3月2日 優(yōu)先權(quán)日1994年3月2日
發(fā)明者浜村吉三郎, 關(guān)千秋, 小西優(yōu)介 申請(qǐng)人:衛(wèi)材化學(xué)株式會(huì)社