專利名稱：結(jié)晶的方法
技術(shù)領(lǐng)域：
本發(fā)明涉及一種結(jié)晶方法，具體地說(shuō)涉及一種制備有機(jī)化合物在液體介質(zhì)中的結(jié)晶懸浮體的方法。
在農(nóng)用化學(xué)業(yè)中，農(nóng)藥經(jīng)常以懸浮濃縮物的形式供應(yīng)。其包括懸浮于一種液體介質(zhì)(通常是一種含水介質(zhì))中的大部分不溶的顆粒狀活性組分。它們通常通過(guò)將包括活性組分、液體介質(zhì)和一種或多種分散劑的研磨基料球磨或沙磨，然后配入添加劑和定容的液體介質(zhì)。添加劑可包括例如抗沉降劑或懸浮劑、保存劑、防沫劑、防凍劑和生物輔料。
能夠提供流體狀、存貯穩(wěn)定的濃縮物而不需要攪拌存貯器或使用增稠劑來(lái)將固體顆粒物保持于懸浮液中對(duì)于所述農(nóng)用化學(xué)業(yè)是重要的。獲得物理穩(wěn)定產(chǎn)物的一個(gè)關(guān)鍵因素是懸浮固體的粒度。一般來(lái)說(shuō)，粒度越小，懸浮體越穩(wěn)定。
研磨是一種降低懸浮固體粒度的常規(guī)方法，但是其不總是能產(chǎn)生最佳效果，因?yàn)槠洚a(chǎn)生大量的熱不總是適合的，例如當(dāng)活性組分是低熔點(diǎn)固體時(shí)就是如此。
另一種方法是從熔融固體或其溶液在液體介質(zhì)的乳液中結(jié)晶所述固體物。例如EP-A-0221465描述了通過(guò)將一種熔融物在其固化溫度以上的溫度下分散于一種水相中并讓所述熔融物在其結(jié)晶溫度以下的溫度下通過(guò)冷卻而固化的制備懸浮體的方法。DE-A-2551841和DE-A-2900268也闡述了熔融物可分散于一種溫度低于所述熔融物的固化溫度的水相中。這種類型的分散體使用高速攪拌機(jī)或轉(zhuǎn)子-定子機(jī)械來(lái)制備。這種方法的缺點(diǎn)是盡管如果按EP-A-0399266所述將最初的乳液進(jìn)行另外的均化步驟處理可獲得較細(xì)的分散體，但是其易只產(chǎn)生短貯存期限的粗分散體。
在這些乳液中，熔融物以液滴的形式懸浮于水相中。如果所述液滴快速結(jié)晶，晶體粒度分布將與乳液內(nèi)原液滴大小相同。因此，理論上通過(guò)降低液滴大小產(chǎn)生更細(xì)和更穩(wěn)定的分散體應(yīng)該是可能的。但是隨著液滴大小的降低，結(jié)晶變得緩慢。此外，液滴在連續(xù)相中的溶解度由于液滴內(nèi)壓力增高隨液滴大小降低而升高。其結(jié)果是連續(xù)相濃度可升至相應(yīng)于晶形的超飽和水平，成核和晶體生長(zhǎng)在連續(xù)相發(fā)生。隨著在連續(xù)相中成核速度趨向于緩慢，產(chǎn)生不再與原液滴相似的大晶體。如果要獲得細(xì)分散體，這明顯不是所需的。
超聲在熔融物和溶液結(jié)晶中的使用為大家所熟悉。例如，US-A-5471001公開(kāi)了一種從水溶液結(jié)晶己二酸的方法。使用超聲制備乳液和微小液滴分散體的方法(參見(jiàn)例如WO-A-94/20072)也為人們所熟悉?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)超聲可用于從乳液中產(chǎn)生更細(xì)粒度、更穩(wěn)定的分散體。
因此，本發(fā)明提供了制備ΔH/RT值大于10的有機(jī)化合物的結(jié)晶懸浮體的方法，該方法包括將有機(jī)化合物的熔融物分散于一種液體分散介質(zhì)中形成乳液、將乳液冷卻到所述有機(jī)化合物的熔點(diǎn)以下并將乳液進(jìn)行超聲振蕩處理。
所述ΔH/RT值是一種很好理解的表達(dá)式，意指在所述化合物的正常熔點(diǎn)處的化合物的熔融焓(熱)(ΔH單位為每摩爾千焦即kJmol-1)除以摩爾氣體常數(shù)(R，其等于8.31451Jmol-1K-1)和按絕對(duì)溫度(開(kāi)爾文溫度)測(cè)得的化合物熔點(diǎn)(單位為°K)。因此，例如熔點(diǎn)28.2℃和熔融熱61.39kJmol-1的十八烷(參見(jiàn)CRC Handbook of Chemistry andPhysics,[1996-1997],77版，6-138)的ΔH/RT值如下計(jì)算61.39/8.31451×10-3×(28.2+273.16)=24.5化合物的熔融熱(ΔH)可通過(guò)差示掃描量熱法測(cè)量。一種適用的方法由McNaughton,J.L.和Mortimer,C.T.描述于IRS上Physical Chemistry Series 2,Butterworth,London 1975,Vol10；后來(lái)由Perkin-Elmer Corpn.Norwalk,CT,USA重印。
本發(fā)明的具體涉及以懸浮濃縮物形式的低熔點(diǎn)農(nóng)用化學(xué)品的制劑特別是農(nóng)藥諸如殺菌劑、殺蟲(chóng)劑和除草劑。但是，顯然該方法可同樣應(yīng)用于任何其它低熔點(diǎn)有機(jī)化合物的結(jié)晶懸浮體的制備。如果所述結(jié)晶懸浮體將在環(huán)境溫度下長(zhǎng)期貯存，那么需要有機(jī)化合物具有20℃以上、優(yōu)選30℃以上的熔點(diǎn)。但是，其熔點(diǎn)應(yīng)該不高于在其操作壓力下所選液體介質(zhì)分散體的介質(zhì)的沸點(diǎn)。這個(gè)壓力將高至可合理應(yīng)用的程度或可經(jīng)濟(jì)地加壓所用裝置的程度。因此，當(dāng)液體介質(zhì)為水時(shí)(一般為這種情況)，有機(jī)化合物可具有20-200℃的熔點(diǎn)(當(dāng)所用裝置被加壓到約14巴時(shí)可能達(dá)到上限溫度)。所用有機(jī)化合物適合具有20-120℃(例如30-100℃并一般為40-90℃)的熔點(diǎn)。
液體分散介質(zhì)可以是任何適用的液體諸如水或一種對(duì)活組織為良性的農(nóng)業(yè)上可接受的有機(jī)溶劑，它將理想地具有比有機(jī)化合物結(jié)晶溫度低至少10℃(適合情況下為低20℃)的結(jié)晶溫度和與有機(jī)化合物的熔點(diǎn)至少同級(jí)并優(yōu)選至少比其高5℃(例如高10-30℃)的沸點(diǎn)。但是，其中最令人感興趣的是液體分散介質(zhì)為含水介質(zhì)以及形成的乳液為水包油乳液的懸浮體。
有機(jī)化合物被方便地熔融和加熱到稍高于其熔點(diǎn)的溫度，如高于熔點(diǎn)5-10℃的溫度，并加入到加熱至約與熔融物相同溫度即在5℃左右的液體分散介質(zhì)中?；蛘撸蓪⒂袡C(jī)化合物例如在將其加熱到熔融溫度前加入到在有機(jī)化合物熔點(diǎn)溫度以上或以下的溫度下的液體介質(zhì)中并調(diào)節(jié)溫度直到有機(jī)化合物熔融。
按照有機(jī)化合物結(jié)晶性質(zhì)的不同，也可將熔融物在沒(méi)有進(jìn)一步加熱下加入到在有機(jī)化合物熔點(diǎn)以下溫度的液體介質(zhì)中。
所述有機(jī)化合物在液體分散介質(zhì)中的濃度最高達(dá)60％(W/W)，一般在20-60％(W/W)如30-50％(W/W)，通常在約40％(W/W)左右。
所述液體介質(zhì)可包含添加劑如一種或多種分散劑或其它類型的正常用于制備結(jié)晶懸浮體并在文獻(xiàn)中詳盡記載的添加劑。
將所述包含熔融物或溶液的液體介質(zhì)用例如高剪切力混合器或均化器或其組合進(jìn)行劇烈攪拌來(lái)產(chǎn)生所需的懸浮有機(jī)化合物的液滴大小。一般來(lái)說(shuō)，需要小于10μm(平均直徑)如1-10μm間，并優(yōu)選1-5μm間的液滴大小，但是本發(fā)明也適用于亞微米液滴。
根據(jù)有機(jī)化合物的熔點(diǎn)和液體分散介質(zhì)的性質(zhì)，將這樣形成的乳液(優(yōu)選盡快)冷卻到有機(jī)化合物熔點(diǎn)以下的溫度(適合于到1-80℃的溫度)。對(duì)于一種具有例如70-80℃熔點(diǎn)的化合物以及液體分散介質(zhì)為水的情況來(lái)說(shuō)，可將乳液冷卻到低于有機(jī)化合物熔點(diǎn)30-70℃例如低于其熔點(diǎn)50-60℃的水平。對(duì)于一種具有例如20-40℃熔點(diǎn)的化合物來(lái)說(shuō)，可將乳液冷卻到低于有機(jī)化合物熔點(diǎn)1-20℃例如低于其熔點(diǎn)3-10℃的水平。冷卻后，使用超聲振蕩直到結(jié)晶達(dá)到可接受的程度。
可使用任何適用的超聲振動(dòng)源。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)可方便地使用在20kHz和100瓦輸入功率下操作的半英寸直徑(12.7mm)超聲探頭，但是也有許多其它同樣適用的商品化裝置。
本發(fā)明具體涉及制備殺菌劑(E)-2-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基氧甲基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯(EP-A-0278595；第177號(hào)化合物，表Ⅰ)和這種化合物與殺菌劑azoxystrobin((E)-2-{2-[6-(2-氰基苯氧基)嘧啶-4-基氧]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯)的低共熔混合物的結(jié)晶懸浮體。但是，它也可用于其它低熔點(diǎn)農(nóng)用化工品化合物和甚至用于其它具有適合ΔH/RT值的低熔點(diǎn)有機(jī)化合物諸如C16-C20飽和脂族烴像十六烷、十八烷、十九烷或二十烷或C12-C16飽和脂肪酸像十四酸。
本發(fā)明將通過(guò)下列實(shí)施例加以說(shuō)明，其中化合物A是具有76℃的熔點(diǎn)和10.55的ΔH/RT值的(E)-2-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基氧甲基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯，Morwet D425*(是一種陰離子萘磺酸-甲醛縮合物)和Atlox 4913*(是一種非離子聚甲基丙烯酸酯)兩者被用作分散劑。全文使用下列略語(yǔ)g=克 ％w/w=重量百分比℃=攝氏度mm=毫米 =微米kHz=千赫茲
w=瓦特mp=熔點(diǎn)ΔH=熔融熱(kJmol-1)R=摩爾氣體常數(shù)(8.31451Jmol-1k-1)T=開(kāi)爾文度表示的溫度實(shí)施例1將80℃的化合物A的熔融物(100g)加入到包含Morwet D425(總制劑的0.3％w/w)和Atlox 4913(總制劑的4.8％w/w)的水(150g)中。使用一臺(tái)Silverson高剪切混合器劇烈攪拌加入了熔融物的水。產(chǎn)生含5-10μm(平均直徑)液滴的分散體。在一個(gè)帶夾套容器中將分散體快速(5分鐘內(nèi))冷卻到20℃。將一個(gè)在20kHz和100w輸入功率下操作的12mm超聲探頭(從Heat Systems Ultrasonics Inc獲得)浸入分散體中并超聲30分鐘。通過(guò)在交叉極化(cross-polars)下顯微觀察跟蹤結(jié)晶速度。
通過(guò)與相同方式制備和處理但沒(méi)有超聲的分散體比較，顯示出超聲的使用提高了在分散的熔融物液滴內(nèi)的成核速度。這種情況可從下列觀察中一目了然1．整個(gè)分散體的結(jié)晶時(shí)間從1小時(shí)減少到使用超聲的10分鐘。
2．相應(yīng)的超聲處理的分散體的晶體粒度分布更接近于原乳液的液滴粒度分布。
3．掃描電子顯微鏡觀察證實(shí)所有超聲的分散體的液滴均結(jié)晶。得到的顆粒近乎球體并且主要包括單獨(dú)共生的晶體。盡管一些未超聲的分散體的液滴結(jié)晶，但是每個(gè)液滴的晶體數(shù)目較低并且形成一些大而扁平晶體。
實(shí)施例2除了使用一臺(tái)設(shè)置在50巴的Niro-Soavi閥均化器均化代替使用一臺(tái)Silverson高剪切混合器攪拌均化加入熔融物的水外，完全按照實(shí)施例1的方法制備分散體。這產(chǎn)生具有3μm級(jí)液滴的熔融物分散體。超聲處理產(chǎn)生了顯示為多孔(高表面積)的3μm直徑球形晶體的流體分散體。
比較起來(lái)，完全按同樣方式制備和處理但沒(méi)有超聲的分散體產(chǎn)生了比原液滴大得多的扁平晶體的固化分散體。它們從連續(xù)的水相結(jié)晶。
實(shí)施例3在95℃制備和熔融化合物A(75％w/w)和azoxystrobin(mp121℃,ΔH/RT11.64)(25％w/w)的低共熔混合物。將這種混合物與2.4％w/w Morwet D425和4.8％w/w Atlox 4913在50巴下均化(Soavi高壓均化器)形成約2μm大小的液滴。在沒(méi)有超聲的情況下冷卻到40℃結(jié)晶在連續(xù)相出現(xiàn)。在超聲情況下可以看到液滴在數(shù)分鐘內(nèi)結(jié)晶，產(chǎn)生與液滴等量的鉆石形晶體。
實(shí)施例4至7十六烷(C16H34,mp20℃)、十八烷(C18H38,mp28℃,ΔH/RT24.52)、十九烷(C19H40,mp32℃,ΔH/RT18.06)和二十烷(C20H42,mp36℃,ΔH/RT27.13)。
使用Silverson混合器將這些化合物均在其熔點(diǎn)以上的溫度下用吐溫20(2％w/w)乳化(以20％w/w油相)。得到5-10μm級(jí)的液滴。當(dāng)分別冷卻到10℃、20℃、29℃和30℃，均緩慢在液滴中結(jié)晶。但是超聲后，十六烷液滴在90秒內(nèi)結(jié)晶、十八烷液滴在15秒內(nèi)結(jié)晶、十九烷液滴在25秒內(nèi)結(jié)晶、二十烷液滴在30秒內(nèi)結(jié)晶。顯然，這些液滴的成核速度被極大的增加，表明可產(chǎn)生較小的結(jié)晶液滴。
實(shí)施例8十四烷酸(C14H28O2,mp54℃,ΔH/RT=16.69)使用一臺(tái)Silverson混合器將4％w/w分散體用0.4％Span20和1％w/w Mowiol8-88乳化。這種5μm液滴在冷卻到46℃時(shí)也快速結(jié)晶，但是在顯微鏡下可注意到在液滴內(nèi)的結(jié)晶速度在超聲存在下提高(在10秒內(nèi)結(jié)晶)。
權(quán)利要求
1．一種制備ΔH/RT值大于10的有機(jī)化合物的結(jié)晶懸浮體的方法，該方法包括將有機(jī)化合物的熔融物分散于一種液體分散介質(zhì)中形成乳液、將乳液冷卻到所述有機(jī)化合物的熔點(diǎn)以下并將乳液進(jìn)行超聲振蕩處理。
2．按照權(quán)利要求1的方法，其中所述有機(jī)化合物具有20℃以上的熔點(diǎn)。
3．按照權(quán)利要求1的方法，其中所述有機(jī)化合物具有30-100℃間的熔點(diǎn)。
4．按照權(quán)利要求1的方法，其中所述液體分散介質(zhì)具有比所述有機(jī)化合物的熔點(diǎn)低至少10℃的結(jié)晶溫度和具有至少與所述有機(jī)化合物的熔點(diǎn)同級(jí)的沸點(diǎn)。
5．按照權(quán)利要求1的方法，其中所述液體分散介質(zhì)是一種含水介質(zhì)。
6．按照權(quán)利要求3的方法，其中所形成的乳液是一種水包油乳液。
7．按照權(quán)利要求1的方法，其中所述熔融物是在所述液體分散介質(zhì)達(dá)到與熔融物大約相同的溫度時(shí)加入到液體分散介質(zhì)中。
8．按照權(quán)利要求1的方法，其中所述有機(jī)化合物的熔融物使用高剪切混合器分散到液體分散介質(zhì)中。
9．按照權(quán)利要求1的方法，其中所述有機(jī)化合物的熔融物使用均化器分散到液體分散介質(zhì)中。
10．按照權(quán)利要求1的方法，其中所述有機(jī)化合物以具有1-10μm平均直徑的液滴形式分散在液體分散介質(zhì)中。
11．按照權(quán)利要求1的方法，其中所述乳液被快速冷卻到所述有機(jī)化合物熔點(diǎn)以下10-80℃的溫度。
12．按照前述權(quán)利要求中任一項(xiàng)的方法，其中所述有機(jī)化合物是(E)-2-{2-[6-(三氟甲基)吡啶-2-基氧甲基]苯基}-3-甲氧基丙烯酸甲酯。
全文摘要
本發(fā)明涉及一種制備△H/RT值大于10的有機(jī)化合物的結(jié)晶懸浮體的方法，該方法包括將有機(jī)化合物的熔融物分散于一種液體分散介質(zhì)中形成乳液、將乳液冷卻到所述有機(jī)化合物的熔點(diǎn)以下并將乳液進(jìn)行超聲振蕩處理。
文檔編號(hào)B01D9/00GK1238708SQ9719994
公開(kāi)日1999年12月15日 申請(qǐng)日期1997年10月23日 優(yōu)先權(quán)日1996年11月26日
發(fā)明者W·M·L·伍德, N·喬治, S·道森 申請(qǐng)人:曾尼卡有限公司